ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２－７３８６．２０２１．０７．００５
·论著·
血清ｍｉＲ １４４、ｍｉＲ ５１８ｂ和ＡＣＲ在早期诊断妊娠期高血压肾功能损害中的应用价值
陈凌霞
作者单位：２０００９０ 上海市，复旦大学附属妇产科医院产科
【摘要】 目的 研究血清ｍｉＲ １４４，ｍｉＲ ５１８ｂ和２４ｈ尿蛋白定量与尿肌酐的比值（ＡＣＲ）在早期诊断妊娠期高血压（ＨＤＣＰ）肾功能损害中的应用价值。方法 选择２０１７至２０１８年就诊的ＨＤＣＰ患者１１８例，为ＨＤＣＰ组。根据病情
不同分为妊娠高血压组（
ｎ＝４４），子痫前期轻度组（ｎ＝３６）和子痫前期重度组（ｎ＝３８）。选择同期体检的正常孕妇４５例和健康体检女性３０例为正常妊娠组和健康对照组。采用定量ＲＴ ＰＣＲ检测血清ｍｉＲ １４４和ｍｉＲ ５１８ｂ表达。比较各组血清ｍｉＲ １４４，ｍｉＲ ５１８ｂ，ＡＣＲ和微量白蛋白（ｍＡｌｂ）水平，与ＨＤＣＰ严重程度，ＨＤＣＰ肾损害和肾损害严重程度的关系，及其在ＨＤ
ＣＰ肾损伤中的诊断效能。结果 ＨＤＣＰ组的ｍｉＲ １４４表达明显低于正常妊娠组和健康对照组（Ｐ＜０．０１），而正常妊娠组明显低于健康对照组（Ｐ＜０．０１），随着ＨＤＣＰ病情严重程度的升高而降低，并随着肾功能损害分
期升高而降低；
ＨＤＣＰ组的ｍｉＲ ５１８ｂ，ＡＣＲ和ｍＡｌｂ水平明显高于正常妊娠组和健康对照组（Ｐ＜０．０１），而正常妊娠组明显高于健康对照组（Ｐ＜０．０１），随着ＨＤＣＰ病情严重程度的升高而升高，并随着肾功能损害分期升高而升高。肾功
能异常组的血清ｍ
ｉＲ １４４表达明显低于肾功能正常组（Ｐ＜０．０１），而肾功能异常组血清ｍｉＲ ５１８ｂ，ＡＣＲ和ｍＡｌｂ水平明显高于肾功能正常组（Ｐ＜０．０１）。血清ｍｉＲ １４４（Ｚ＝３．２１２，Ｐ＜０．０１），ｍｉＲ ５１８ｂ（Ｚ＝２．３３２，Ｐ＜０．０５）和ＡＣＲ（Ｚ＝２．７２２，Ｐ＜０．０１）在诊断ＨＤＣＰ肾功能损害具有较高的效能明显优于ｍＡＬＢ，而ｍｉＲ １４４，ｍｉＲ ５１８ｂ和ＡＣＲ指标之间差
异无统计学意义（
Ｐ＞０．０５）。联合检测（ｍｉＲ １４４＋ｍｉＲ ５１８ｂ＋ＡＣＲ）的灵敏度为１００％，特异性为８６．１％，曲线下面积为０．９８０明显优于单个指标ｍｉＲ １４４（Ｚ＝３．４２５，Ｐ＜０．０１），ｍｉＲ ５１８ｂ（Ｚ＝３．８１７，Ｐ＜０．０１）和ＡＣＲ（Ｚ＝３．５９２，Ｐ＜
０．０１）指标。结论 ｍｉＲ １４４和ｍｉＲ ５１８ｂ参与了ＨＤＣＰ肾损害的发生发展，血清ｍｉＲ １４４、ｍｉＲ ５１８ｂ和ＡＣＲ检测在早期诊断ＨＤＣＰ肾功能损害具有较高的效能，联合检测优于单个指标。
【关键词】 微小ＲＮＡ；诊断效能；妊娠高血压；肾损伤；微量白蛋白【中图分类号】 Ｒ７１４．２４６ 【文献标识码】 Ａ 【文章编号】 １００２－７３８６（２０２１）０７－０９８５－０５ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｖａｌｕｅｏｆｔｈｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｓｅｒｕｍｍｉＲ １４４，ｍｉＲ ５１８ｂａｎｄＡＣＲｉｎｅａｒｌｙｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｒｅｎａｌｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｎｇｐｒｅｇｎａｎｃｙ ＣＨＥＮＬｉｎｇｘｉａ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｂｓｔｅｔｒｉｃｓ，ＨｏｓｐｉｔａｌｆｏｒＯｂｓｔｅｔｒｉｃｓａｎｄＧｙｎａｅｃｏｌｏｇｙＡｆｆｉｌｉａｔｅｄｔｏＦｕｄａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０００９０，Ｃｈｉｎａ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ ＴｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｖａｌｕｅｏｆｔｈｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｓｅｒｕｍｍｉＲ １４４，ｍｉＲ ５１８ｂａｎｄ２４ｈ
ｕｒｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎｔｏｕｒｉｎｅｃｒｅａｔｉｎｉｎｅｒａｔｉｏ（
ＡＣＲ）ｉｎｅａｒｌｙｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｒｅｎａｌｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｎｇｐｒｅｇｎａｎｃｙ（ＨＤＣＰ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ａｔｏｔａｌｏｆ１１８ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＨＤＣＰｗｈｏｗｅｒｅａｄｍｉｔｔｅｄａｎｄｔｒｅａｔｅｄｉｎｏｕｒｈｏｓｐｉｔａｌｆｒｏｍＪａｎｕａｒｙ２０１７ｔｏＤｅｃｅｍｂｅｒ２０１８ｗｅｒｅｅｎｒｏｌｌｅｄａｓＨＤＣＰｇｒｏｕｐ，ｍｏｒｅｏｖｅｒ，ａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅｓｅｖｅｒｉｔｙｏｆｄｉｓｅａｓｅ，ｗｈｏｗｅｒｅ
ｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ（
ｎ＝４４），ｍｉｌｄｐｒｅｅｃｌａｍｐｓｉａｇｒｏｕｐ（ｎ＝３６）ａｎｄｓｅｖｅｒｅｐｒｅｅｃｌａｍｐｓｉａｇｒｏｕｐ（ｎ＝３８）．Ｍｅｎｗｈｉｌｅｔｈｅｏｔｈｅｒ４５ｎｏｒｍａｌｐｒｅｇｎａｎｔｗｏｍｅｎａｎｄ３０ｈｅａｌｔｈｙｗｏｍｅｎｗｅｒｅｅｎｒｏｌｌｅｄ
ａｓｎｏｒｍａｌｐｒｅｇｎａｎｃｙｇｒｏｕｐａｎｄｈｅａｌｔｈｙｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ．ＴｈｅｓｅｒｕｍｌｅｖｅｌｓｏｆｍｉＲ １４４ａｎｄｍｉＲ ５１８ｂｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅＲＴ ＰＣＲ．Ｍｏｒｅｏｖｅｒｔｈｅｓｅｒｕｍｌｅｖｅｌｓｏｆ
ｍｉＲ １４４
，ｍｉＲ ５１８ｂ，ＡＣＲａｎｄｍｉｃｒｏａｌｂｕｍｉｎ（ｍＡｌｂ）ａｎｄｔｈｅｓｅｖｅｒｉｔｙｏｆＨＤＣＰｗｅｒｅｏｂｓｅｒｖｅｄａｎｄｃｏｍｐａｒｅｄａｍｏｎｇｔｈｅｇｒｏｕｐｓ．ＩｎａｄｄｉｔｉｏｎｔｈｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｓｅｖｅｒｉｔｙｏｆＨＤＣＰｒｅｎａｌｄａｍａｇｅａｎｄｔｈｅｓｅｖｅｒｉｔｙｏｆｒｅｎａｌｄａｍａｇｅ，ａｎｄｔｈｅｉｒｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｅｆｆｉｃａｃｙｉｎｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆＨＤＣＰｒｅｎａｌｉｎｊｕｒｙｗｅｒｅｉｎｖｅｓｔｉａｇｔｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｓｏｆｍｉＲ １４４ｉｎＨＤＣＰｇｒｏｕｐｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｌｏｗｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｎｏｒｍａｌｐｒｅｇｎａｎｃｙｇｒｏｕｐａｎｄｈｅａｌｔｈｙｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ（Ｐ＜０．０１），ｈｏｗｅｖｅｒ，ｗｈｉｃｈｉｎ
ｎｏｒｍａｌｐｒｅｇｎａｎｃｙｇｒｏｕｐｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｌｏｗｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｈｅａｌｔｈｙｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ（
Ｐ＜０．０１），ｍｏｒｅｏｖｅｒ，ｉｔｓｌｅｖｅｌｓｗｅｒｅｄｅｃｒｅａｓｅｄｗｉｔｈｔｈｅｓｅｖｅｒｉｔｙｏｆＨＤＣＰａｎｄｒｅｎａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｄａｍａｇｅ．ＭｏｒｅｏｖｅｒｔｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆｍｉＲ ５１８ｂ
，ＡＣＲａｎｄｍＡｌｂｉｎＨＤＣＰｇｒｏｕｐｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｎｏｒｍａｌｐｒｅｇｎａｎｃｙｇｒｏｕｐａｎｄｈｅａｌｔｈｙｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ（Ｐ＜０．０１），ｈｏｗｅｖｅｒ，ｗｈｉｃｈｉｎ
ｎｏｒｍａｌｐｒｅｇｎａｎｃｙｇｒｏｕｐｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｈｅａｌｔｈｙｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ（
Ｐ＜０．０１），ａｎｄｔｈｅｉｒｌｅｖｅｌｓｗｅｒｅｉｎｃｒｅａｓｅｄｗｉｔｈｔｈｅｓｅｖｅｒｉｔｙｏｆＨＤＣＰａｎｄｒｅｎａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｄａｍａｇｅ．ＩｎａｄｄｉｔｉｏｎｔｈｅｓｅｒｕｍｌｅｖｅｌｓｏｆｍｉＲ １４４ｉｎｒｅｎａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｇｒｏｕｐｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｌｏｗｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｎｏｒｍａｌｒｅｎａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｇｒｏｕｐ（Ｐ＜０．０１），ｂｕｔ，ｔｈｅｓｅｒｕｍｌｅｖｅｌｓｏｆｍｉＲ ５１８ｂ，ＡＣＲａｎｄｍＡｌｂｉｎｒｅｎａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｇｒｏｕｐｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｎｏｒｍａｌｒｅｎａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｇｒｏｕｐ（Ｐ＜０．０１）．Ｔｈｅ
ｓｅｒｕｍｍｉＲ １４４
，ｍｉＲ ５１８ｂａｎｄＡＣＲｗｅｒｅｓｕｐｅｒｉｏｒｔｏｍＡＬＢｉｎｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆＨＤＣＰｒｅｎａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｒｅｗａｓｎｏｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅａｍｏｎｇｍｉＲ １４４
，ｍｉＲ ５１８ｂａｎｄＡＣＲ（Ｐ＞０．０５）．Ｔｈｅｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｏｆｃｏｍｂｉｎｅｄｄｅｔｅｃｔｉｏｎ（ｍｉＲ １４４＋ｍｉＲ ５１８ｂ＋ＡＣＲ）ｗａｓ１００％，ｔｈｅｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙｗａｓ８６．１％，ａｎｄｔｈｅａｒｅａｕｎｄｅｒｔｈｅｃｕｒｖｅｗａｓ０．９８０，ｗｈｉｃｈｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ
ｂｅｔｔｅｒｔｈａｎｔｈａｔｏｆｍｉＲ １４４，ｍｉＲ ５１８ｂａｎｄＡＣＲ（Ｐ＜０．０１）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ ＴｈｅｍｉＲ １４４ａｎｄｍｉＲ
５１８ｂａｒｅｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＨＤＣＰｒｅｎａｌｄａｍａｇｅ，ａｎｄｔｈｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｓｅｒｕｍｌｅｖｅｌｓｏｆｍｉＲ １４４，ｍｉＲ ５１８ｂａｎｄＡＣＲｈａｓｈｉｇｈｅｒｅｆｆｉｃａｃｙｉｎｅａｒｌｙｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｒｅｎａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｄｕｅｔｏＨＤＣＰ，ｍｏｒｅｏｖｅｒ，ｔｈｅｃｏｍｂｉｎｅｄｄｅｔｅｃｔｉｏｎｉｓｓｕｐｅｒｉｏｒｔｏｓｉｎｇｌｅ
ｉｎｄｅｘｄｅｔｅｃｔｉｏｎ．
【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】 ｍｉｃｒｏＲＮＡ；ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｅｆｆｉｃａｃｙ；ｐｒｅｇｎａｎｃｙ ｉｎｄｕｃｅｄｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ；ｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ；ｍｉｃｒｏａｌｂｕｍｉｎ佳能5d4
妊娠期高血压疾病（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｎｇｐｒｅｇｎａｎｃｙ，ＨＤＣＰ）是产科的常见病和多发病，其发病率高达５％～８％，临床上的表现以高血压，蛋白尿，水肿和肾功能发生损害为主要特点；ＨＤＣＰ还会增加妊娠期间不良结局的发生风险，严重威胁着母婴的安全，是孕产妇和围产儿发生死亡的主要原因［１，２］。ＨＤＣＰ合并肾损伤常常无明显的临床表现，血肌酐和尿素氮大多数正常。目前，２４ｈ尿蛋白定量与尿肌酐的比值（ＡＣＲ）来诊断肾损伤，然而其灵敏度和特异性仍不高，因此，寻找早期诊断ＨＤＣＰ肾损伤的标记物尤为重要。微小ＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）通过调控转录水平的基因翻译，参与了胚胎的发育，细胞的增殖和分化，在妊娠高血压的形成过程中具有重要的临床意义［３］。本组研究发现联合检测ｍｉＲ １４４，ｍｉＲ ５１８ｂ和ＡＣＲ在ＨＤＣＰ肾损伤的诊断具有重要的临床意义。
１ 资料与方法
１．１ 一般资料 选择２０１７至２０１８年在我院就诊的ＨＤＣＰ患者１１８例为ＨＤＣＰ组，
年龄２４～３９岁，平均年龄（３１．９１±２．６１）岁；孕周２４～３５周，平均孕周（３０．９４±０．８６）周；孕次１～４次，平均（１．８４±０．４６）次。根据病情不同分为妊娠高血压组（ｎ＝４４），子痫前期轻度组（ｎ＝３６）和子痫前期重度组（ｎ＝３８）；根据肾小球滤过率（ｅＧＦＲ）分为肾功能正常组（≥８０ｍｌ／ｍｉｎ，ｎ＝７２）和肾功能异常组（＜８０ｍｌ／ｍｉｎ，ｎ＝４６）。根据ＫＤＩＧＯ制定急性肾损伤的标准将肾功能异常组分为１期１７例，２期１５例和３期１４例。选择同期在我院体检的正常孕妇４５例为正常妊娠组，年龄２４～３９岁，平均年龄（３２．３７±３．１７）岁；孕周２４～３５周，平均孕周（２９．４６±０．９３）周；孕次１～４次，平均（１．７９±０．３５）次。选择同期在我院行健康体检女性３０例为健康对照组，其中年龄２４～３９岁，平均年龄（３２．３７±２．４６）岁。ＨＤＣＰ组、正常妊娠组、健康对照组年龄等基线资料比较差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５），具有可比性。
１．２ 纳入与排除标准
１．２．１ 纳入标准：均签署知情同意书，经医院伦理委员会审核通过；妊娠女性均为单胎。
１．２．２ 排除标准：急性和慢性感染性疾病；血液性和免疫性疾病；恶性肿瘤；心肝肾等重要脏器功能障碍；智力障碍和精神疾病。１．３ 方法
１．３．１ 血液标本和尿液标本采集和检测：患者入院后清晨空腹肘静脉血约１０ｍｌ，在４℃的
条件下放置３０ｍｉｎ，低速离心２０ｍｉｎ，离心速度１８００ｒ／ｍｉｎ，离心半径为１５ｃｍ，离心后去上清液，将其保存在－７０℃冰箱中保存。另外收集患者早晨中段尿液５ｍｌ，采用３０００ｒ／ｍｉｎ的离心速度，离心１０ｍｉｎ，选取上清液，放置在－７０℃冰箱待测。采用免疫比浊法测点尿微量蛋白（ｍＡＬＢ），采用没法检测肌酐。
１．３．２ ｍｉＲＮＡ提取和逆转录反应：根据ｍｉＲＮｅａｓｙ提取试剂盒的说明书提取ｍｉＲＮＡ，并通过紫外分光度将吸光度的比值在１．８～２．０的标本保存用于后续检测，保存在－７０℃的冰箱中。按照ｍｉＲＮＡ反转录试剂盒的使用说明书将ｍｉＲＮＡ反转录为ｃＤＮＡ，标本保存在－７０℃的冰箱中。
１．３．３ ｑＲＴ ＰＣＲ检测：根据ＧｅｎＢａｎｋ中的ｍｉＲ １４４，ｍｉＲ ５１８ｂ和Ｕ６的序列号，用ＰｒｅｍｉｅｒＰｒｉｍｅｒ５．０软件进行引物设计，并由苏州金唯智生物科技有限公司合成引物。ｍｉＲ １４４引物序列，上游：５’ ＧＧＧＡＧＡＴＣＡＧＡＡＧＧＴＧＡＴＦ ３’，下游：５’ ＧＴＧＣＡＧＧＧＴＣＣＧＡＧＧＴ ３’，ｍｉＲ ５１８ｂ的引物序列，上游：５’ ＧＣＡＡＡＧＣＧＣＴＣＣＣＣＴＴＴＡＧ ３’，下游：５’ ＣＴＣＧＣＴＴＣＧＧＣＡＧＣＡＣＡ ３’和Ｕ６引物序列，上游：５’ ＣＴＣＧＣＴＴＣＧＧＣＡＧＣＡＣＡ ３’，下游：５’ ＡＡＣＧＣＴＴＣＡＣＧＡＡＴＴＴＧＣＧＴ ３’。ｑＲＴ ＰＣＲ总反应体系为２５μｌ，包括上下游引物各１．０μｌ（浓度１０μｍｍｏｌ／Ｌ），ｃＤＮＡ为０．８μｌ，ＲＮａｓｅＨ
２
Ｏ为１２．２μｌ和ＳＹＢＲＰＰｒｉｍｉｘＥｘＴａｑＴＭ１０ｍｌ。反应条件为：预变性温度９５℃１０ｍｉｎ，９５℃和６０℃分为５ｓ和６０ｓ，总共进行４０个循环。在６０℃下用ＡＢＩ７７００软件收集荧光信号进行溶解曲线分析，每个样品进行３个平行复孔，相对表达量采用表示２ ΔΔＣｔ，公式表达为ΔΔＣｔ＝实验
组（Ｃｔ
目标基因
－Ｃｔ
Ｕ６
）－对照组（Ｃｔ
目标基因
－Ｃｔ
Ｕ６
）。
１．４ 观察指标 比较不同类别、不同程度３组血清ｍｉＲ １４４、ｍｉＲ ５１８ｂ、ＡＣＲ和ｍＡｌｂ水平，与ＨＤＣＰ严重程度，ＨＤＣＰ肾损害和肾损害严重程度的关系，及其在ＨＤＣＰ肾损伤中的诊断效能。
１．５ 统计学分析 应用ＳＰＳＳ１１．０统计软件，正态分布的计量资料以珋ｘ±ｓ表示，多组比较采用方差分析，多组两两比较采用ＳＮＫ ｑ检验，２组比较采用ｔ检验。
计数资料采用χ２检验。采用Ｌｏｇｉｓｔｉｃ二元回归分析得出ｍｉＲ １４４，ｍｉＲ ５１８ｂ和ＡＣＲ水平联合变量预测发生肾功能损害发生情况，绘制受试者曲线（ＲＯＣ）评价诊断的灵敏度和特异度，Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。２ 结果
２．１ ３组血清ｍｉＲ １４４、ｍｉＲ ５１８ｂ、ＡＣＲ和ｍＡｌｂ水平比较 ＨＤＣＰ组的ｍｉＲ １４４表达明显低于正常妊娠组和健康对照组（Ｐ＜０．０１），而正常妊娠组明显低于健康对照组（Ｐ＜０．０１）；ＨＤＣＰ组的ｍｉＲ ５１８ｂ、ＡＣＲ和ｍＡｌｂ水平明显高于正常妊娠组和健康对照组（Ｐ＜０．０１），而正常妊娠组明显高于健康对照组（Ｐ＜０．０１）。见表１。
表１ ３组血清ｍｉＲ １４４、ｍｉＲ ５１８ｂ、ＡＣＲ和ｍＡｌｂ水平比较珋ｘ±ｓ
打造高绩效团队组别ｍｉＲ １４４（２ ΔΔＣｔ）ｍｉＲ ５１８ｂ（２ ΔΔＣｔ）ＡＣＲ（ｍｇ／ｇ·Ｃｒ）ｍＡＬＢ（ｍｇ／Ｌ）健康对照组（ｎ＝３０）４．７６±１．２８０．５９±０．０４６．３１±１．３８１０．６４±１．８７正常妊娠组（ｎ＝４５）３．８６±１．０９ ０．６８±０．０５ １１．６５±２．６４ １４．６９±２．１６＃ＨＤＣＰ组（ｎ＝１１８） ２．２９±０．８０ ＃０．７４±０．０６ ＃１３９．６９±３１．４５ ＃８２．０４±１２．１５ ＃Ｆ值１３８．８９６１２３．９４７８５９．０４９１５７４．１２６
Ｐ值０．００００．００００．００００．０００
十商
注：与健康对照组比较， Ｐ＜０．０１；与正常妊娠组比较，＃Ｐ＜０．０１
２．２ 血清ｍｉＲ １４４，ｍｉＲ ５１８ｂ，ＡＣＲ和ｍＡｌｂ水平与ＨＤＣＰ严重程度的关系 血清ｍｉＲ １４４表达水平子痫前期重度组明显低于子痫前期轻度组和妊娠高血压组（Ｐ＜０．０１），并且子痫前期轻度组明显低于妊娠高血压组（Ｐ＜０．０１）；而血清ｍｉＲ ５１８ｂ表示，ＡＣＲ和ｍＡｌｂ水平子痫前期重度组明显高于子痫前期轻度组和妊娠高血压组（Ｐ＜０．０１），并且子痫前期轻度组明显高于妊娠高血压组（Ｐ＜０．０１）。见表２。
表２ 血清ｍｉＲ １４４、ｍｉＲ ５１８ｂ、ＡＣＲ和ｍＡｌｂ水平与ＨＤＣＰ严重程度的关系珋ｘ±ｓ
组别ｍｉＲ １４４（２ ΔΔＣｔ）ｍｉＲ ５１８ｂ（２ ΔΔＣｔ）ＡＣＲ（ｍｇ／ｇ·Ｃｒ）ｍＡＬＢ（ｍｇ／Ｌ）妊娠高血压组（ｎ＝４４） ３．１０±０．４３０．６８±０．０３１０８．９１±１３．１５７０．４８±５．９１子痫前期轻度组（ｎ＝３６）２．２４±０．１８ ０．７４±０．０２ １３９．１２±６．７８ ８０．９９±２．０５ 子痫前期重度组（ｎ＝３８）１．３９±０．４０ ＃０．８２±０．０３ ＃１７５．８７±２０．２９ ＃９６．４１±７．０９ ＃Ｆ值２３１．６３２２５９．８９４２１６．５８３２２５．７１３
Ｐ值０．００００．００００．００００．０００
注：与健康对照组比较， Ｐ＜０．０１；与正常妊娠组比较，＃Ｐ＜０．０１
２．３ 血清ｍｉＲ １４４，ｍｉＲ ５１８ｂ，ＡＣＲ和ｍＡｌｂ水平与ＨＤＣＰ肾功能损害的关系 肾功能异常组的血清ｍｉＲ １４４表达明显低于肾功能正常组（Ｐ＜０．０１），而肾功能异常组血清ｍｉＲ ５１８ｂ，ＡＣＲ和ｍＡｌｂ水平明显高于肾功能正常组（Ｐ＜０．０１）。见表３。
表３ 血清ｍｉＲ １４４、ｍｉＲ ５１８ｂ、ＡＣＲ和ｍＡｌｂ水平与ＨＤＣＰ肾功能损害的关系珋ｘ±ｓ
组别ｍｉＲ １４４（２ ΔΔＣｔ）ｍｉＲ ５１８ｂ（２ ΔΔＣｔ）ＡＣＲ（ｍｇ／ｇ·Ｃｒ）ｍＡＬＢ（ｍｇ／Ｌ）
肾功能异常组（ｎ＝４６）１．６７±０．６１０．７９±０．０６１６３．８１±２８．２３８７．４１±１３．０８
肾功能正常组（ｎ＝７２）２．６８±０．６３０．７１±０．０５１２４．２８±２２．５３７８．６１±１０．２１ｔ值８．５９８７．８３４８．４１２４．０８６
Ｐ值０．００００．００００．００００．０００
２．４ 血清ｍｉＲ １４４、ｍｉＲ ５１８ｂ、ＡＣＲ和ｍＡｌｂ水平与ＨＤＣＰ肾功能损害严重程度的关系 血清ｍｉＲ １４４表达随着ＨＤＣＰ肾功能损害分期升高而降低（Ｐ＜０．０１），而ｍｉＲ ５１８ｂ，ＡＣＲ和ｍＡｌｂ水平随着肾功能损害分期的升高而升高（Ｐ＜０．０１）。见表４。
表４ 血清ｍｉＲ １４４、ｍｉＲ ５１８ｂ、ＡＣＲ和ｍＡｌｂ水平与ＨＤＣＰ肾功能损害严重程度的关系珋ｘ±ｓ
类别ｍｉＲ １４４（２ ΔΔＣｔ）ｍｉＲ ５１８ｂ（２ ΔΔＣｔ）ＡＣＲ（ｍｇ／ｇ·Ｃｒ）ｍＡＬＢ
（ｍｇ／Ｌ）１期（ｎ＝１７）２．２８±０．３７０．７３±０．０４１３５．３６±１２．０６７４．１７±６．３０２期（ｎ＝１５）１．６０±０．１７ ０．８０±０．０１ １６３．６８±６．７０ ８７．７２±４．２８ ３期（ｎ＝１４）０．９９±０．３１ ＃０．８６±０．０３ ＃１９８．４８±１３．３３ ＃１０３．１５±５．２３ ＃Ｆ值７０．６７６６４．４２８１２４．８９４１１１．２２６
Ｐ值０．００００．００００．００００．０００
注：与１期比较， Ｐ＜０．０１；与２期比较，＃Ｐ＜０．０１
２．５ 血清ｍｉＲ １４４，ｍｉＲ ５１８ｂ和ＡＣＲ在诊断ＨＤＣＰ肾功能损害的效能 ｍｉＲ １４４（Ｚ＝３．２１２，Ｐ＜０．０１），ｍｉＲ ５１８ｂ（Ｚ＝２．３３２，Ｐ＜０．０５）和ＡＣＲ（Ｚ＝２．７２２，Ｐ＜０．０１）在诊断ＨＤＣＰ肾功能损害具有较高的效能明显优于ｍＡＬＢ，而ｍｉＲ １４４，ｍｉＲ ５１８ｂ和ＡＣＲ指标之间差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。将ｍｉＲ １４４，ｍｉＲ ５１８ｂ和ＡＣＲ指标进行二元ｌｏｇｉｓｔｉｃｓ分析的方差－２．６８７×Ｘ
ｍｉＲ １４４
＋３５．２７７×Ｘ
ｍｉＲ ５１８ｂ
＋０．０７７×Ｘ
ＡＣＲ
－３２．１０９得出联合检测指标，联合检测的灵敏度为１００％，特异性为８６．１％，曲线下面积为０．９８０明显优于单个指标
ｍｉＲ １４４（Ｚ＝３．４２５，Ｐ＜０．０１），ｍｉＲ ５１８ｂ（Ｚ＝３．８１７，
Ｐ＜０．０１）和ＡＣＲ（Ｚ＝３．５９２，Ｐ＜０．０１）。见表５，图１。
表５ ｍｉＲ １４４，ｍｉＲ ５１８ｂ和ＡＣＲ在诊断妊娠期高血压疾病肾功能损害的效能
指标
截断值灵敏度（％）
特异性（％）
ＡＵＣ９５％ＣＩｍｉＲ １４４（２ ΔΔＣｔ）≤２
．１６４８２．６８０．６０．８８２０．８１０～０．９３４ｍｉＲ ５１８ｂ
（２ ΔΔＣｔ）＞０．７５９７８．３８４．７０．８４５０．７６７～０．９０５ＡＣＲ（ｍｇ／ｇ·Ｃｒ）＞１３５．１３８９．１６８．１０．８６００．７８４～０．９１７ｍＡＬＢ（ｍｇ／Ｌ）
＞８０．１７７１．７６３．９０．７０００．６０９～０．７８１ｍｉＲ １４４＋ｍｉＲ ５１８ｂ＋ＡＣＲ
１００．０
８６．１
０．９８０
０．９３５～０．９９
７
图１ ｍｉＲ １４４、ｍｉＲ ５１８ｂ和ＡＣＲ在诊断妊娠期高血压疾病肾功能
损害的效能
３ 讨论
ＨＤＣＰ与原发性高血压的发病机制并不相同，孕妇的免疫功能异常是疾病发生的重要原因，是导致孕产妇和围产儿死亡的重要原因之一。肾脏是ＨＤＣＰ攻击的主要靶器官，其主要机制是通过诱导肾小球压力升高，损害内皮细胞的功能，诱发一系列细胞因子释
放，最终导致肾脏功能受损［３］文学体裁有哪些
，直接影响血管活性物
质的调节和体液平衡，引起机体代谢障碍，增加高血压的病情，加重肾功能损伤，甚至出现尿毒症
［６，７］
。因
此，早期对肾功能损伤进行早期诊断，并有效干预，是最大程度降低围产期母婴死亡率的关键。传统的诊断肾功能损害指标如肌酐和尿素氮在肾功能损害的早期，并不能出现明显改变，因为肾脏具有较大的储备功能，只有当肾小球滤过率降低＞５０％才能出现明显的改变。尿微量白蛋白是肾脏早期损害指标，由于其带负电荷，不能通过肾小球的滤过膜，因此在正常情况下尿液中甚微。肌酐是长期以
来用于评价肾功能的指标，但在诊断ＨＤＣＰ肾功能损害方面存在灵敏度和特异性并不高，而ＡＣＲ更能准确反映ＨＤＣＰ早期肾功能损伤，其具有简单方便，患者依从性好，并在ＨＤＣＰ肾功能损害的早期诊断中逐渐代替２４ｈ蛋白尿［８，９］
。本
组研究显示ＨＤＣＰ患者ＡＣＲ水平明显高于正常妊娠
和健康对照组，与文献报道的结果
［１０，１１］
一致，并且发
现随着ＨＤＣＰ严重程度的升高而升高，发现肾脏功能异常患者ＡＣＲ水平明显高于肾功能正常患者，并随着
肾功能分期的升高而升高，与文献报道的结果［１２］
类
间成语
似，说明ＡＣＲ水平与ＨＤＣＰ肾功能损伤具有一定的联
系。在诊断ＨＤＣＰ肾功能损害方面，ＡＣＲ＞１３５．１３时，其灵敏度为８
９．１，特异性为６８．１，ＡＵＣ为０．８６０明显高于单个指标ｍＡＬＢ的诊断，但其在诊断ＨＤＣＰ肾损伤也有一定的局限性，其稳定性受到年龄，饮食，炎症和体内蛋白代谢的影响，因此，ＡＣＲ在诊断ＨＤＣＰ肾损伤受到生理性蛋白尿的干扰。
ｍｉＲＮＡｓ是一类有２２个核苷酸左右组成的非编码ＲＮＡ，其在转录和翻译水平进行基因调控，参与了疾病
的发生发展。可以通过与靶基因的ｍ
ＲＮＡ的非编码取结合，降解或者抑制靶基因的蛋白的翻译，从而达到基因表达的调控，在早期滋养叶细胞肾脏和发育中起
到重要作用［１３］
销售冠军。ｍｉＲ １４４现有的研究主要集中在肿
瘤的诊断和预后的研究，ｍｉＲ １４４在胃癌，肠癌和子宫
空间不足怎么办
颈癌等呈低表达，并且与预后密切相关［
１４－１６］
。在良性疾病的研究中主要集中在糖尿病和高血压，发现ｍｉＲ
１４４的表达与吸烟具有明显相关性［１７，１８］
，是发生糖尿
病的危险因素。在妊娠方面报道较少，本组研究发现ＨＤＣＰ患者血清ｍｉＲ １４４表达水平明显低于正常妊娠组和健康对照组，并且随着ＨＤＣＰ严重程度的升高而降低，说明ｍｉＲ １４４参与了ＨＤＣＰ疾病的发生发展，并且是其保护因子，ＨＤＣＰ越严重，其表达越低。本组研究发现肾功能异常患者血清ｍｉＲ １４４表达水平明显低于肾功能正常组，并且发现随着肾功能分期升高而出现血清ｍｉＲ １４４表达明显降低，说明ｍｉＲ １４４是ＨＤＣＰ的保护因子。在诊断ＨＤＣＰ肾功能损害方面，当血清ｍｉＲ １４４表达≤２．１６４时，其灵敏度８２．６％，特异性８０．６％，ＡＵＣ为０．８８２，明显高于ｍＡＬＢ，说明在诊断ＨＤＣＰ肾功能损害方面具有较高的诊断效能。ｍｉＲ ５１８ｂ是定位于人类１９号染色体，主要在生殖系统和胎盘组织中表达，其表达在物种之间具有高度保守性，对组织具有特异性，在胎盘组织具有较高的表
达［１９］。在一组基因芯片技术分析发现ｍｉＲ ５１８ｂ具有
胎盘组织特异性，主要由胎盘绒毛膜滋养细胞分泌，并进入血液循环，并与胎盘的状态具有明显的相关
性［２０］
。本组研究发现ＨＤＣＰ组血清ｍｉＲ ５１８ｂ表达水
平明显高于正常妊娠组和健康对照组，并且与ＨＤＣＰ疾病的严重程度呈正相关，说明ｍｉＲ ５１８ｂ参与了妊娠高血压疾病的发生发展过程。本组研究还发现ＨＤＣＰ
肾功能异常患者血清ｍｉＲ ５１８ｂ表达水平明显高于肾功能正常组，并且随着肾功能分期升高而升高，在诊断肾功能异常方面具有较高的特异性和灵敏度，当机体血清ｍｉＲ ５１８ｂ＞０．７５９时，其灵敏度为７８．３％，特异性８４．７％，ＡＵＣ为０．８４５明显高于ｍＡＬＢ，说明血清ｍｉＲ ５１８ｂ表达在诊断ＨＤＣＰ肾功能异常具有较高的诊断效能。本组研究发现ｍｉＲ １４４，ｍｉＲ ５１８ｂ和ＡＣＲ在诊断ＨＤＣＰ肾功能异常的诊断效能明显优于ｍＡＬＢ，而ｍｉＲ １４４，ｍｉＲ ５１８ｂ和ＡＣＲ之间的诊断效能无明显差异，联合ｍｉＲ １４４，ｍｉＲ ５１８ｂ和ＡＣＲ３个指标形成联合检测，其灵敏度为１００％，特异性为８６．１％，ＡＵＣ明显高于ｍ
ｉＲ １４４，ｍｉＲ ５１８ｂ和ＡＣＲ，说明三者联合检测能够明显提高诊断ＨＤＣＰ肾功能损害的诊断效能，，ｍｉＲ １４４，ｍｉＲ ５１８ｂ和ＡＣＲ三者之间是否存在某种联系或者某种平衡，其确切机制需要进一步研究。
总之ｍｉＲ １４４和ｍｉＲ ５１８ｂ参与了ＨＤＣＰ肾损害的发生发展，血清ｍｉＲ １４４，ｍｉＲ ５１８ｂ和ＡＣＲ检测在早期诊断ＨＤＣＰ肾功能损害具有较高的效能，联合检测优于单个指标。
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