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同卵双胎纯合突变肝豆状核变性一家系报告
高宪梅，于晓晓，于 臻，张琳琳，杨
携程携程网 杰山东大学齐鲁医院小儿内科，济南
２５００１２关键词：
肝豆状核变性；突变；双生，单卵；早期诊断基金项目：
山东省自然科学基金面上项目（ＺＲ２０２１ＭＨ２５８）Ｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓｍｕｔａｔｉｏｎｉｎｍｏｎｏｚｙｇｏｔｉｃｔｗｉｎｓｉｎａｆａｍｉｌｙｗｉｔｈｈｅｐａｔｏｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ
ＧＡＯＸｉａｎｍｅｉ，
ＹＵＸｉａｏｘｉａｏ，ＹＵＺｈｅｎ，ＺＨＡＮＧＬｉｎｌｉｎ，ＹＡＮＧＪｉｅ．
（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｅｄｉａｔｒｉｃｓ，ＱｉｌｕＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＳｈａｎｄｏｎ
ｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉｎａｎ
２５００１２，Ｃｈｉｎａ）
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＹＡＮＧＪｉｅ，
ｙａｎｇ６４６６２００３＠１６３．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００３－３１６１－２１４１
）
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＨｅｐａｔｏｌｅｎｔｉｃｕｌａｒＤｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ；Ｍｕｔａｔｉｏｎ；Ｔｗｉｎｓ，Ｍｏｎｏｚｙｇｏｔｉｃ；ＥａｒｌｙＤｉａｇｎｏｓｉｓＲｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＧｅｎｅｒａｌＰｒｏｊｅｃｔｏｆｔｈｅＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＳｈａｎｄｏｎｇＰｒｏｖｉｎｃｅ（ＺＲ２０２１ＭＨ２５８）ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２２．０９．０３２
收稿日期：２０２２－０１－１３；录用日期：２０２２－０３－２９通信作者：杨杰，ｙａｎｇ６４６６２００３＠１６３．ｃｏｍ
肝豆状核变性（ｈｅｐａｔｏｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ＨＬＤ）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是铜在肝脏、大脑和眼角膜等不同的组织中储存过量。ＡＴＰ７Ｂ基因是人类目前已知的唯一致病基因，但该基因突变位点及类型相当复杂，国内研究［１
］报道的突变以外显子８较高，其中Ｒ７７８Ｌ突变最为常见。此外，ＨＬＤ的临床表现及特征在不同群体中也存在差异，国内报道的ＡＴＰ７Ｂ基因大多数是杂合突变，纯合突变较为少见，且罕见同卵双胎的病例报告。现将本院收治的１对同卵双胎纯合突变的ＨＬＤ患儿病例报告如下。１ 病例资料双胞胎患儿男性，４岁３个月，均因发现“肝功能异常２个月余”于２０２１年４月７日入院。患儿入院前２个月余健康查体，化验肝功能发现双胞胎ＡＬＴ均为１１０Ｕ／Ｌ，均无发热、黄疸、皮疹、恶心、呕吐等，当地医院建议暂观察，未行特殊处理。入院１个月余前再次至当地医院就诊，复查肝功能等，长子：ＡＬＴ１９０Ｕ／Ｌ，ＡＳＴ１２６Ｕ／Ｌ，ＴＢｉｌ１０．４μｍｏｌ／Ｌ，ＤＢｉｌ１．６μｍｏｌ／Ｌ，ＩＢｉｌ８．８μｍｏｌ／Ｌ，Ａｌｂ４４．５５ｇ／Ｌ，铜蓝蛋白＜０．０９２ｇ／Ｌ；次子：ＡＬＴ２５６Ｕ／Ｌ，ＡＳＴ１６８Ｕ／Ｌ，ＴＢｉｌ１５．４μｍｏ１／Ｌ，ＤＢｉｌ２．４μｍｏｌ／Ｌ，ＩＢｉｌ２．４μｍｏｌ／Ｌ，铜蓝蛋白＜０．０９２ｇ／Ｌ。均予以口服谷胱甘肽片（１片，３次／ｄ）。于近１个月复查肝功能等，长子：ＡＬＴ２６４Ｕ／Ｌ，ＡＳＴ１４９Ｕ／Ｌ，ＴＢｉｌ１３．９μｍｏｌ／Ｌ，ＤＢｉｌ２．０μｍｏｌ／Ｌ，ＩＢｉｌ１１．９μｍｏｌ／Ｌ，Ａｌｂ４８．０４ｇ／Ｌ，铜蓝蛋白＜０．０９２ｇ／Ｌ；次子：ＡＬＴ１
９１Ｕ／Ｌ，ＡＳＴ１４４Ｕ／Ｌ，ＴＢｉｌ１６．０μｍｏｌ／Ｌ，ＤＢｉｌ２．３μｍｏｌ／Ｌ，ＩＢｉｌ１３．７μｍｏｌ／Ｌ，Ａｌｂ４９．８４ｇ／Ｌ，铜蓝蛋白＜０．０９２ｇ／Ｌ。当地医院考虑ＨＬＤ可能，为进一步诊治遂来本院。患儿既往体健，无肝炎等传染性疾病接触史，系足月剖宫产娩出，无出生后缺氧、窒息及抢救史，父母体健，非近亲结婚，无ＨＬＤ等相关遗传病史。本次入院查体：长子体质量１７ｋｇ，体
温３６．４℃，心率１０２次／ｍｉｎ，血压１０１／５９ｍｍＨｇ。神志清，精神
可，全身皮肤黏膜无黄染、皮疹及出血点，双侧颈部可触及数个
黄豆大小淋巴结，质软，活动度可，心、肺、腹查体均无明显异
常。四肢肌力、肌张力正常，生理反射正常存在，双侧巴氏征阴
性。次子体质量１７ｋｇ，体温３６．５℃，心率１０８次／ｍｉｎ，血压９７／６５ｍｍＨｇ。此处有点密体格检查同长子。入院后检查：长子
肝功能示ＡＬＴ１０２Ｕ／Ｌ，ＡＳＴ６９Ｕ／Ｌ，甘油三酯２．５１ｍｍｏｌ／Ｌ，铜
蓝蛋白１０．７８ｍｇ／Ｌ；次子肝功能示ＡＬＴ９５Ｕ／Ｌ，ＡＳＴ６８Ｕ／Ｌ，铜蓝蛋白
１３．７４ｍｇ／Ｌ。长子及次子血常规、尿常规、大便常规、ＥＢ病毒及巨细胞病毒核酸系列检测、血氨、抗核抗体、抗双链
ＤＮＡ抗体、抗链球菌溶血素Ｏ、类风湿因子、体液免疫、肾功能、血糖、电解质等均未见明显异常。颅脑
ＭＲＩ均未见明显异常。眼科门诊查角膜弹力层均未见Ｋ－Ｆ环。综合患儿临床特点及辅助检查，考虑
ＨＬＤ不能排除，建议行ＡＴＰ７Ｂ基因检测进一步明确诊断。取得患儿家属知情同意后，对双胞胎患儿及其父母分别采血进行
ＡＴＰ７Ｂ基因分析。Ｓａｎｇｅｒ测序分析（图１）发现双胞胎患儿ＡＴＰ７Ｂ基因有１个相同的突变位点：８号外显子上ｃ．２３３３Ｇ＞Ｔ（鸟嘌呤＞胸腺嘧啶），从而导致氨基酸序列改变ｐ．Ａｒｇ７７８Ｌｅｕ（精氨酸＞亮氨酸）。该位点为纯合突变，生物信息学蛋
白功能预测软件
ＲＥＶＥＬ预测为有害，在ＨＧＭＤ数据中已有报道与ＨＬＤ相关。测序分析发现该突变来自患儿父母双方，父母均为单杂合携带（图１），无任何临床表现。两例患儿确诊为ＨＬＤ，给予低铜饮食及
排铜药物［青霉胺片（２５０ｍｇ，１次／ｄ）、硫酸锌片（２５０ｍｇ，２次／ｄ）］口服治疗。随访７个月，患儿持续规律服用青霉胺片及硫酸锌片，肝功能和尿铜均维持在正常范围内。
２ 讨论ＨＬＤ又称为Ｗｉｌｓｏｎ病，由英国著名神经病学家Ｗｉｌｓｏｎ［２
］于１９１２年首次发现。其发病率为１／１０００００～１／３００００，隐性携带者的概率为１／９０［３
］。本病好发于青少年，男性多于女性。
０
２１２临床肝胆病杂志第３８卷第
９期２０２２年９月 ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３８Ｎｏ．９，Ｓｅｐ．２０２２
注：“＋／－”表示突变位点为单杂合携带；“－／－”表示突变位点为
纯合突变。
蟹甲兰图１ ＨＬＤ双胞胎患儿及其生物学父母Ｓａｎｇｅｒ测序结果Ｆｉｇｕｒｅ１ Ｓａｎｇｅｒｓｅ
ｑｕｅｎｃｉｎｇｒｅｓｕｌｔｓｏｆｔｗｉｎｓｗｉｔｈｈｅｐａｔｏｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎａｎｄａｎｄｔｈｅｉｒｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐａｒｅｎｔｓ
ＨＬＤ是由ＡＴＰ７Ｂ基因纯合或复合突变所引起，目前已确定有８００多种ＨＬＤ突变，大多数个体是复合杂合子［４］。ＡＴＰ７Ｂ
基因是人类目前唯一明确的致病基因，该基因位于１３ｑ１４．３染色体上，包含２１个外显子［５］，其编码主要在肝脏表达的铜转运
ＡＴＰ酶。ＡＴＰ７Ｂ基因主要表达于肝脏，也在大脑、乳腺和胎盘中表达。由于ＡＴＰ７Ｂ基因突变，使ＡＴＰ酶功能下降或丧失，从
而导致铜蓝蛋白合成能力减少，铜排泄降低，使得铜在受累器官中大量累积［６］。过量铜对肝细胞的线粒体功能产生不利影响，导致能量利用受损和胆固醇合成下调，引起脂肪变性。随着时间的推移，非铜蓝蛋白结合的铜在肝脏、中枢神经系统、角膜、关节、肾脏和心肌等器官中逐渐积累，导致铜诱导自由基介导的细胞损伤，从而导致急性和慢性肝病，包括暴发性肝衰竭和肝硬化、肌张力障碍及震颤等锥体外系症状、情绪障碍及神经质行为等精神问题、肾功能损伤以及角膜色素环（Ｋ－Ｆ环）等［７］。
在大多数病例中，并不是所有临床表现都能够同时存在，其早期临床症状不一。国外研究［８］报道，绝大部分患者的首发表现为肝功能严重受损，依次是神经精神症状异常、血液系统表现、肾脏症状等，约３０％的患者首发表现不易被察觉。１０岁以下患儿以肝脏表现为主，青少年或成人患者以神经系统症状为主。ＨＬＤ发病年龄在６～４５岁，多发生于青少年时期，以７～
１２岁儿童起病多见，最早可至１岁以内发生［９］。本报告中的双胎患儿就诊年龄为４岁３个月，除肝功能异常外，目前尚无其
他症状。故当患儿出现不能解释的肝功能异常时需排除ＨＬＤ。分子基因检测对ＨＬＤ的早期诊断和治疗具有重要价值。
ＨＬＤ的突变位点及类型均非常复杂，大部分ＨＬＤ患者为复合杂合子突变（２个不同突变位点）。研究［１０－１２］结果表明，亚洲人最
常见突变为ｐ．Ａｒｇ７７８Ｌｅｕ，位于外显子８，突变频率在１４％～
４９％。此外，张雪纯等［１３］研究显示最多见的３种杂合突变类型为ｐ．Ｒ７７８Ｌ（ｃ．２３３３Ｇ＞Ｔ）（３８．８％）、ｐ．Ａ８７４Ｖ（ｃ．２６２１Ｃ＞Ｔ）
（９ ２％）和ｐ．Ｐ９９２Ｌ（ｃ．２９７５Ｃ＞Ｔ）（３．０％）。与上述研究报道不同，本报告
双胎患儿均为纯合突变，系因健康查体发现肝功能异常，病初于外院经保肝治疗后肝功能未见明显好转，进一步检查示血清铜蓝蛋白水平大幅降低，且尿铜增高，结合相关病史考虑ＨＬＤ可能性较大，并于本院进行了基因检测，结果显示双胎患儿系纯合突变，该突变来自父母双方，父母均为单杂合携带，患儿突变位于外显子区域８，ｃ．２３３３Ｇ＞Ｔ（鸟嘌呤＞胸腺嘧啶），导致氨基酸改变ｐ．Ａｒｇ７７８Ｌｅｕ（精氨酸＞亮氨酸）。由于本报道中纯合突变位点类型只有一种，因此无法深入分析表型与纯合突变位点的关系。但已有文献［１４］表明ｐ．Ａｒｇ７７８Ｌｅｕ、ｐ．Ａｒｇ９１９Ｇｌｙ和ｐ．Ｔｈｒ９３５Ｍｅｔ均与临床表现有一定的关联，其中ｐ．Ａｒｇ７７８Ｌｅｕ与ＨＬＤ发病年龄较早、铜蓝蛋白水平较低有关，
ｐ．Ａｒｇ９１９Ｇｌｙ和ｐ．Ｔｈｒ９３５Ｍｅｔ与铜蓝蛋白水平较高有关。也有研究［１５－１７］结果发现，与其余突变类型相比，ｐ．Ａｒｇ７７８Ｌｅｕ纯合
突变患者血清转氨酶水平较高，多与患者肝功能受损所引起的相关临床表现有关，表明根据临床表现可以在一定程度上预测突变类型。
ＨＬＤ是少数几种能够诊断治疗的遗传病之一。铜络合剂，如Ｄ－青霉胺、二巯基丙磺酸钠、曲恩汀，可与铜离子结合增加
铜的排泄，是治疗ＨＬＤ的有效药物。锌制剂适用于无症状患者的初始治疗以及有症状患者的维持治
疗。对于暴发性肝衰竭及失代偿性肝硬化患者，肝移植是唯一有效的治疗方法［１８］。因此，最好的防治措施是避免生育患儿或进行症状前诊断。针对可疑ＨＬＤ患者，临床医生应详细询问病史，并在检查患者血清铜蓝蛋白、血铜、２４ｈ尿铜、角膜Ｋ－Ｆ环及ＡＴＰ７Ｂ基因等多项指标的同时，亦需对患者的同胞及父母、子女的相关临床指标和ＡＴＰ７Ｂ基因进行检测，以减少漏诊，使ＨＬＤ患儿能够得到早期发现、诊断和治疗，最终改善疾病预后。此外，对于有ＨＬＤ生育史或家族史的夫妻，在再次生育时应进行产前诊断及胎儿期检查，以避免ＨＬＤ患儿的出生或进行症状前诊断，降低ＨＬＤ患儿出生率及患病率。
综上所述，本例双胎患儿为ＡＴＰ７Ｂｐ．Ａｒｇ７７８Ｌｅｕ纯合突变，就诊时仅表现为转氨酶指标异常，无锥体外系症状、精神行为问题、肾功能损伤以及Ｋ－Ｆ环等其他表现，通过基因检测确诊，经低铜饮食及排铜药物治疗效果良好。由此可见，临床医生应提高对本病的认识，针对早期可疑的临床表现需引起警惕，在条件允许时应该尽快完善基因检测，以防止误诊和漏诊。
伦理学声明：本例报告已获得患者家属知情同意。
章丘中学利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献声明：高宪梅负责课题设计，资料分析，撰写论文；于晓晓、于臻、张琳琳参与收集数据，修改论文；杨杰负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。
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引证本文：ＧＡＯＸＭ，ＹＵＸＸ，ＹＵＺ，ｅｔａｌ．Ｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓｍｕｔａ对党的寄语
ｔｉｏｎｉｎｍｏｎｏｚｙｇｏｔｉｃｔｗｉｎｓｉｎａｆａｍｉｌｙｗｉｔｈｈｅｐａｔｏｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｄｅ
电饭煲拌饭
ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，２０２２，３８（９）：２１２０－２１２２．
高宪梅，于晓晓，于臻，等．同卵双胎纯合突变肝豆状核变性一
家系报告［Ｊ］．临床肝胆病杂志，２０２２，３８（９）：２１２０－２１２２．
（本文编辑：葛 俊）
２２１２临床肝胆病杂志第３８卷第９期２０２２年９月 ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３８Ｎｏ．９，Ｓｅｐ．２０２２
