手性化学
肉怎么做手性物质的两种异构体呈镜像对称的结构，就像人的左手和右手一样Chiralisomersaremirrorimagesofeachother,ratherlikeapairofhands Chiralchemistry Thedemandforsingleenantiomeringredientscontinuestori
芒年来，药品市场上手性纯的药物和单一光学异构体的药
】江昌蠢像对称结构，就像人的左手和右手一样.两种对应异构体的几乎所有的物理性质都相同，包括熔点/沸点和旋光分析的结果等.二者唯
一
的区别在于：它们使平面偏振光发生旋转的方向不同，平面偏振
光是一种单向光源.
虽然对应异构体的物理性质几乎完全相同，但是它们却可能有
很多不同的生物活性.通常，两种异构体中有一种是有预期活性
的.比如，在食品工业中，柠檬香料的左旋异构体是有柠檬香味
的，而它的右旋对应体却有橙子的味道.在药品领域中尤为如此,
一
种立体异构体可能与它的对应体有着截然不同的作用效果.比
如，非甾体抗炎药萘普生，它的s型对应体的抗炎效果是其右旋对应
体的28倍，而且右旋异构体有很严重的肝脏毒性.
44PharmaTechnology?医药技术proportionofchirallypureorsingleenantiomerdrugs themarketplacehasrindramaticallyinrecentyears. chiralchemicalisonethatcanexistintwodifferent
f0rms.caIledenantiomers.Theisomersaremirrorimages
ofeachother,ratherIikeapairOfhandsAlmostaIIoftheir physicalpropertiesareidentical,includingmeltingandboiling pointsandtheresuItsofspectroscopicanalysis.SuperficiaIly,
theonlydi仟erenceiSthedirectioninwhichtheyrotateplane polaridIight,aunidirectionaIIightSOUroe. Buttwoenantiomerscanhavewidelydifferingactivities.
0ften.OnIY oneenantiomerhasthedesiredactivity.Inthe foodsindustry,theleft—handedisomerofIimonenesmellSof Iemons.whiIe;tsright—handedCOUnterpartsmelISIikeoranqes. antiomercanhavedramaticalIY
原料
案场
多数药物是通过结合到细胞或者酶的活性位点而起作用的.对
应异构体中的一种可以结合到受体的活性位点上，而另一种就不能结合上去了，这与右手的手套不能戴到左手上的道理是一样的.在多数情况下，另一种无效的异构体仅仅起到压舱物的作用.
院感工作计划但是也有一些情况下，另一种异构体会引起不期望的副作用,
就像非甾体抗炎药萘普生一样，它的右旋异构体会引起肝脏损伤的副作用.再如，局部麻醉药布比卡因，商品名麻卡因(Marcain),薄荷糖的功效与作用
由阿斯利康(AstraZeneca)公司开发，已经上市使用很多年了，主
要用作产妇分娩时的脑硬膜外麻醉药.现名为左布比卡因，因为细胞技术(CeIItech)公司发现布比卡因的左旋异构体与其右旋异构
体相比，有较低的心脏毒性副作用.现在，由雅培(Abbott)公司
开发的盐酸左布比卡因已经上市，商品名为chirocaiRe.
对应异构体的这些差异被广泛认识到之前，制药公司都是开发
外消旋体药物上市销售的.因为这些外消旋体含有等量的能使平面偏振光发生逆时针旋转的异构体，和能使偏振光发生顺时针旋转的异构体，因此比较廉价且容易制备.
到了二十世纪九十年代晚期，掀起了一股外消旋体药物的拆分热潮，一大批含有单一光学异构体的药物被相继开发上市，当时，各大制药公司是把这种方法当作专利扩展的一个策略来做的.阿斯利康(AstraZeneca)公司，把它的拳头产品洛赛克(Loc)或称奥美拉
唑开发成了一种含有单一光学异构体的药物——耐信(Nexium)或称埃索美拉唑，如今这种药物已经世界第三大热销的药物.现在，药
品审批部门已经不再批准外消旋体的药物了，除非有适当的理由证明这种药物不能制成单一光学异构体的药物，比如，两种构型之间
可以快速地互相转化.根据爱美仕市场调研公司(IMSHeaIth)的调
查报告,2005年全球销售额位居前五位的药物都是手性的.居于首位的是辉瑞公司(Pfizer)的阿伐他汀钙(atorvastatin)，商品名立
普妥(LfPitar).这是一个用于降低体内胆固醇含量的药物，分子
结构中有两个手性中心,
狗猫鼠
Rawmaterials
Regulatorswantdrugsthatare
submittedforapprovaItobe
singleenantiomers
di仟erenteffectstoitsmirrorimage.TheSenantiomerofthe non—steroidaJanti—inflammatorydrugnaproxenjS28times moreeffectivethanitsriaht—handedisomer,whichiSextremely toxictotheIiver, MostdruqsfitintoanactivesiteonacelIoranenzyme. OneenantiomerfitsintothiSreceptorsiteWh.Ietheother
doesn't.ratherliketryingtoputaIefthandintoarightglove. Inmanycas.theUndesiredenantiomermerelybehavesas baIlastanddoesnothing.
Butsometimes.aswithnaproxen.theotherenantiomercan produceside—effects.AIocaIanaestheticcalledbupivicaine. marketedasMarcainbyAstraZeneca,hasbeeninuformany yearsasanepidUraIdUringch.wpartof Celltech.discoveredthattheIeft—handedenantiomerproduces amuchIowerincidenceofcardiotoxicside—effectsthanthe riqht—handedisomer.LevobupivacaiBeiSnowmarketedUnder thetradenameChirocaiBebyAbbott.
Beforethedifferencesbecamewidelyrecognid. companieswouldroutinelyIaunchracemicve~ionsoftheir
medicines.Theracemates.whichcontainthetwoenantiomers
手性化台物存在两种不同的构型，称作立体异构体或者对应异构体Chiralsarechemicalsthatexistintwodifferentforms,calledenantiomers
吡格雷商品名为波立维(PIavix)，由赛诺菲一安万特公司(sanofj_ aventjs)开发，它的分子结构中含有一个手性碳原子全球销售额位
居第三位的药物是耐信(Nexium)，这是一个手性的硫酸盐.位居第
四的是，葛兰素史克公司(GSK)开发的抗哮喘药物舒利迭(Seretde/ Advajr)，它是氟替卡松和沙美特罗(GIaxoSmjthKIjRe)的复方制
剂，也是一个手性药物.另一个他汀类降胆固醇药物——默克公司(Merck)的舒降之(Zocor)，是全球销售额位居第五的药物，它有
七个手?性中心.
对于这些销售额庞大的药物分子来说，一旦失去专利保护变成非
专利产品，那么这些巨额的手性成分和手性中间体市场就会向普通生产商开放.按照去年年底颁布的法案，阿伐他汀钙(atorvastatin)
的专利期将持续~J2011年，而辛伐他汀(simvastatin)在许多欧洲国
家的专利在2003年已经到期了.2004年，辛伐他汀(simvastatin)成
为世界上第一个他汀类的非处方药，在英国，可以不凭医生处方就能买到辛伐他汀(simvastatin).
随着卫生保健系统想方设法减少投入和下调药价，大型制药公
司越来越专注于处方药的研究开发，这就给普通生产者和供应商带来了很多机会.随着非专利药的竞争加剧，药价降低了一倍，产量
却增加了一倍.
黄花对于许多老的药品来说，生产中间体和药用活性成分的化学方
法相对简单，这些药物成分市场已经迅速商品化，很多药用成分都
能在市场上买到.而更加复杂的现代手性药物却更难制备了，这就
为那些技术含量较低的供应商进入这个市场设置了障碍.因此就可
以防止手性药物专利到期后药价骤降的情况，而非手性药物由于制备难度较低，一般专利到期后，竞争加剧，价格就后骤降.
直到二十世纪九十年代早期，药品审批部门才认识到单一光学异46PharmaTechnology?医药技术TOcompeteinthegenericctor
infhenexffewyears,theability
tomakesingleenant
海蜇的功效与作用
drugsisgoingtobec
IOmer
Ome
increasinglyimportant
werechira1.accordinqtodatafromlMSHealth.Toppingthelist isPfizersatorvastatin.soldasLipitor.Thischolesterollowering druqhastwochiralcentresandalobalsalesofUSD12.9bn
(RMB103.4bnlandbrinqsinmorethantwicetherevenueof thecondbiggestller.clopidogre1.whichismarketedby sanofi—aventisasPlavixandcontainsonechi阳lcarbon. NextonthelistofbestllersisNexium.withachi阳l
大学生当兵好吗
suJDhur.ThefJuticasonecomponentofGlaxoSmithKJines combinationasthmamedicationSeretide/Advairisachiral
steroid.Anotherstatin.MercksZocor.isthefifthbest…nq medicineintheworldwitharemarkablevenchi阳lcentres. Asbiq—…nqmoleculessuchasthelotheirpatent protectionandbecomeopentogenerictompetition,the marketforchiralinqredientsandintermediatestocaterfor qenericsproducerswiIIopenuP.FoIJowinqaCOOrtcaatthe endoflastyear.thepatentsonatorvastatinremainintactand areduetolastuntil2O11.whilesimvastatinspatentxpiredin mostEuropeanCOUntriesin2003.1n2004Simvastatinbecame theworldsfirststatinavallableovertheCOUnter.avallable
