蛋白激酶CK 2的神经生物学功能
林小聪 综述 刘新光 审校
(广东医学院生物化学与分子生物学研究所，广东湛江524023)
摘要：蛋白激酶CK 2是一种真核细胞中普遍存在的多功能，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶具有高度保守性。CK 2全酶由两个催化亚基(α和/或α′亚基)和两个调节亚基β所构成。α/α′亚基具有催化活性,β亚基主要稳定及调节CK 2的活性。CK 2大量存在于大脑，而且集中分布于神经元及其突触，在突触形成、突触传递、信息传递和储存、生长、发育及神经元形态发生等方面发挥着重要作用;CK 2对海马神经细胞具有营养刺激活性，其磷酸化作用与大脑的记忆功能有关;CK 2可能在某些神经系统特异性病变(如阿尔茨海默病)病理过程中起到一定的作用。
肿瘤病人能活多久关键词：蛋白激酶CK 2; 神经生物学功能; 神经系统寂寞的女人
中图分类号:Q555+.7;Q539+.2 文献标识码:A 文章编号:100121773(2003)0420400203
蛋白激酶CK 2，曾被称为酪蛋白激酶22或Ⅱ(Ca 2
in K ina 2or Ⅱ
)，是一种多功能的普遍存在于真核细胞的具有高度保守性的丝/苏氨酸蛋白激酶。CK 2
全酶是由两个催化亚基(α和/或α′)和两个调节亚基β所构成的不均一四聚体(α2β2,α′2β2以及αα′β2)。蛋白激酶CK 2已经成为当今激酶研究的热点之一，迄今已发现其有300多种底物[1]。这些底物在DNA 复制与转录、RNA 加工与翻译、细胞代谢与运动、细胞增殖和分化、癌基因与抑癌基因的调节等方面起重要作用，而且有些底物是细胞复杂的信号与加工系统的重要组成部分[1,2]。
1 CK 2在脑组织中的分布
有研究表明成年小鼠的脑与睾丸组织CK 2的活性最高[3]，而且CK 2的活性以及CK 2样的免疫反应性几乎遍布于整个小鼠的脑组织。用免疫染色分析发现在多数的纹状体的神经元、皮质第五层锥体细胞、腹侧苍白球神经元、浦肯野氏细胞、海马脑下脚的一些散在的细胞以及杏仁核内侧核团中出现CK 2样的较强反应[2]。另外,M oreno 等[4]发现在大鼠脑组织发育早期，可出现CK 2
α亚基的表达，而在成年大鼠神经元的树枝状成熟及突触产生时期则出现CK 2α′亚基的表达。此外,CK 2还存在于有丝分裂后期神经细胞的神经末梢和培养神经细胞的轴突以及成熟的锥体细胞[2]。表明CK 2在大脑组织中的分布十分广泛，其在
神经系统中有重要作用。
2 CK 2在突触调节及突触传递中的作用
2.1 磷蛋白G AP 243是CK 2的底物 磷蛋白生长相
关蛋白243(G AP 243，亦称B 250,F 21或神经调节蛋白)是蛋白激酶C (PK C )中的一种重要的神经组织特异性底物。它主要通过调节轴突生长期G AP 243的合成以及磷酸化在突触连接的形成、再生以及突触可塑性中起一定的作用。G AP 243能在成熟的中枢神经系统持续表达，而且与长时程增强(LTP )密切相关，并具有调节神经递质释放的作用。研究表明,G AP 243不仅是PK C 的底物也是CK 2的底物[5]。另外,Blanquet 等[6]发现，由脑源性神经营养因子(BDNF )所诱导的G AP 243中的
CK 2位点磷酸化，可能影响G AP 243与锥体细胞骨架组
分的结合。此外Never 等[7]提出CK 2可能通过增强
一笑置之的意思
G AP 243与rabaptin 25(调节突触小泡停靠到突触前膜上
的小G TP 酶Rab5的一种效应物)间相互作用来磷酸化
G AP 243，从而参与胞吞作用。表明神经营养因子不但
能促进轴突产生、提高CK 2的活性，而且能促进G AP 2韩国洗面奶
43的磷酸化。
2.2 CK 2在神经递质释放以及突触传递中的作用
一些磷蛋白和突触小泡可能参与了神经递质的释放。在这些成分中突触结合蛋白(synaptotagm in )，突触融合蛋白(syntaxin )以及发动蛋白21(dynam in 1)是CK 2的底物蛋白[1]。突触结合蛋白是一种具有细胞质磷
04收稿日期:2002211203 修回日期:2003204212
基金项目：广东省自然科学基金(011766)；广东省科技计划项目(2002C30109)
作者简介：林小聪(19752)，男，广东湛江人，广东医学院生物化学与分子生物学研究所在读硕士，从事蛋白激酶CK 2的生化药理学研
究。
第23卷第4期2003年8月
国外医学・生理、病理科学与临床分册
F oreign M edical Sciences ・Section of Pathophysiology and Clinical M edicine
V ol.23 N o.4
Aug. 2003
脂结合区域的单一跨膜蛋白，这一区域涉及突触小泡与突触前质膜间相互作用的调节。突触融合蛋白是一种位于突触位点的神经元蛋白，可能具有调节突触结合蛋白与N2型Ca2+通道间相互作用的功能。发动蛋白21在复极化时,PK C磷酸化可诱导除去Ca2+；而在去极化时，去磷酸化则可诱导Ca2+内流同时伴随着突触小泡的再生。现有研究表明,CK2能磷酸化突触结合蛋白的磷脂识别位点，而且CK2磷酸化发动蛋白21可以阻止由PK C介导的磷酸化作用。这表明CK2磷酸化突触结合蛋白、突触融合蛋白以及发动蛋白21可能是通过突触小泡跨膜运输调节突触效率的一种突触前作用机制[3]。
突触浆膜上的突触融合蛋白和25kD的突触小体相关蛋白(S NAP225)对突触小泡的运输以及神经递质的释放起到重要作用。突触融合蛋白、S NAP225以及小突触小泡蛋白/小泡相关膜蛋白(VAMP)共同构成了S NAP受体(S NARE)。研究发现[8]，突触融合蛋白1A 和4以及S NAP225可作为蛋白激酶CK2的底物而被CK2所磷酸化。这种磷酸化作用可导致S NARE中的S NAP225和磷酸化的突触融合蛋白4之间的相互作用减弱；相反，它能使磷酸化的突触融合蛋白1A和突触小体的突触小泡蛋白之间的相互作用增强。这些研究表明，尽管CK2的磷酸化并不直接调节突触S NARE 复合物的构成，但它可能通过
一些其它的蛋白如突触结合蛋白1来间接调节S NARE的功能。另外,F oletti 等[9]发现CK2对小鼠脑组织突触融合蛋白21的磷酸化作用随年龄的增加而逐渐增强，成年后可达40%。通过此种磷酸化,CK2在突触小泡的泡吐作用中也发挥一定的作用。
3 脑源性神经营养因子与CK2的激活
脑源性神经营养因子(BDNF)是神经营养蛋白家族中的一个成员。它对防止体内外周感觉神经元以及中枢运动神经元(如发育期前脑的多巴胺能及胆碱能神经元)的坏死起到一定的作用，而且能避免由损伤引起的运动神经元以及中脑多巴胺能神经元的死亡。这些均表明BDNF对特殊神经种群的生存与神经支配起重要作用。但是，它与CK2之间的联系及其对CK2活性的调节仍有待研究。Blanquet等[6]认为BDNF 以及神经营养蛋白24影响着成年大鼠海马神经细胞中CK2的活性。用神经营养因子处理海马切片4h可导致胞质CK2的活性增加5倍。另外，应用Ca2+螯合剂、磷脂酶抑制剂以及蛋白激酶抑制剂发现，神经营养蛋白诱导的CK2的激活依赖于细胞内Ca2+的存在。
由于酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶都传递Ca2+信号，因此脑源性神经营养因子、细胞内Ca2+、酪氨酸激酶以及丝氨酸/苏氨酸激酶可能共同参与了对突触可塑性的调节；神经营养蛋白与其受体结合后，能够通过蛋白磷酸酶PP1和/或PP2A持续激活CK2从而调节海马神经细胞的基因转录来维持较长时间的突触反应[10]。这些结果表明,CK2参与了神经营养因子诱导的信号级联放大系统，而且对控制海马神经细胞的突触生长可能起一定作用。
4 CK2与大脑的记忆功能
记忆现在被认为是神经网络中联系感官印象的特异性突触的一种长时程活性变化，其神经生理学基础为突触传递的长时程增强(long2term potentiation, LTP)。LTP是研究学习和记忆的理想模型，它的形成与突触前递质的释放、突触后相关受体的Ca2+通道、逆行信使、早期诱导基因、CRE B等关系密切，而且与CK2之间可能存在某种联系。研究表明[2],①CK2似乎主要分布于重要的清晰记忆区域、运动技能学习区域、传统的条件反射以及情绪反射区域；这些区域主要包括海马，纹状体，小脑以及杏仁核。②LTP能以一种Ca2+依赖性的方式快速而短暂地增加海马CK2的活性。③CK2的许多底物(如细胞骨架组分,G AP243，信息转导级联系统的蛋白激酶，转录因子CRE B及参与基因表达的蛋白)对LTP机制的建立以及记忆的巩固具有重要作用。
H MG214蛋白(亦称非组蛋白染色体蛋白H MG214, non2histone chrom osomal protein H MG214)是一种作用于组蛋白H2B,H3，调节染色质转录效率的核小体结合蛋白[11]。它可作为CK2的一种磷酸化底物与CK2结合共同构成CK22H MG14系统；后者可调节海马、纹状体等记忆区域突触小体蛋白质的合成，影响突触传递的效率，对大脑的记忆功能可能具有重要的意义[12]。5 CK2与AD及其他神经变性疾病
阿尔茨海默病(Alzheimer′s dia,AD)患者脑组织中可出现CK2活性的降低及CK2总量的减少；另外，
精神分裂症的病人其皮质CK2的活性也有所降低。W alter等[13]也发现CK2能够磷酸化早老蛋白(PS)基因编码的产物PS22，当发生AD时，此种磷酸化作用则大为降低。还有研究发现,CK2与AD的神经原纤维缠结以及微管相关蛋白τ(m icrotubule2associated protein tau)的过度磷酸化等特征有关[1,2]。
CK2不但存在于缠结的神经原纤维，而且存在于其他神经变性疾病的神经细胞中。这些神经变性疾104
第4期林小聪，等：蛋白激酶CK2的神经生物学功能 第23卷
病包括:G uam帕金森氏痴呆综合征(G uam2Parkinson dementia com plex)，染色体18缺失综合征(chrom osome 18deletion syndrome)，进行性的核上性瘫痪(progressive supranuclear palsy)，库福斯病(K u f’s dia)以及皮克病(Pick’s dia)，而且由CK2激活的两种蛋白(玻连蛋白,NF2κB)也出现在老年斑周围以及AD患者脑组织中[2]。由于CK1,G SK23,M APK及P34cdc2这四种蛋白激酶与CK2构成了相同的系统发育分支[1,2]，而且它们也能与缠结的神经原纤维结合，因此这些重要的变化到底是神经变性疾病进一步发展的结果还是此四种蛋白激酶发育期间所必然要经历的一个阶段，仍有待研究[14]。
6 展望
长江诗歌
蛋白激酶CK2是一种真核细胞中普遍存在的多功能性的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。CK2主要集中于纹状体、皮质及海马的神经元，并在神经生理代谢过程中起一定作用。目前的研究进展包括:①作为神经生长因子家族成员的营养因子通过激活依赖于细胞内Ca2+释放的非特异性激酶级联系统来活化海马的各种代谢酶。②CK2有大量的磷酸化底物，它们在发育、轴突产生、突触传递、突触可塑性以及细胞存活中的重要作用。特别是CK2有两个重要的靶转录因子C2Jun和作为IκBα及IκBβ抑制剂的转录蛋白NF2κB/ Rel，这些因子对于决定神经元的存亡具有十分重要的意义。③海马的LTP能迅速提高CK2的活性。
花茶搭配
在未来的CK2研究方面，应运用一些新的分子生物学方法如基因敲除法等来更深入地了解CK2的神经生物学功能。此外，用特异性的反义寡聚核苷酸或抗体作用于新生神经元，并观察其对CK2活性的影响也具有十分重要的价值。CK2研究的一个主要方向可能是CK2的激活对神经细胞是否具有保护作用及其是否具有重要的意义。一种NF2κB/Rel基因敲除实验或者损伤神经元抑制C2Jun的实验可能有助于解答这个问题。最终，人们由此将可能获得一些能有效抑制CK2活性的药物。
参 考 文 献
01 Pinna LA.Protein kina CK2:a challenge to canons[J].J Cell Sci, 2002,115(Pt20):387323878.
02 Blanquet PR.Cain kina2as a potentially im portant enzyme in the nerv ous system[J].Prog
Neurobiol,2000,60(3):2112246.
03 G uerra B,S iemer S,Boldyreff B,et al.Protein kina CK2:evidence for a protein kina CK2beta subunit fraction,dev oid of the catalytic CK2alpha subunit,in m ou brain and testicles[J].FE BS Lett,1999, 462(3):3532357.
04 M oreno F J,Diaz2Nido J,Jimenez JS,et al.Distribution of CK2,its substrate M AP1B and phosphatas in neuronal cells[J].M ol Cell Biochem,1999,191(122):2012205.
05 Edgar M A,Pisanelli P,DeW it M,et al.Phosphorylation of the cain kina2domain of B250(G AP243)in rat cortical growth cones[J].J Neurochem,1997,69(5):220622215.
06 Blanquet PR.Neurotrophin2induced activation of cain kina2in rat hippocam pal slices[J].Neuroscience,1998,86(3):7392749.
新闻采访稿07 Neve R L,C oopersmith R,M acPhie D L,et al.The neuronal growth2 ass ociated protein G AP243interacts with rabaptin25and participates in endocytosis[J].J Neurosci,1998,18(19):775727767.
08 Risinger C,Bennett MK.Differential phosphorylation of syntaxin and synaptos ome2ass ociated
protein of25kDa(S NAP225)is oforms[J].J Neurochem,1999,72(2):6142624.
09 F oletti D L,Lin R,Finley M A,et al.Phosphorylated syntaxin1is lo2 calized to discrete domains along a subt of ax ons[J].J Neurosci, 2000,20(12):453524544.个人提升计划怎么写
10 Blanquet PR.Identification of tw o persistently activated neurotrophin2 regulated pathways in rat hippocam pus[J].Neuroscience,2000,95(3): 7052719.
11 T rieschmann L,M artin B,Bustin M.The chromatin un folding domain of chrom os omal protein H MG214targets the N2terminal tail of histone H3 in nucleos omes[J].Proc Natl Acad Sci US A,1998,95(10):54682 5473.
12 K ulikova OG,Reikhardt BA.R ole of autophosphorylation in regulation of protein kina CK2from rat neuronal chromatin[J].Biochemistry (M osc),1998,63(12):140021406.
13 W alter J,G runberg J,Schindzielorz A,et al.Proteolytic fragments of the Alzheimer′s dia ass ociated prenilins21and22are phosphorylat2 ed in viv o by distinct cellular mechanisms[J].Biochemistry,1998,37
(17):596125967.
14 Vielhaber E,Virshup DM.Cain kina I:from obscurity to center stage[J].IUBM B Life,2001,51(2):73278.
204
第4期国外医学・生理、病理科学与临床分册 第23卷
