天鹅湖肿瘤恶液质病人的蛋白质应用——石汉平
肿瘤恶液质病人的蛋白质应用
恶液质(Cachexia)是以骨骼肌块持续下降为特 征的多因素综合征，其病理生理特征是摄食减少、代谢异常等因素综合作用引起的蛋白质及能 量负平衡[1]。恶液质患者骨骼肌块减少、蛋白质代谢异常、血浆蛋白质水平降低的治疗手段有多 种，如促进食欲、抑制炎症反应、体育锻炼、促进蛋白质合成、直接补充蛋白质等，其中补充蛋白质/氨基酸（amino acid，AA）是一个最为直接的治疗手段。本文讨论恶液质患者的蛋白质应用。
超跑图片1 补充蛋白质有效吗？
1.1 降低死亡率 Weijs PJ等[2]2012年发表了一个前 瞻性观察报告：886例连续入院的内外科混合 ICU机械通气患者，平均年龄（63±16）岁，BMI 26±6，非直接测热法指导能量供给，蛋白质供给量最少1.2g/(kg?d)，计算机械通气期间的累积摄入 量，Cox回归分析蛋白质+能量达到目标需要量、 能量达到目标需要量、蛋白质及能量均未达到目 标需要量三种情况下，28天死亡率。发现：蛋白 质+能量双达标、能量单达标、蛋白质及能量均未 达标三组的
能量摄入（实际摄入量/目标需要量% ， 下同 ）分 别 为 9 9 % ± 5 % 、9 6 % ± 5 % 、 75%±15%，蛋白质摄入量分别为112%±12%、89%±10%、72%±20%。蛋白质+能量双达标、能 量单达标的 28 天死亡风险比（ hazard ratios， 95%CI）分别为0.47(0.31-0.73)、0.83 (0.67-1.01)，两者相差非常显著。结果提示：蛋白质及能量双 达标可以减少50%的死亡率，而单纯能量达标不能 减少死亡率。这个研究虽然是针对危重病患者， 但是其结果对恶液质患者有借鉴作用，充分说明 了蛋白质达标的重要性。所以，对恶液质患者营 养支持时，应该强调蛋白质、能量双达标。
1.2 改善蛋白质代谢 2013年Bozzetti F等[3]就静脉补 充蛋白质/AA是否有益于肿瘤患者的问题进行了研 究，他们从Pubmed上收集1970~2011年静脉应用AA于肿瘤患者的研究报告，短期代谢研究发现： 补充2g/(kg?d)AA（含必需氨基酸
esntial AA， EAA 0.5g/(kg?d)），显著改善了严重营养不良患者 的蛋白质代谢，整体蛋白质合成（whole body protein synthesis，WBPS）显著升高；对轻中度营 养不良的肿瘤患者补充1.5 g/( kg?d) AA（ 总AA 1.25~1.7g/(kg?d)，其中EAA0.5~1.2g/(kg?d)），可以弥补口服摄入不足，使得抗肿瘤治疗继续进行，整体蛋白质分解（wholebodyprotein
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战则必胜catabolism，WBPC）保持不变或下降。补充 1.4~2.0g/(kg?d) (EAA0.8~1.2g/(kg?d))AA，肌肉蛋 白质合成（muscle protein synthesis，MPS）保持不 变甚至增加；补充1.4~1.7gAA/(kg?d) (EAA0.7~ 0.8g/(kg?d)) ，肌肉蛋白质分解（muscle protein catabolism, MPC)保持不变（没有继续下降）。
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1.3 提高血浆蛋白质水平 De Cicco M等[4]报告了完 全胃肠外营养（total parenteral nutrition，TPN）对 肿瘤化疗患者毒副反应的前瞻性交叉研究，43例 肿瘤患者，其中19例营养正常（A组），24例营养 不良（B组），两组患者在化疗时分别先后进行 13天的TPN（35kcal/(kg?d)，1.4g/(kg?d)AA）或标 准口服饮食，A组第一疗程化疗的同时接受TPN， 21~28天后进行第二疗程化疗，口服饮食，无PN； B组相反，第一疗程化疗时无PN，21~28天后进行 第二疗程化疗的同时进行PN，作者发现，营养正 常的患者即使接受TPN，患者的营养参数也没有 变化；营养不良的患者，化疗时实施TPN显著提 高了前白蛋白、视黄素结合蛋白及氮平衡水平， P<0.02；没有接受tpn的患者，其前白蛋白及氮平 衡水平显著下降。实验结果说明，营养支持及蛋="">0.02；没有接受tpn的患者，其前白蛋白及氮平>
1.4 提高抗肿瘤治疗耐受性 Sikora SS等[5]观察了营 养支持对食管癌患者化疗毒副反应的影响，45例 连续入院食管癌患者，手术前接受放化疗，随机 分为PN组（n=30，1.5g/(kg?d)AA）及无PN组（n=15），发现：与无PN患者相比，PN组患者实际接受化疗剂量更大，更加接近目标化疗剂量， 化疗完成率更高（5-FU 86.4%vs68.8%, P=0.02；顺铂90.8% vs 78.2%, P=0.05；干扰素α95.4% vs79.8%, P=0.05）。尽管PN组患者化疗剂量更大，但是其化疗毒副反应、手术后并发症及死亡率却 没有明显增加。PN组与无PN组比较：血液系统严 重毒副（III/IV级）反应为93.3% vs 86.6%，P=0.59；胃肠道III/IV级毒副反应为56.67% vs 33.3%,P=0.2；手术后并发症51.8% vs 61.5%,P=0.73；手术后死亡率7.4% vs 7.6%, P=1.00。
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小浪底风景区1.5 延长生存时间 Lundholm K等[6]报道了营养支持 及蛋白质补充对肿瘤恶液质患者生存率的影响， 309例恶液质患者，体重平均下降9%~10%，随机 分为口服饮食+家庭肠外营养（home parenteral nutrition，HPN，总蛋白质1.4~1.7 g/(kg?d)，0.8g口 服，0.6~0.9g静脉输注）及单纯口服饮食两组， HPN平均治疗46天。意向治疗分析（intention-to- treat anal量平衡改善（P<><><>
2 如何补充蛋白质？
2.1 提高蛋白质（供给量）比例 由于肿瘤恶液质 的特征是蛋白质减少，所以直接提高饮食的蛋白 质比例是自然而然的想法。Ho VW等[7]报告了高蛋 白喂养对荷瘤小鼠的影响，5~8周龄C3H/HeN小 鼠 、 R a g 2 M 小 鼠 分 别 接 种 鼠 鳞 状 细 胞 癌 细 胞（SCCVII）、 人结肠癌细胞株细胞（ HCT- 116 ）， 分别用三种配方高蛋白（I：碳水化合物情谊造句
15.6%，蛋白质58.2%，脂肪26.2%；II：碳水化合物8.0%，蛋白质69.4%，脂肪22.6%；III：碳水化合物10.6%，蛋白63.5%，脂肪25.9%）及普通饮食（碳水化合物 55.2%，蛋白质23.2%，脂肪 21.6%）喂养，他们发现：与普通饮食喂养小鼠相 比，高蛋白饮食喂养小鼠肿瘤（鼠肿瘤及人肿瘤）生长缓慢，血糖、胰岛素及乳酸水平均降低，mTOR抑制剂CCI-779及COX-2抑制剂塞来昔布试验提示低糖高蛋白喂养具有协同抗肿瘤效应。遗传基因改造的HER-2/neu诱导乳腺癌小鼠喂养试验有惊人的发现：普通饮食喂养组50%小鼠发生乳腺癌，而高蛋白喂养组无一只小鼠发生乳腺 癌；普通饮食喂养小鼠只有一只小鼠活到正常的寿命年龄，而高蛋白喂养组50%小鼠超过正常寿命年龄。
2.2补充性肠外营养（supplemental parenteral nutrition，SPN） 1968年Dudrick SJ等[8]报告用PN成功喂养 犬 ， 并获得正常生长发育后不久，1974年他们的小组又第一次将PN应
用于肿瘤患者[ 9 ]。早期的PN多数为高热卡的TPN，目前多数为SPN ，以静脉输注的方式补充口服不足 。 Hanberg T等[10]2010年报告82例无法根治的晚期结直肠癌患者，随机分为口服饮食+SPN及单纯口服饮食两组，两组患者总热卡及蛋白质摄入量相同，作者发现：6周后SPN组体细胞块（body cell mass，BCM）显著高于对照组，18周后SPN组患 者生活质量显著改善，36周后SPN组患者BMI、白蛋白水平显著高于对照组。SPN组患者化疗相关毒 副反应显著少于对照组，而生存时间显著延长。
2.3口服营养补充（oral nutritional supplements， ONS）恶液质的一个重要特征是肌肉减少，ONS是最为简便的能量及蛋白质补充方法。研究发现，直接口服复方AA，可以明显提高患者的瘦 肉组织重量，提高胰岛素敏感性。Solerte SB等[11]将41例年龄66~84岁的老年人随机分为安慰剂及复方AA治疗组，复方AA治疗组补充8gEAA（70.6 kcal）/d，每天分两次于10am及5pm口服，持续 6~18个月，发现：复方AA治疗组大腿、上臂及躯 干组织的瘦肉组织重量明显增加，空腹血糖、血 浆胰岛素水平及胰岛素抵抗指数、血浆TNFα水平 明显下降，血浆胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor-1，IGF-1）及IGF-1/TNFα比值显著升 高。作者认为口服补充蛋白质可以显著提高患者 的瘦肉组织重量，其机制与提高胰岛素敏感性及 IGF~1促进合成代谢有关。（图1）
