赞许的反义词穿心莲制剂HMPL-004药物临床研究的国际化历程
华烨
【摘 要】上谓侍臣曰In June 2004,the US Food and Drug Administration (FDA) issued Guidance for Industry:Botanical Drug Development,which opened a new path for the internationalization of traditional Chine medicine (TCM).In October 2006,the first botanical drug product Veregen TM was approved by the FDA.The regulatory policy for botanical and herbal medicine coincides with the internationalization strategy of Hutchison MediPharma Ltd.(hereinafter referred to as "Hutchison").In 2006,Hutchison's first herbal mixture medicine andrographis paniculata HMPL-004 successfully obtained Investigational New Drug (IND) from the US.From 2006 to 2014,there are eight clinical studies of HMPL-004 being conducted in Europe and the US,from Pha 1 safety study to proof-of-concept trials in ulcerative colitis (UC) and Crohn's dia.To strengthen HMPL-004 development on a global scale,Hutchison made business alliance with Nestle Health Science in clinical development as well as basic rearch.Due to futile outcome of an interim analysis,the Pha
Ⅲ registration study in UC was terminated.However,valuable lessons were learned with the birth of the generation botanical drug product HMPL004-6599.%2006年,和黄医药的首个中药穿心莲制剂-HMPL-004成功获得FDA临床研究批件,在美国、加拿大等国启动临床研究.至2014年,HMPL-004先后在欧美国家开展了8项临床研究,初步确立了该药的人体安全性及其在溃疡性结肠炎和克罗恩病中的疗效.在该药的国际临床开发过程中,和黄医药采取了与其他跨国企业雀巢公司合作的方式,很大程度上解决了海外临床开发经验和技术的不足.由于剂型选择和研究设计的缺陷,该药Ⅲ期临床研究在中期分析时被终止,HMPL-004的国际化道路未能顺利完成.但是,这一经历为和黄医药的研发人员积累了宝贵经验,并在此基础上开发了HMPL-004的Ⅱ代产品-HMPL004-6599.
【期刊名称】《世界科学技术-中医药现代化》
【年(卷),期】罗马神话2017(019)003
【总页数】却无心看风景4页(P458-461)
【关键词】植物药;穿心莲;HMPL-004;溃疡性结肠炎
【作 者】华烨
【作者单位】和记黄埔医药有限公司 上海201203
【正文语种】大雨倾盆的近义词中 文
【中图分类】R289
目前，中成药在美国进行新药注册需要通过临床试验，对药品的疗效及安全性做定性和定量分析，提供严谨、科学的数据论证，并由统计检验来验证结果是否显著。中医“辨证论治”用现代语言描述就是“个体化医疗”，中医临床医生基于同样的方剂，根据患者具体病情增减药味或某些药味在剂量上适当增减。如果要把个体化用药的中药复方改制成群体用药，就得用西方科学论证的方式对中成药的药效进行评估，这使得中成药在美国进行药物注册面临巨大挑战。和记黄埔医药（上海）有限公司于2002年成立，建立了创新药研发团队。当时和黄医药的理念是发掘中国传统药物宝库，加以提炼后，运用西方科学研究方法进行现代化研发后上市。经过几年的不懈努力和经验积累，用中草药穿心莲富集提取的药物HMPL-004终于进入临床试验阶段，而其它类似的中药提取物的研发并不成功。从2004
年开始，和黄医药转型为以化药研发为主的模式，先后开发了多个酪氨酸激酶抑制剂，进行抗肿瘤的靶向药物研究。整个研发团队主要成员具有海外留学背景并在跨国药企多年从事新药研究的科研人员。虽然，公司在抗肿瘤的靶向药物研究中取得了许多建树，本着不忘初心和坚持不懈地信念，中药穿心莲的提取物HMPL-004的临床研发加紧了国际化的脚步。
穿心莲作为一种古老的抗炎草药，有着上千年的临床应用历史。用现代检测方法检测到穿心莲含有多种化学成分，但并未确定对肠道炎症是有效的成分。而且，当草药被提炼成制剂后，每一批次的药物活性成分的评估也需制定一个标准范围，以保持药物疗效的一致性。
和黄医药的研究团队对穿心莲的化学成分做了大量分析后，确定了4个标志物[1]，并规定了在制剂生产中应该占有的比例范围，使同一年份不同产地或同一产地不同年份的穿心莲在经过加工提炼后，保证每一批次药物的化学标志物的成分基本一致，从而达到该制剂的不同批次在疗效上的一致性[2]。
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目前，临床治疗炎症性肠病（Inflammatory Bowel Dia，IBD）的药物主要有两大类：
化药5-ASA类和生物制剂如TNF-α单抗。但是，5-ASA治疗IBD的疗效不稳定、不持久；单抗药物治疗IBD的疗效虽然较好，但其毒副作用大，一般作为2线药物或用于重度IBD的治疗，且长期使用会增加淋巴瘤的风险[2]。穿心莲在一定程度上能抑制肠道NF-κB的表达，从而抑制其下游多种炎性因子TNF-α、IL-1β等的激活，而达到抑制肠道炎症的功效[3]。以上是穿心莲制剂HMPL-004能有效治疗IBD的理论基础。
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动物活体研究表明，DNBS所致的结肠炎模型发现HMPL-004可改善结肠炎模型肠道的病理结构，也可减少盲肠、结肠、直肠炎性细胞数量和降低组织中TNF-α、IFN-γ、IL-6和IL-10的表达[4]。在完成了充分的动物研究之后，公司在向美国国家食品和药品管理局（FDA）申请了新药临床试验（IND）并于2006年在美国正式开展HMPL-004的临床试验。
HMPL-004在动物研究中取得较好疗效后，本团队又展开了2个二期临床试验，试验的目的一方面来进一步确定HMPL-004的用药剂量，另一方面评估HMPL-004的疗效和安全性。
在克罗恩病（Crohn's Dia）Ⅱ期研究中，我们采用了随机双盲对照试验，HMPL-004用量为1 200 mg TID、对照组采用安慰剂，治疗8周，用CDAI-100进行疗效评估，两组间有效率和临床缓解期的差异进行统计检验。该试验的样本量为101例，治疗第8周时，HMP
L004组有37.3%（19/51）的受试者达到了CDAI-100的疗效终点，安慰剂组为22.0%（11/50）。两组之间的差异为15.3%（95%置信区间[-2.3%，32.8%]）。尽管上述疗效差异未达到统计学意义，但还是显示了一定的疗效趋势＊＊Double-blinded,Randomized,Multicenter,Placebo-Controlled Pha II Study of Efficacy and Safety of HMPL 004 in Subjects with Active Moderate Crohn's Dia.2011.＊＊A Pha IIb,Randomized,Multicenter,Placebo-Controlled Trial of HMPL-004 in Patients with Mild to Moderate Active Ulcerative Colitis With or Without Mesalamine.＊＊＊A Pha III,Randomized,Multicenter,Placebo-Controlled Trial of HMPL-004 in Subjects with Mild to Moderate Active Ulcerative Colitis(NATRUL-3).。其原因可能是样本量太小，也可能是试验设计存在缺陷，如患者人群的总体代表性偏重于东欧，而且只设计了一个剂量组。限于当时公司规模和研发资金有限，试验设计得不够完善，所以未能在克罗恩病适应症上获得一个明确的结论。
另一个临床试验是针对溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）的二期研究，HMPL-004给药为1 200 mg和1 800 mg TID两个剂量，样本量为223例，治疗8周后评估疗效和安全性，疗效评价采用了当时注册研究的金标准Mayo评分。这次试验达到了预期效果，即与安
慰组相比，HMPL-004治疗组取得显著疗效，高剂量组（72.6%）比安慰剂组（43.5%）显示出更突出的疗效，剂量效应呈正相关性[5]。在诱导临床缓解和促进黏膜愈合方面，HMPL-004也显示了明显的优势。另外我们还做了亚组分析，研究发现HMPL-004联合5-ASA治疗UC的疗效（72.7%）比单用HMPL-004（37.5%）更为显著＊＊＊Double-blinded,Randomized,Multicenter,Placebo-Controlled Pha II Study of Efficacy and Safety of HMPL 004 in Subjects with Active Moderate Crohn's Dia.2011.＊＊A Pha IIb,Randomized,Multicenter,Placebo-Controlled Trial of HMPL-004 in Patients with Mild to Moderate Active Ulcerative Colitis With or Without Mesalamine.＊＊＊A Pha III,Randomized,Multicenter,Placebo-Controlled Trial of HMPL-004 in Subjects with Mild to Moderate Active Ulcerative Colitis(NATRUL-3).。
鉴于二期研究的成果，HMPL-004的验证性三期临床试验随之展开。该试验为随机、双盲、多中心研究，三期临床试验（图1）。本阶段试验设计了HMPL-004 1 800 mg和2 400 mg TID高低两个剂量对照安慰剂，联合5-ASA治疗持续8周，疗效评价指标仍然为当时的金标准Mayo评分。本次试验样本量为420例，涉及全球150个中心。由于本次研究HMPL-004的剂量较高，而单个胶囊的剂量仅为200 mg，所以对剂型做了改进，开发了600 mg片
剂。
五瓣花
