I型自身免疫性肝炎的临床特点与诊断探讨
摘 要
目的
自身免疫性肝病（autoimmune liver dias, AILD）包括自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）、原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis, PBC）、原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis, PSC）和这三种疾病中任意两者之间的重叠综合征（overlap syndromes），主要以AIH-PBC重叠综合征多见。国际自身免疫性肝炎小组（International Autoimmune Hepatitis Group，IAIHG）已于1999年更新了AIH诊断积分系统，并且在2008年建立了简化AIH积分系统以便于临床运用。本研究回顾性分析中国I型AIH和AIH-PBC重叠综合征患者的临床表现、免疫、生化、病理组织学特点和对治疗的反应。之后，我们将这两个AIH诊断积分系统在上述I型AIH和AIH-PBC重叠综合征患者及其他慢性肝病（如：PBC、慢性乙型病毒性肝炎和非酒精性脂肪性肝病等）患者中进行验证。肝脏瞬时弹性超声（Fibroscan）是一种无创的，之前主要用于评估病毒性肝炎患者肝组织纤维化程度的新方法，我们对其在评估AILD患者肝纤维化程度中的价值进行了验证。近来，已有大量研究发现了特征性分泌白细胞介素17 （interleukin-17, IL-17）的
I
Th17细胞。我们通过观察Th17细胞在I型AIH中的表达，从而为探讨它在发病机制中的作用提供线索。
方法
1.回顾性分析均有组织病理学证实的I型AIH患者（87例）及AIH-PBC
重叠综合征患者（11例）的临床特点、生化、免疫学及组织学变化和免疫抑制治疗应答情况。
2.分别使用1999年和简化AIH积分系统对87例I型AIH（经描述性标鸟英文
准诊断）、11例AIH-PBC重叠综合征、18例PBC、29例慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B, CHB）、16例非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver dia, NAFLD）、6例药物性肝病和7例隐源性慢性肝炎（共174例）患者进行评分，比较不同积分系统在未经治疗的AIH患者中的诊断敏感性、特异性和预测性。检测手机
3.使用Fibroscan对30例均有组织病理学证实的AILD患者（21例I型大班绘画
AIH和9例AIH-PBC重叠综合征）进行肝脏瞬时弹性测定，并将测定值与患者肝活检纤维化程度（按照Scheuer系统进行纤维化分级）作一比较。
4.通过酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay,
ELISA），比较I型AIH患者（29例）、CHB患者（13例）、NAFLD 患者（6例）及正常人（28例）外周血清中IL-17和IL-23水平的变化；应用免疫组织化学染色方法对Th17细胞特异性核转录因子视黄
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酸相关孤儿核受体（RORγt）进行染色，观察I型AIH患者、CHB 患者和正常对照者肝活检标本中Th17细胞的变化。
结果
1.I型AIH患者发病年龄高峰有两个，分别在0～10岁和40～60岁左右，
肝功能生化检查表现为肝炎样异常，IgG水平高于正常。肝组织病理变化以界面性肝炎为主，在中、重度患者可出现玫瑰花结样改变、桥接样坏死等。AIH-PBC患者具有较高的ALT、AST、GGT、ALP血清水平和ANA、AMA/AMA-M2抗体阳性率，组织学检查往往还伴有胆管的病变。53例I型AIH患者强的松龙联合硫唑嘌呤治疗第一年时，随访观察期间完全缓解40例（75.5％）。7例AIH-PBC重叠综合征患者联合应用强的松龙、硫唑嘌呤和UDCA治疗第一年时，随访观察期间完全缓解6例（85.7％）。
2.IAIHG更新的1999年AIH诊断积分系统（治疗前评分）和最近建立的
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简化标准在此次研究的中国AIH人群中有很高的敏感性（100％和96％）和预测性（95％和92％），但特异性较差（89％和87％）。我们通过对自身抗体最低评分滴度的调整（如：将ANA滴度从原来的1∶40提高到1∶80）对上述两个AIH诊断积分系统进行修正，从而使特异性得到提高，分别为92％和93％；其敏感性分别为99％和86％，预测性分别为96％和89％。
3.30例AILD患者中S0期4例，S1期6例，S2期5例，S3期11例，S4期4例。
III
除1例I型AIH患者因肥胖导致Fibroscan检测失败以外，其余患者均顺利受检，总体成功率达（96.7%）。29例患者测定的Fibroscan硬度值与其肝纤维化分期有显著相关性（r＝0.801，P=0.000）。将各组间的Fibroscan硬度值采用单因素方差分析后，结果显示：S0组与S3组，S0组与S4组，S1组与S3组，S1组与S4组，S2组与S4组之间的Fibroscan 硬度值均有显著性的统计学差异（其P值分别为0.008，0.001，0.023，
吹火口嘴型图片0.002，0.005）。而其余各组之间则P>0.05，无统计学差异。
4.AIH组与正常对照组间血清IL-17、IL-23水平差异有统计学意义
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（P=0.0002、P=0.0021）。肝活检标本发现，AIH较CHB患者其肝组织汇管区可见更多的RORγt+细
胞浸润。
结论
1.I型AIH和AIH-PBC重叠综合征需综合临床、生化、免疫和病理等
特点进行诊断。I型AIH患者在AST、ALT、γ-球蛋白和IgG等水平指标达到正常或接近正常水平值后，可撤去硫唑嘌呤，而强的松龙往往能够减为最低维持量（5-10mg/d）。AIH-PBC患者在免疫抑制治疗的基础上加用熊去氧胆酸治疗，亦可获得较好的疗效。
2.经我们修正的99年与简化AIH诊断积分系统可能更适合于中国的
AIH人群。两者均有良好的敏感性和特异性。修正的99年AIH诊断积分系统在不典型的AIH（特别是隐源性慢性肝炎和自身抗体阴性的
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慢性肝炎）中有着更高的敏感性；而修正的简化AIH积分系统则对于那些同时伴有免疫学特征的非AIH患者有更好的特异性。
3.Fibroscan评估AILD患者肝纤维化程度的可靠性较好，并且由于其无
创性而在此类患者的长期随访与疗效评估中有着较好的应用前景。
文化公园4.Th17细胞及其分泌的细胞因子（IL-17和IL-23）在AIH的发病过程
中可能发挥重要作用。
关键词自身免疫性肝炎，临床特征，诊断标准，Fibroscan，Th17细胞，RORγt
数学读物
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