FDA批准药物的全景分析(一)——药物概况、给药途径和剂型分布

更新时间:2023-06-17 11:36:24 阅读：评论：0

FDA批准药物的全景分析：药物概况、给药途径和剂型分布（一）

子炎译

译者语：药物的研发始终包括化合物和制剂两个方面，但长期以来，新分子实体的开发一直是药物开发的重点。但随着创新药（新分子实体）开发的难度越来越大，越来越多的制药公司谋求在新剂型的开发上的获得突破。为了认清制剂的发展方向，从宏观层面追寻上市药物的制剂发展历程和现状无疑是重要的途径。有研究者对FDA批准的所有上市药物（截止2017年）的剂型进行了全景分析。笔者特对其进行翻译，以飨读者。

本文译自A Comprehensive Map of FDA-Approved Pharmaceutical Products（Hao Zhong, Ging Chan, Yuanjia Hu, Hao Hu and Defang Ouyang, Pharmaceutics, 2018, 10, 263; doi:10.3390/pharmaceutics10040263），译文共分为部分，本文为第一部分，包括药物概况、给药途径和剂型分布等内容。

1. 前言

对于药物开发而言，最为关键的两个方面为新分子实体的研发和新剂型的开发。近年来，新五十度黑未删减

分子实体的产出率持续低迷，与研发支出存在明显的差距。虽然新分子实体的开发成本以每年13.4％的平均速度显著增长，但新分子实体在临床试验中的成功率却仅为10％左右。在2017年，只有46个新分子实体被美国食品药品监督管理局（FDA）批准。新分子实体开发的现实，让许多制药公司更加专注于药物传递系统的开发。新剂型的开发费用远低于新分子实体的开发。另一方面，目前临床上很多药物，由于溶解性，稳定性和靶向性等问题，还远未达到最佳治疗效果。基于此类药物，开发新剂型及给药系统可以提高药物治疗效果，降低毒副作用并改善患者依从性。此外，新型药物传递系统可以大大延长新分子实体的生命周期。

过去60年，制药业经历了巨大变革。在制剂方面，以药物传递系统为代表的新剂型表现最为突出。表1列出了药物传递系统发展历程中的里程碑事件。第一代（1950-1980年）客服自我介绍药物输送系统（例如，口服缓释制剂、吸入剂和透皮贴剂）从研究到上市的产品转化效率高。早在1952年，Spansule®首次实现了12小时的持续释放。四年后，加压定量吸入制剂（MDI）产品的上市标志着吸入剂开始进入市场。1979年，透皮贴剂Scop®获得批准。第二代药物传递系统的开发目标主要集中在纳米药物和智能给药系统上。尽管第二代（1980-

2010）药物传递系统（例如，脂质体，纳米颗粒，微球和基因传递）的开发获得极大关注，但是到目前为止，上市产品非常有限。脂质体Doxil®于1995年获批，是第一个纳米药物。Abraxane®在2005年上市，也是第一种基于纳米技术的给药系统产品。这些药物传递系统在商业上取得了较大的成功，也吸引着众多追随者。

表1. 药物传递系统研发历程中的里程碑事件

年份	药物传递系统
1952	首个连续释放技术药物Spansule®
1956	首个加压计量吸入剂
1969	首个干粉吸入剂
1979	首个透皮贴剂Transdermal Scop®
1982	首个重组人胰岛素Humulin R®
1984	首个可降解微球Vivitrol®
1986	首个注射微球Decapeptyl®
1989	首个推拉式渗透泵药物Procardia XL®
1995	首个FDA批准的脂质体Doxil®
2005	首个FDA批准的纳米粒Abraxane®
2006	首个FDA批准的植物药VeregenTM
2015	首个FDA批准的3D打印药物Spritam®
2017	首个FDA批准的基因治疗药物Kymriah®
2017	首个FDA批准的数字化药物Abilify MyCite®

1984年，FDA颁布的《药品价格竞争和专利期限恢复法》标志着创新药和仿制药的竞争开始。随后便建立仿制药的申请流程，仿制药产品只需要证明其与原研药物具有生物等效性便可以上市。自此，仿制药市场增长趋势显著，而创新药的研发也由于高收益得以持续。自1990年代以来，新药专利保护期限和仿制药进入市场之间已达到平衡。

到目前为止，FDA已经批准了34,673种药物产品，包括114种给药途径和169种剂型。毫无疑问，对这些获批药物进行深入分析将大大促进我们对药物传递系统和剂型的理解。本项研究的目的正是为FDA批准的药品展示全景分析图。首先，对给药途径和剂型的整体情况进行了分析。在此基础上，进一步分析了几种先进的药物输送系统，包括口服控释制剂，吸入输送系统，透皮贴剂和复杂注射剂。最后，探讨了药剂学的未来和发展前景。

2. 数据收集与分析

药品数据摘自第38版FDA橙皮书和@Drug数据库。该研究包括了所有被FDA批准的中班语言公开课单一药物产品。在本分析中，“单个”表示药品具有不同的批准号（如图1所示）。文献数据摘自《科学引文索引》（SCI-E）数据库，时间为在1980年1月1日至2017年12月31日，通过关键字搜索策略获取相关信息。所有临床数据均来自世界上最大的临床试验注册网站（https:/

/v/）。

本研究的目的在于研究现有药物的分布情况，因此只将上市药物品种纳入了数据检索范围。首先对制剂进行了宏观分类。给药途径分为口服、注射、吸入、黏膜、透皮和其他。然后对每个给药途径下的剂型分布进行了分析（如果一个药物包含不同的剂型，则分别计入）。

基于宏观分析结果，进一步探讨了先进药物传递系统的研发历程。主要对口服缓释制剂、吸入剂、透皮贴剂和复杂注射剂，研究投入/上市产出的转化率和给药系统的特征进行了探讨。

3.药品概述

3年轻反义词.1 每年上市和退市药物概况

图1.（a）FDA每年批准的药品数量；（b）每年上市和退市的创新药数量；（b）每年上市和退市的仿制药数量。（蓝色代表市售药品，灰色代表停产的药品）

截至2017年，FDA总共批准了34,673种药品。图1（a）展示了病句1981年至2017年每年药品批准的数量。在此期间，每年新药的批准量（包括新分子实体，活性成分，剂型，组合，制剂和适应症）相对稳定。新药批准量在1996年出现了一个小高峰，这可能与1992年发布的处方药使用者付费法案导致申请积压有关。危地马拉城此外，图2（a）也可以看到生物药的批准情况。自从1982年FDA批准了第一种生物药（HumulinR®）以来，生物药的获批数量呈现显著的增长趋势。在2017年，获批新生物药实体几乎占到了整个获批的新分子实体中的四分之一。这些获批的生物药，满足了大量未满足的临床需求。基因和细胞疗法引起了广泛的关注。例如，第一个基因疗法Kymriah®已经被FDA批准。

总体上看，仿制药批准数量呈现显著的增长趋势。自1982年开始，曲线维持在较高水平并呈上升趋势。1988年，《哈奇·韦克斯曼修正案》颁布后，曲线达到了顶峰。从1988年到1990广西特产有哪些土特产年，仿制药的批准数量急剧下降。1990年代以后，批准的药品数量恢复到稳定水平。2014年之后，仿制药获批数量又开始显著增长，这可能与创新药研发和成本控制的难度不断提高有关。此外，生物药的专利到期也为所谓的生物类似物打开了大门。例如，第一个生物类似物（Zarxio®）在2015年被FDA批准。由于几个重磅的生物药的专利到期，生物

类似物市场持续增长。截至2017年，FDA共批准了10种生物类似物。此外，FDA在2018年7月28日发布了《生物仿制药行动计划》，以促进生物类似物的高效开发。

图2（b）和（c）分别展示了每年上市和退市的创新药和仿制药。显然，新药的生命周期要比仿制药更长，早期的仿制药也更可能退市。退市的原因也多种多样，包括安全性问题、副作用、有效性问题、生产问题，监管变化或财务原因等。

3.2 给药途径分布情况

图2.（a）FDA批准的药物的给药途径的总体分布；（b）给药途径的比例内圈代表药品；外圈代表仿制药

图2展示已上市药物的给药途径分布。其中，口服给药途径（62.02％）占比最大，然后是注射（22.43％），皮肤（8.70％），粘膜（5.22％），吸入（1.21％）和其他（0.42％）（图3a）。口服给药仍然是最有吸引力的给药途径，由于其患者的依从性高且易于给药。与创新药的开发相比，仿制药的开发更倾向于选择传统给药途径下的药物。例如，口服仿制药占所有仿制药的比例已远远超过60％（图3b）。

仿制药与创新药的比率可以用于评估技术壁垒和市场容量的大小。一般来说，技术壁垒越低，市场容量越大，仿制药与新药的比例就越高。表2显示了不同给药途径的仿制药和新药比率值（口服：4.69>注射：2.30>皮肤：2.03>粘膜：1.61>吸入：0.97）。最高比例的口服给药系统意味着技术壁垒最低。因此，在专利到期后，仿制药上市，相应的创新药更容易在市场上陷入困境而苦苦挣扎。相反，低比率值的吸入给药系统显示出较高的技术障碍，因此新的吸入药品可能享有更长的市场独占期。

表2. 仿制药数量与新药品数量的比率

铅笔的自述