㊃论 著㊃
D C C ㊁F A T 3㊁D L G 2㊁K T N 1基因多态性与海洛因依赖的相关性研究*
贾 维1,2，栾鹏飞1,2，马占兵1,2，彭 亮1，钟慧军1,2，朱永生3，党 洁1,
2ә1.宁夏医科大学基础医学院，宁夏银川750004;2.
宁夏回族自治区生育力保持教育部重点实验室，宁夏银川750004;3.西安交通大学医学部法医学院法医物证系，陕西西安710061
摘 要：目的 探讨结肠癌缺失基因(D C C )㊁非典型钙黏蛋白3基因(F A T 3)
㊁成虫大盘基因同源物2(D L G 2)和驱动结合蛋白1基因(K T N 1)4个单核苷酸多态性(S N P )位点与海洛因依赖之间的关系㊂方法 采用S N a P s h o t S N P 分型技术对396例海洛因依赖患者(海洛因依赖组)及401例健康对照者(健康对照组)D C C
(r s 2270954)㊁F A T 3(r s 1318862)㊁D L G 2(r s 683250)和K T N 1(r s 945270)位点进行基因分型，比较两组间各位点等位基因㊁基因型频率的差异，同时利用多维因子降维法(M D R )和二元L o g i s t i c 回归分析4个位点基因间交互作用㊂结果 D C C (r s 2270954)位点及K T N 1(r s 945270)位点的
等位基因和基因型频率在健康对照组和海洛因依赖组间差异有统计学意义(P <0.05)，携带D C C (r s 2270954)A 等位基因及K T N 1(r s 945270)C 等位基因的个体发生海洛因依赖的可能性更高㊂此外,D C C (r s 2270954)与K T N 1(r s 945270)位点间存在显著二维基因交互作用，提示二者可能通过上位效应影响D C C 和K T N 1的表达水平，进而异常调节中脑边缘奖赏系统，产生海洛因依赖㊂结论 D C C (r s 2270954)及K T N 1(r s 945270)位点基因多态性可能与海洛因成瘾有关，且二者可能通过交互作用影响大脑奖赏效应的调节㊂
关键词：海洛因依赖; 奖赏效应; 基因交互; 基因多态性
D O I :10.3969/j
.i s s n .1673-4130.2021.08.001中图法分类号:R 394.6;R 395.6;R 749.6
文章编号:1673-4130(2021)08-0897-05
文献标志码:A贸易公司简介
A s s o c i a t i o n b e t w e e n p o l y m o r p h i s m o f D C C ,F A T 3,D L G 2,K T N 1a n d h e r o i n d e p
e n d e n c e *
J I A W e i 1,2,L U A N P e n g f e i 1,2,MA Z h a n b i n g 1,2,P E N G L i a n g 1,Z H O N G H u i j
u n 1,2
,Z HU Y o n g s h e n g 3,
D A N G J i e 1,2ә
司马迁祠
1.C o l l e g e o f B a s i c M e d i c i n e ,N i n g x i a M e d i c a l U n i v e r s i t y ,Y i n c h u a n ,N i n g x i a 750004,C h i n a ;
2.K e y
L a b o r a t o r y o f F e r t i l i t y P r e s e r v a t i o n a n d M a i n t e n a n c e o f M i n i s t r y o f E
d u c a t i o n ,Y i n c h u a n ,N i n g x i a 750004,C h i n a ;3.F o r
e n s i c M a t e r i a l E v i d e n c e ,I n s t i t u t e o
f F o r e n s i c M e d i c i n e ,X i 'a n J i a o t o n g
U n i v e r s i t y H
e a l t h S c i e n c e C e n t e r ,X i 'a n ,S h a a n x i 710061,C h i n a A b s t r a c t :O b j
e c t i v e T o i n v e s t i g a t e t h e a s s o c i a t i o n b e t w e e n 4s i n g l e n u c l e o t i d e p o l y m o r p h i s m s (S N P s )s i t e s
f r o m D e l e t e d i n C o l o r e c t a l C a n c e r (D C C ),F A T a t y p i c a l c a d h e r i n 3(F A T 3),D i s c s l a r
g e
h o m o l o g 2
(D L G 2)a n d K i n e c t i n 1(K T N 1)g e n e s a n d h e r o i n d e p e n d e n c e .M e t h o d s S N a P s h o t S N P t e c h n i q
u e w a s u s e d t o c o m p a r e t h e a l l e l e a n d g e n o t y p e f r e q
u e n c i e s o f D C C (r s 2270954),F A T 3(r s 1318862),D L G 2(r s 683250)a n d K T N 1(r s 945270)b e t w e e n 396h e r o i n d e p e n d e n t i n d i v i d u a l s a n d 401h e a l t h y c
忘不了前任o n t r o l s .F u r t h e r m o r e ,m u l t i f a c -t o r d i m e n s i o n a l i t y r e d u c t i o n (M D R )a n d b i n a r y L o g i s t i c r e g r e s s i o n w e r e u s e d t o a n a l y
z e t h e g e n e i n t e r a c t i o n .R e s u l t s T h e a l l e l e a n d g e n o t y p e f r e q u e n c i e s o f D C C (r s 2270954)a n d K T N 1(r s 945270)s h o w e d t h e s i g
n i f i -c a n t d i f f e r e n c e b e t w e e n h e a l t h y c o n t r o l s a n d h e r o i n d e p e n d e n c e g r o u p (
P <0.05).I n d i v i d u a l s w i t h D C C (r s 2270954)A a l l e l e a n d K T N 1(r s 945270)C a l l e l e m a y b e m o r e s u s c e p t i b l e t o h e r o i n d e p e n d e n c e .I n a d d i -t i o n ,t h e r e w a s a s i g
n i f i c a n t t w o -d i m e n s i o n a l i n t e r a c t i o n b e t w e e n D C C (r s 2270954)a n d K T N 1(r s 945270),s u g g e s t i n g t h a t t h e y m a y a f f e c t t h e e x p r e s s i o n o f D C C a n d K T N 1g e n e s t h r o u g h e p
i s t a t i c e f f e c t s ,a n d t h e n a b -n o r m a l l y r e g u l a t e t h e b r a i n r e w a r d s y s t e m ,r e s u l t i n g i n h e r o i n d e p
e n d e n c e .C o n c l u s i o n D C C (r s 2270954)a n d K T N 1(r s 945270)m a y b e a s s o c i a t e d w i t h h e r o i n d e p e n d e n c e ,a n d t h e y m a y a
f f e c t t h e r e g
u l a t i o n o f b r a i n r e -㊃
798㊃国际检验医学杂志2021年4月第42卷第8期 I n t J L a b M e d ,A p
r i l 2021,V o l .42,N o .8*
基金项目：国家自然科学基金项目(81960306)；宁夏高等学校科学研究项目(N X C X 2018120
)㊂ 作者简介：贾维，女，在读硕士研究生，主要从事基础医学方面的研究㊂ ә
通信作者,E -m a i l :d j j
u n e 1978@163.c o m ㊂ 本文引用格式：贾维，栾鹏飞，马占兵，等.D C C ㊁F A T 3㊁D L G 2㊁K T N 1基因多态性与海洛因依赖的相关性研究[J ].
国际检验医学杂志,2021,42(8):897-901.
w a r d i n g e f f e c t s t h r o u g h i n t e r a c t i o n.
K e y w o r d s:h e r o i n d e p e n d e n c e;r e w a r d e f f e c t;g e n e i n t e r a c t i o n;g e n e p o l y m o r p h i s m
海洛因依赖是一种在吸食海洛因后所引发的复
杂的慢性复发性脑病，以强迫性觅药㊁药物滥用㊁机体
对药物产生强烈精神和身体依赖性为主要特征[1-2]㊂研究显示，遗传因素在海洛因依赖的发生中作用较
大[3-4]㊂与其他成瘾药物的特征一致，服用海洛因后会引起大脑伏隔核区域多巴胺神经元末梢大量释放多巴胺，从而引起药物的奖赏效应，这是造成药物成瘾㊁复发及强迫性觅药等依赖行为的基础[3,5]㊂2015年的一项全基因组关联分析(GWA S)研究显示，结肠癌缺失基因(D C C)㊁非典型钙黏蛋白3基因(F A T3)㊁成虫大盘基因同源物2(D L G2)和驱动结合蛋白1基因(K T N1)多态性与人类大脑皮层下结构及中脑边缘腹侧区的活动相关，可能参与了中脑边缘奖赏效应的调节[3]㊂为进一步明确以上4个基因单核苷酸多态性(S N P)与海洛因依赖的关联性，本研究通过S N a P-s h o t S N P分型技术比较分析D C C(r s2270954)㊁F A T3(r s1318862)㊁D L G2(r s683250)和K T N1 (r s945270)位点基因型及
等位基因型在海洛因依赖患者与健康者间的分布差异及其基因间交互作用，以期为海洛因依赖人群易感基因的筛选和靶向治疗提供理论依据㊂
1资料与方法
1.1一般资料选择2012年3月至2017年7月在西安市精神卫生中心接受美沙酮维持治疗的396例汉族男性海洛因依赖患者为海洛因依赖组，平均年龄(47.03ʃ5.95)岁，均无亲缘关系，患者均符合‘美国精神障碍诊断和统计手册(第4版)“阿片类药物依赖性表现的诊断标准㊂所有患者均无肢体残疾，且无其他精神疾病㊂排除标准：有酒精㊁烟草㊁安非他命㊁巴比妥酸盐㊁苯二氮卓类药物或大麻依赖史的患者；同时服用其他可能影响中枢神经系统的处方药的患者；有癫痫发作史㊁血液系统疾病或严重的肝肾损害史等情况的患者㊂选择西安交通大学第一附属医院体检中心接受健康检查的401例健康汉族男性作为健康对照组，平均年龄(46.41ʃ9.59)岁，均无阿片类等非法成瘾药物服用史，无精神㊁神经类疾病及其他内科疾病史㊂本研究通过西安交通大学医学部伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书㊂
1.2方法
1.2.1标本采集及D N A提取利用全血细胞D N A 提取试剂盒E Z N A T M B l o o d D N A M i d i(O m e g a B i o-T e k,N o r c r o s s,G A,U S A)提取标本中D N A㊂收集各研究对象全血2m L加入150μL O B
蛋白酶,2.1m L B L B u f f e r和20μL R N a s e A，高速涡旋混匀1m i n, 65ħ水浴15m i n后加入2.2m L无水乙醇㊂将D N A M i d i结合柱套在15m L收集管中，将上述混合液转移至D N A M i d i结合柱中以4000ˑg离心5m i n后加入3m L H B B u f f e r再次离心㊂随后D N A W a s h B u f f e r清洗D N A后，利用预热的1.5m L E l u t i o n B u f f e r洗脱D N A至新的1.5m L无酶E P管中, -20ħ保存㊂
1.2.2S N P筛选通过H a p l o v i e w4.2软件对4个基因的标签S N P s进行筛选,r2ȡ0.8；最小等位基因频率(MA F)>0.05，见表1㊂
表1 D C C㊁F A T3㊁D L G2㊁K T N1基因S N P位点相关信息基因染色体位置定位等位基因MA F D C C535309283'U T R C/A0.222 F A T392273935I n t r o n1C/T0.462 D L G283565125I n t r o n14A/G0.461 K T N155733755I n t e r g e n i c v a r i a n t C/G0.343
1.2.3基因分型使用S N a P s h o t S N P分型技术对
D C C㊁F A T3㊁D L G2和K N T1基因的4个S N P进行基因分型㊂(1)双蒸水稀释标本D N A至5n g/μL，加入1U H o t S t a r T a q聚合酶(Q i a g e n I n c.,U S A)扩增目标S N P所在片段，总体积5μL,P C R反应条件: 94ħ30s,94ħ20s,56ħ30s,72ħ30s，共45个循环；最终72ħ30s㊂(2)碱性磷酸酶去除剩余d N T P㊂(3)针对S N P的单碱基延伸反应：反应体系为0.755μL无酶水㊁0.2μL10ˑi P L
E X缓冲液㊁0.2μL终止混合物㊁0.041μL i P L E X酶(S e q u e n o m), 0.804μL10μm o l的延伸引物；反应条件为94ħ30 s;94ħ5s,52ħ5s,80ħ5s，共40个循环；最后72ħ3m i n㊂(4)终止反应物中加入6m g阳离子交换树脂(S e q u e n o m)脱盐，使用M a s s A R R A Y N a n o-d i s p e n s e r(S e q u e n o m)将最终的分型产物点样到一块384孔的s p e c t r o C H I P(S e q u e n o m)上，并用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MA L D I-T O F)进行分析㊂(5)最终结果由M a s s A R R A Y R T软件系统(版本号3.0.0.4)实时读取，并由M a s s A R R A Y T y p e r 软件系统(版本号3.4)完成基因分型分析㊂(6)随机抽取5%的标本(55例受试者)进行二次基因分型，重复率100%，提示分型结果可信㊂
1.3统计学处理采用S P S S2
2.0建立本地数据库，采用在线S N P分析软件包S N P S t a t s(h t t p s://w w w. s n p s t a t s.n e t/)统计分析㊂基因型㊁等位基因频率与H a r d y-W e i n b e r g平衡的符合程度采用P e a r s o nχ2检验，相对危险度采用比值比(O R)和95%可信区间(95%C I)确定㊂基因交互分析采用多维因子降维法(M D R,h t t p://s o u r c e f o r g e.n e t/p r o j e c t s/m d r/)及二元L o g i s t i c回归法，选取双侧检验进行计算，以P<
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0.05为差异有统计学意义㊂
小乐比2结果
2.1 H a r d y-W e i n b e r g平衡分析海洛因依赖组和健康对照组间4个S N P位点基因型与等位基因型频率分布差异无统计学意义(P>0.05)，符合H a r d y-W e i n b e r g平衡定律，说明研究对象来自同一群体，具有良好的代表性㊂
2.2基因分型海洛因依赖组和健康对照组经过年龄校正后,D C C(r s2270954)㊁F A T3(r s1318862)㊁D L G2(r s683250)和K N T1(r s945270)位点基因型及等位基因频率结果见表2㊂结果显示,D C C(r s2270954)及K N T1(r s945270)位点的等位基因和基因型频率在两组间差异有统计学意义(P<0.05)㊂海洛因依赖组D C C (r s2270954)的C等位基因频率(P=0.005,O R= 0.723,95%C I:0.576~0.908)和K N T1(r s945270)的G 等位基因频率(P=0.004,O R=0.698,95%C I: 0.547~0.891)相较于健康对照组显著降低，提示其可能是海洛因依赖的保护性因素，而携带D C C (r s2270954)的A等位基因及K N T1(r s945270)的C 等位基因的个体发生海洛因依赖的可能性更高㊂此外，在本研究中F A T3(r s1318862)和D L G2 (r s683250)位点的等位基因和基因型频率在海洛因依赖组和对照组之间差异无统计学意义(P>0.05)，提示其与海洛因依赖发病风险增高并无关联㊂
表24个S N P基因型和等位基因频率在两组间的比较[n(%)]
基因基因型海洛因依赖组(n=396)健康对照组(n=401)χ2P O R(95%C I) D C C(r s2270954)
C C206(52.0)246(61.3)7.6320.0220.684(0.516~0.907)
C A156(39.4)132(32.9)1.318(0.986~1.761)
A A34(8.6)23(5.7)1.567(0.905~2.715)
C等位基因568(71.7)624(77.8)7.8320.0050.723(0.576~0.908)
A等位基因224(28.3)178(22.2)
F A T3(r s1318862)
C C150(38.1)145(36.2)2.6650.2640.854(0.624~1.170)
C T170(43.1)194(48.4)0.981(0.743~1.295)
T T74(18.8)62(15.5)1.228(0.879~1.064)
C等位基因470(59.3)484(60.3)0.0820.7740.971(0.795~1.187)
T等位基因318(40.2)318(39.7)
D L G2(r s683250)
A A100(25.3)114(28.4)1.8680.3930.854(0.624~1.170)
G A200(50.5)204(50.9)0.981(0.743~1.295)
G G96(24.2)83(20.7)1.228(0.879~1.714)
A等位基因400(50.5)432(53.9)1.8030.1790.874(0.718~1.064)
G等位基因392(49.5)370(46.1)
K T N1(r s945270)
G G234(59.4)269(67.1)9.3460.0090.730(0.545~0.977)
G C132(33.5)120(29.9)1.159(0.858~1.566)
C C28(7.1)12(3.0)2.442(1.222~4.880)
G等位基因600(75.8)658(82.0)8.3830.0040.698(0.547~0.891)
C等位基因188(23.7)144(18.0)
2.3基因交互分析利用二元L o g i s t i c回归及M D R，本研究分析了4个S N P的基因交互作用㊂通过M D R分析4个S N P间潜在的高维交互作用，通过交叉验证一致性及检验精确度进行确认㊂以是否有海洛因依赖(对照=0，病例=1)为因变量，以4个S N P作为自变量进行赋值(0=0个风险等位基因, 1=1个风险等位基因,2=2个风险等位基因)㊂D C C (r s2270954)位点为一阶最优模型(P<0.05);D C C (r s2270954)与K T N1(r s945270)为二阶最优模型(P<0.0001);D C C(r s2270954)㊁D L G2(r s683250)和K T N1(r s945270)的组合为三阶最优模型(P< 0.0001)，此外本研究发现4个S N P间在四阶水平的交互同样有统计学意义(P<0.0001)㊂所有模型均经过1000次置换检验，见表3㊂
㊃998㊃
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同时，利用二元L o g
i s t i c 回归分析4个S N P 位点间在二阶㊁三阶和四阶水平的相乘交互作用，见表4㊂
在构成的11种交互作用模型中,D C C (r s 2270954)ˑ
K T N 1(r s 945270)(P <0.01)为仅有的在二阶模型中存在显著相乘交互作用的组合㊂此外，在4种三阶交
互模型中，有3种组合在健康对照组和海洛因依赖组间存在显著交互作用，其中D C C (r s 2270954)ˑD L G 2
(r s 683250)ˑK T N 1(r s 945270
)组合的显著交互作用在M D R 结果中得到验证㊂本研究并未发现四阶交互作用㊂
表3 M D R 检测4个S N P 位点基因间交互作用
交互模型
训练平衡准确度(%)检验平衡准确度(%)χ2
P
交叉一致性(n /n )D C C (r s 2270954
)54.5751.476.2567
0.0124
8/10
D C C (r s 2270954)㊁K T N 1(r s 945270
)57.90
56.6819.5369<0.000110/10D C C (r s 2270954)㊁D L G 2(r s 683250)㊁K T N 1(r s 945270)60.2057.0433.0495<0.00019/10D C C (r s 2270954)㊁D L G 2(r s 683250)㊁F A T 3(r s 1318862)㊁K T N 1
(r s 945270
)63.96
54.05
56.0941
<0.0001
10/10
表4 二元L o g
i s t i c 回归法检测4个S N P 位点基因间交互作用相乘交互模型
χ2P
O R (95%C I )
D C C (r s 2270954)ˑD L G 2(r s 683250
大学奖学金申请书
)0.1220.7260.802(0.233~2.758)D C C (r s 2270954)ˑF A T 3(r s 1318862)0.422
0.5161.509(0.436~5.226)D C C (r s 2270954)ˑK T N 1(r s 945270)14.1910.0070.408(0.184~0.907)D L G 2(r s 683250)ˑF A T 3(r s 1318862)1.0130.3141.875(0.551~6.375)D L G 2(r s 683250)ˑK T N 1(r s 945270
)0.0790.7790.827(0.219~3.120)F A T 3(r s 1318862)ˑK T N 1(r s 945270)1.8340.1760.441(0.135~1.443)D C C (r s 2270954)ˑD L G 2(r s 683250)ˑF A T 3(r s 1318862
)
0.4300.5122.363(0.181~30.927
美丽天津
)D C C (r s 2270954)ˑF A T 3(r s 1318862)ˑK T N 1(r s 945270)21.8310.0050.475(0.204~1.105)D L G 2(r s 683250)ˑF A T 3(r s 1318862)ˑK T N 1(r s 945270
)17.5360.0250.589(0.080~4.313)D C C (r s 2270954)ˑD L G 2(r s 683250)ˑK T N 1(r s 945270
)17.1160.0290.640(0.175~2.334)D C C (r s 2270954)ˑD L G 2(r s 683250)ˑF A T 3(r s 1318862)ˑK T N 1(r s 945270
)26.0470.053
0.608(0.293~1.261
)3 讨 论
药物依赖被认为是成瘾药物通过影响中脑边缘多巴胺系统，也就是大脑中枢奖赏活动区域过度释放多巴胺，刺激大脑中枢系统产生愉悦感而引发的，因此能够参与中脑边缘奖赏效应调节的基因都是潜在
的药物成瘾易感基因[
5
]㊂有研究发现,D C C ㊁F A T 3㊁D L G 2及K T N 1基因
多态性与人类大脑皮层下结构及中脑边缘腹侧区的活动相关，可能参与了中脑边缘奖赏效应的调节，且
D C C 基因r s 16956878㊁r s 12607853和r s 2292043与海洛因依赖的发生密切相关，可能是调控海洛因依赖发
生的关键效应分子[6]
，而其他几个基因与海洛因依赖
的关联性目前尚未见报道㊂本研究结果显示,D C C
(r s 2270954
)位点的等位基因和基因型频率在健康对照组和海洛因依赖组之间差异有统计学意义(P <
0.05)，携带D C C (r s 2270954)A 等位基因的个体可能
对海洛因依赖更为易感，进一步说明D C C 可能是引起海洛因依赖风险增高的潜在易感基因㊂
D C C 基因定位于18q
21.3，是中脑边缘皮质多巴胺系统的重要组成部分与功能决定因素[
7
无可奈何花落去的下一句
]㊂作为神经生长因子N e t r i n -1的受体,D C C 参与了N e t r i n -1
依赖性联合神经元轴突的生长[8-10
]，在突触可塑性㊁轴突引导㊁昼夜节律维持等方面发挥作用[11-12
]㊂D C C
(r s 2270954)位点位于D C C 基因3'
非编码区，有研究显示，该位点与精神分裂症的发生密切相关，推测其
可能通过影响D C C m R N A 与特定m i c r o R N A 的靶
向结合，改变D C C 蛋白质稳定性或m R N A 的翻译,
从而调控D C C 基因的表达水平[13]㊂本研究结果显
示，携带D C C (r s 2270954)A 等位基因的个体更易于对海洛因等成瘾药物产生依赖，这可能是由于该位点的变异影响D C C 的表达，从而影响大脑中枢活动区域多巴胺能神经元突触的可塑性所致㊂
K T N 1基因定位于14q 22.1，其编码的K T N 1作为驱动结合蛋白，能够通过与驱动蛋白相结合参与细
胞内囊泡的转运及膜形态与结构的维持[
14
]㊂本研究发现K T N 1(r s 945270)
位点的C 等位基因频率与海㊃
009㊃国际检验医学杂志2021年4月第42卷第8期 I n t J L a b M e d ,A p
r i l 2021,V o l .42,N o .8
洛因依赖的发病风险具有一定关系㊂r s945270位点属于基因间S N P，有研究显示，该位点C等位基因能够显著促进K T N1的表达，从而通过增加大脑壳核灰质体积促进中脑多巴胺能神经元释放多巴胺[15]㊂D C C(r s2270954)和K N T1(r s945270)位点除了基因型与等位基因频率在海洛因依赖组和对照组间差异有统计学意义(P<0.05)外，通过基因交互分析发现，二者对海洛因依赖的发病风险还存在统计学意义的交互作用，提示二者可能通过相互作用影响D C C 和K T N1的表达，继而异常调节中脑边缘多巴胺系统，增加海洛因依赖的发病风险㊂
F A T3属于非典型钙黏蛋白家族，是一种钙离子依赖性黏附蛋白[16]㊂研究显示,F A T3的异常表达能影响大脑尾壳核体积的大小，从而在个体行为动作㊁习惯养成和药物依赖等方面发挥重要调节作用[6]㊂D L G2是突触后致密结构的支架蛋白，而突触后致密结构已被证实与海洛因依赖相关[12]㊂然而，本研究并未发现F A T3(r s1318862)和D L G2(r s683250)位点与海洛因依赖之间存在相关性㊂虽然F A T3(r s1318862)㊁D L G2 (r s683250)并不是海洛因依赖的独立危险因子，但是其可能通过与D C C(r s2270954)和K N T1(r s945270)的交互作用，参与海洛因依赖的发生㊂
本研究尚存在很多不足㊂作为一类受环境㊁人种等差异影响的高度异质性多基因遗传病，仅在单一人群建立个别位点与海洛因依赖间的关联性远远不够，因此有必要在将来进一步扩大研究群体，加大S N P 位点数量后全面研究基因多态性与海洛因依赖的关联性，同时进一步通过交互分析研究海洛因依赖与家庭环境㊁亲人态度㊁个体人格特征等环境风险因子间的交互作用㊂
综上所述，本文研究了D C C(r s2270954)㊁F A T3 (r s1318862)㊁D L G2(r s683250)和K N T1(r s945270)位点S N P与海洛因依赖的关联，结果显示D C C (r s2270954)及K T N1(r s945270)位点S N P可能与海洛因成瘾有关，且二者可能通过交互作用影响大脑奖赏效应的调节㊂本研究将为海洛因依赖人群易感基因的筛选和靶向治疗提供一定理论依据㊂
参考文献
[1]Q I A N Y,G I L L I L A N D T K,MA R K OW I T Z J S.T h e i n-
f l u e n c e o f c a r b o x y l e s t e r a s e1p o l y m o r p h i s m a n d c a n n a b i-
d i o l o n t h
e h e p a t i c m e t a b o l i s m o
f h e r o i n[J].C h e m B i o l
I n t e r a c t,2020,316:108914.
钱塘江畔[2]C A R MA C K S,K E E L E Y R J,V E N D R U S C O L O J C,e t
a l.H e r o i n a d d i c t i o n e n g a g e s n e g a t i v e e m o t i o n a l l e a r n i n g
b r a i n
c i r c u i t s i n r a t s[J].J C l i n I n v e s t,2019,129(6):
2480-2484.[3]H I B A R D P,S T E I N J L,R E N T E R I A M E,e t a l.C o m-
m o n g e n e t i c v a r i a n t s i n f l u e n c e h u m a n s u b c o r t i c a l b r a i n s t r u c t u r e s[J].N a t u r e,2015,520(7546):224-229. [4]C H E N S J,L I A O D L,S H E N T W,e t a l.G e n e t i c s i g n a-t u r e s o f h e r o i n a d d i c t i o n[J].M e d i c i n e(B a l t i m o r e),2016, 95(31):e4473.
[5]P A N D R I A N,K O V A T S I L,V I V A S A B,e t a l.R e s t i n g-s t a t e A b n o r m a l i t i e s i n H e r o i n-d e p e n d e n t I n d i v i d u a l s[J].
N e u r o s c i e n c e,2018,378:113-145.
[6]L I Y,Q I A O X M,Y I N F Y,e t a l.A P o p u l a t i o n-B a s e d s t u d y o f f o u r g e n e s a s s o c i a t e d w i t h h e r o i n a d d i c t i o n i n
H a n C h i n e s e[J].P L o S O n e,2016,11(9):e0163668.
[7]P O K I N K O M,G R A N T A,S HA HA B I F,e t a l.D c c h a p-l o i n s u f f i c i e n c y r e g u l a t e s d o p a m i n e r e c e p t o r e x p r e s s i o n a c r o s s p o s t n a t a l l i f e s p a n[J].N e u r o s c i e n c e,2017,346:182-189.
[8]L I H J,Q U N,HU I L,e t a l.F u r t h e r c o n f i r m a t i o n o f n e-t r i n1r e c e p t o r(D C C)a s a d e p r e s s i o n r i s k g e n e v i a i n t e-g r a t i o n s o f m u l t i-o m i c s d a t a[J].T r a n s l P s y c h i a t r y,2020, 10(1):98.
[9]R E Y N O L D S L M,P O K I N K O M,T O R R E S-B E R RÍO A,
e t a l.D C C r e c e p t o r s d r i v e p r e
f r o n t a l c o r t e x m a t u r a t i o n b y d e t e r m i n i n
g d o p a m i n e A x o n t a r g e t i n g i n a d o l e s c e n c e[J].
B i o l P s y c h i a t r y,2018,83(2):181-192.
[10]T O R R E S-B E R RÍO A,L O P E Z J P,B A G O T R C,e t a l.
D C C c o n f e r s s u s c e p t i b i l i t y t o d e p r e s s i o n-l i k e b e h a v i o r s i n
h u m a n s a n d m i c e a n d i s r e g u l a t e d b y m i R-218[J].B i o l
P s y c h i a t r y,2017,81(4):306-315.
[11]Y A N P,Q I A O X M,WU H,e t a l.A n a s s o c i a t i o n s t u d y
b e t w e e n g e n e t i
c p o l y m o r p h i s m s i n f u n c t i o n a l r e g i o n s o f f i v e g e n e s a n
d t h
e r i s k o
f s c h i z o p h r e n i a[J].J M o l N e u-r o s c i,2016,59(3):366-375.
[12]WA N G X,C H E N Q Q,Y I S,e t a l.T h e m i c r o R N A s l e t-7
a n d m i R-9d o w n-r e g u l a t e t h e a x o n-g u i d a n c e g e n e s N t n1 a n d D c c d u r i n g p e r i p h e r a l n e r v e r e g e n e r a t i o n[J].J B i o l
C h e m,2019,294(10):3489-3500.
[13]G R A N T A,F A T HA L L I F,R O U L E A U G,e t a l.A s s o c i-
a t i o n
b e t w e e n s
c h i z o p h r e n i a a n
d g
e n e t i c v a r i a t i o n i n
D C C:a c a s e-c o n t r o l s t u d y[J].S c h i z o p h r R e s,2012,137
(1/3):26-31.
[14]S A S A K I T,T S U T S UM I M,O T OMO K,e t a l.A n o v e l
K a t a n i n-T e t h e r i n g m a c h i n e r y a c c e l e r a t e s c y t o k i n e s i s[J].
C u r r B i o l,2019,29(23):4060-4070.e3.
[15]MA O Q,WA N G X,C H E N B,e t a l.K T N1V a r i a n t s U n-
d e r l y i n g P u t a m e n G r a y M a t t e r V o l u m e s a n d P a r k i n s o n's
D i s e a s e[J].F r o n t N e u r o s c i,2020,14:651.
[16]F U L F O R D A D,M C N E I L L H.F a t/d a c h s o u s f a m i l y c a d-
h e r i n s i n c e l l a n d t i s s u e o r g a n i s a t i o n[J].C u r r O p i n C e l l
B i o l,2020,62:96-103.
(收稿日期:2020-09-23修回日期:2021-01-17)
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国际检验医学杂志2021年4月第42卷第8期I n t J L a b M e d,A p r i l2021,V o l.42,N o.8
