头孢哌酮钠舒巴坦钠致药物溶血性贫血的分析
马春娅;张晓娟;罗圆圆;付丽辉;何春宇;于洋;汪德清
【摘 要】Objective To report one ca of hemolytic anemiainducedby cefoperazone-sulbactam sodium, with theestablishment of diagnostic procedure for the patient. Methods The anti-human globulin test and DAT typing of erythrocytes were performed in the patient. The antibodies against the drugs weredetected by drug-nsitized erythrocytes and the hemolytic and coagulation index were analyzed. Results DAT was positive and DAT typingshowed IgG+C3, and antibodies against cephalosporins was prent in therumof the patient, the Hb decread from 122g / L to 80g / L after treatment and the PLT from 90X 109/ L to 17×109/L. Inverly, LDH incread from 189.5 u mol / L to 347.2 μ mol / L and AST incread from 25.7 U / L to 63.5 U / L. PT prolonged from 13.4 s to 20.9 s and APTT from 35.8 s to 56.6 s, with the INR extending from 1.19 to 1.8. Conclusion Hemolytic anemiamay occurin the patient following cefoperazone-sulbactam sodium administration.%目的 建立针对药物溶血性贫血的诊断流革命英雄人物事迹
程.方法 应用卡式抗人球蛋白法完成患者红细胞直接抗人球蛋白试验(DAT)及DAT分型检测,应用药物致敏红细胞方法检测患者血浆内的药物抗体,分析患者的溶血及凝血指标.结果 患者DAT阳性,分型为IgG+ C3型,血浆内存在针对头孢菌素类药物抗体;患者用药后Hb从122g/L下降至80g/L,PLT从90×109/L下降至17×109/L;LDH从用药前189.5 μ mol/L上升至347.2μmol/L,AST从25.7U/L上升至63.5U/L;患者用药后PT从用药前的13.4 s延长到20.9 s,APTT从35.8 s最长延长到56.6 s,INR从1.19延长到1.8.结论 患者因使用头孢哌酮钠舒巴坦钠发生针对血液系统的不良反应,导致药物溶血性贫血.
【期刊名称】《临床输血与检验》
【年(卷),期】2018(020)001
【总页数】3页(P10-12)
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【关键词】头孢哌酮钠舒巴坦钠;溶血性贫血;抗人球蛋白试验;药物抗体
【作 者】马春娅;张晓娟;罗圆圆;付丽辉;何春宇;于洋;汪德清
【作者单位】100853 北京,中国人民解放军总医院输血科;100853 北京,中国人民解放军总医院输血科;100853 北京,中国人民解放军总医院输血科;100853 北京,中国人民解放军总医院输血科;100853 北京,中国人民解放军总医院输血科;100853 北京,中国人民解放军总医院输血科;100853 北京,中国人民解放军总医院输血科
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【中图分类】R978.1+1;R446.11南宁周边一日游
药物诱发的溶血性贫血相对少见，由于部分疾病发病隐匿，容易被临床忽视[1]。头孢哌酮钠舒巴坦钠是头孢哌酮钠与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠组成的复方制剂，针对敏感细菌导致的呼吸道和泌尿道感染具有较好的疗效[2]。由于其具有灭菌效果高、毒性较低的特点，临床使用较多，但随着该药物使用量的增加，不良反应的报道有所增加[3-5]。笔者在临床工作中发现1例因使用头孢哌酮钠舒巴坦钠发生不良反应，并导致药物性溶血性贫血的病例，现报道如下。
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1 病例简介 患者，女，85岁，身高166 cm，体重 80 kg，因降结肠癌行根治性左半结肠切除术，手术当天常规应用抗生素头孢哌酮舒巴坦钠抗感染治疗。用药后1 d，患者开始出现血红蛋白（Hb）不明原因下降，到用药后5 d，Hb从122 g/L下降至80 g/L，申请输血治疗。
2 仪器与试剂 AutoVue全自动血型分析仪（Ortho-Clinical Diagnostics，美国），WADiana全自动血型分析仪（GRIFOLS，西班牙）、B-600A白洋离心机（北京白洋离心机有限公司）、ID-Incubator 37 SI达亚美卡式孵育器、DG SPIN卡式离心机（西班牙GRIFOLS），三系抗体筛查细胞（BIO-RAD，美国），ABO反定型标准试剂红细胞（Immucor，美国），DG Gel抗人球蛋白检测卡（Diagnostic Grifol，西班牙）。
3 血型鉴定及不规则抗体筛查 应用AutoVue全自动血液分析仪检测患者ABO和RhD血型及不规则抗体筛查，具体流程严格按照仪器说明书操作。
4 直接抗人球蛋白试验 应用WADiana全自动血型系统完成患者直接抗人球蛋白试验（DAT）以及交叉配血检测，具体流程严格按照仪器说明书操作。
5 药物抗体检测 取头孢呋辛酯和头孢替坦致敏与患者配血相合的O型红细胞，具体致敏流程参见输血技术操作规程[6]。将药物致敏红细胞和非药物致敏红细胞用LISS液稀释为0.8%～1%的红细胞悬液，取抗人球蛋白检测卡1张，做好标记，分别加入50 μl上述红细胞悬液，25μl患者血浆，37℃孵育15 min，DG SPIN卡式离心机离心9 min，观察结果。
6 临床指标监测分析 患者用药前后血常规指标：血红蛋白（Hb）、红细胞压积（HCT）、血小板计数（PLT）、白细胞计数（RBC）；生化指标：总胆红素（TB）、直接胆红素（DB）、乳酸脱氢酶（LDH）、天冬氨酸转移酶（AST）；凝血指标：血浆凝血酶原时间（PT）、血浆活化部分凝血活酶时间（APTT）、国际标准化比值（INR）的变化趋势。
结 果
1 血型鉴定 患者血型为A型RhD阳性；不规则抗体筛查阴性；DAT阳性（3+），DAT分型：AHG：3+；IgG：3+；C3d：2+；Ctrl：–。
美国名著2 交叉配血试验 卡氏抗人球蛋白法交叉配血主侧阴性，次测阳性（2+）。
3 药物抗体检测 头孢呋辛酯和头孢替坦致敏后红细胞DAT均为阴性。患者血浆与头孢呋辛
酯和头孢替坦致敏后红细胞反应结果均为阳性（2+），与未致敏红细胞反应结果为阴性。
4 临床指标监测的回顾性分析 患者用药前后临床相关指标变化趋势，具体如下：①血常规指标：患者术前Hb 122 g/L，RBC 3.7 × 1012/L，PLT 90 × 109/L，WBC 5.5× 109/L，术中出血100 ml，手术当天用头孢哌酮钠舒巴坦钠9 g预防感染，用药后1 d，患者开始出现不明原因Hb下降，PLT降低，术后5 d降至Hb 80 g/L，RBC 2.49 × 1012/L，PLT 17 × 109/L，WBC 5.98 × 109/L，患者Hb变化趋势见图1；②生化指标：患者用药前溶血指标均为正常，用药1 d后LDH明显上升，从用药前 189.5 μmol/L上升至347.2 μmol/L，AST 从25.7 U/L上升至63.5 U/L，TB和DB无明显变化，患者LDH、AST变化趋势见图2；③凝血指标：患者用药后1 d开始出现凝血指标PT、APTT、INR延长，用药后3 d，PT从用药前的13.4 s 延长到20.9 s，APTT从35.8 s 最长延长到56.6 s，INR从1.19 延长到1.8，具体变化趋势见图3。
5 输血治疗用药后6 d，患者输注悬浮红细胞2 U，输注过程顺利，无输血不良反应，输血后Hb由83 g/L上升至98 g/L，输血后患者生命体征平稳，后续患者未继续用头孢类抗生素，至输血后7 d，其Hb逐步回升至121 g/L。
图1 患者用药前后Hb变化趋势
图2 用药前后LDH、AST变化趋势
图3 用药前后凝血指标变化趋势
讨 论
头孢哌酮钠舒巴坦钠是由第3代头孢菌素头孢哌酮钠和β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠组成的复方制剂。头孢哌酮主要通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥杀菌作用，舒巴坦的作用是与菌体内β-内酰胺酶不可逆结合，保护头孢哌酮不受β-内酰胺酶水解，对头孢哌酮具有明显的增效作用[3]。该药适用于治疗敏感细菌所致的呼吸系统、泌尿生殖系统、腹腔、皮肤和软组织、骨骼及关节感染等。随着临床的广泛应用，其药品不良反应报告也日渐增多，多见于皮肤及附件损害，其次为血液系统损害等，以血小板减少、凝血功能障碍多见，贫血少见[4，7，8]。道字开头的成语
头孢哌酮钠舒巴坦钠导致凝血功能异常的主要原因为头孢哌酮钠结构中的 N-甲基硫化四氮唑侧链，可干扰体内维生素K 的合成与代谢，导致依赖维生素 K 的凝血酶原及凝血因子Ⅱ
、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成障碍，引起机体凝血功能障碍[9，10]。本例患者在术中使用头孢哌酮钠舒巴坦钠后，次日患者开始出现凝血功能异常、不明原因Hb下降的情况。回顾性分析发现，虽然患者住院期间仅使用该药品1 d，但出现明显的临床症状，如凝血功能障碍、血小板减少、Hb降低、溶血指标上升等。实验室检测结果显示患者红细胞DAT阳性，血浆内存在针对头孢类药物的抗体，支持该药物导致药物溶血性贫血。患者仅使用该药物1 d，停药后5 d凝血指标逐渐恢复，停药后6 d患者输注红细胞2 U，后期未输血，但Hb逐步上升，到停药后19 d，Hb上升至121 g/L，患者病情稳定出院。
头孢哌酮钠舒巴坦钠引起药物性溶血性贫血的机制为非免疫学蛋白吸附方式，由于该种类药品可与血浆蛋白发生非特异性结合，因此会出现药物致敏后的红细胞与正常人血浆，以及患者血浆在间接抗人球蛋白介质条件下均发生凝集反应，干扰结果分析[11]。由于抗头孢菌素类药物抗体有交叉反应的特点，即某种头孢菌素类药物抗体可以和其他头孢菌素处理的红细胞反应[11]，利用这个特点我们尝试采用头孢呋辛酯和头孢替坦致敏红细胞，检测患者血浆内是否存在针对头孢菌素类药物抗体，试验结果显示患者血浆与上述两种药物致敏的红细胞为阳性反应，与未用药物致敏的红细胞为阴性反应，证明患者血浆内存在针对头孢菌素类药物抗体。霸权主义
