DOI：10.0366/j.issn・1673-5323.0021.06016 •综述.
儿童再生障碍性贫血的病因及流行病学研究进展
韩雪综述乔晓红审校
儿童再生障碍性贫血（简称再障）是由多种原因引起的骨髓造血功能减低或衰竭导致全血细胞减少的综合征临床上常表现为较严重的贫血、出血和感染，重型和极重型再障患儿常因严重感染或颅内出血引起死亡。再障的发病机制复杂涉及造血微环境异常、造血干细胞/祖细胞缺陷和免疫功能障碍。特别是T淋巴细胞的数量和结构功能异常，以及其亚群和所分泌的细胞因子的异常，除此之外，端粒异常、造血微环境异常以及各种免疫细胞等对于再障的影响尚不完全明确77］。近年来国内外学者普遍认为再障是一种涉及免疫机制异常的自身免疫性疾病⑷。儿童再障根据病因的不同，将其分为先天性和获得性再障先天性再障病因主要是遗传性改变；获得性再障病因主要有免疫及直接损害（物理、化学、生物、环境等），尚无法确定确切病因的特发性在儿童再障中占较大的比例。因此对于儿童再障的病因及流行病学的研究更有助于疾病的预防及治疗方案的选择。
1流行病学再障在欧洲和北美的年发病率约4-4.3/百万，亚洲的发病率几乎是欧洲和北美的4~3倍，发病率约7-4/百万，据流行病学研究统计，再障的男女发病比为1：0儿童和青少年的诊断年龄中位数为8~9岁7］。我国既往研究显示再障患者中重型再障为64/百万，非重型再障为6.0/百万7］o
69国内发病率我国不同地区的发病率也存在一定的差异。L?等7］利用国家健康保险研究资料库（NHIRD）中以全国人口为基础的群组来评估再障在台湾的发生率,2401年一2010年的NHIRD灾难性疾病登记中确定了2岁以上的再障，并排除先天性或继发性骨髓衰竭，共1072例患者，发病率为每年5.67/百万，发病率呈双相年龄分布，最高年龄为72岁（每年10.83/百万），最小年龄为4~7岁（每年5.26/百万）。我国不同地区的再障发病率、男女发病率、发病年龄均存在一定的差异。
64国外发病率有关再障发病率的研究早在十多年前受到国外学者的关注。Jeong等人7］回顾性分析了韩国6岁以下528名再障患者的数据，儿童期再障年发病率为5.90/百万；其中重型再障患者450例，占50%，非重型再障患者占44%；44例被诊断为先天性再障，占再障患儿总数的5.7%，其中范可尼贫血（F a ncool anemia,FA）44例，先天性角化不良症（DysPeratosis coppenUa,DC）1例，可疑先天性再障3例（0.4%），在获得性再障中,6例（69%）肝炎相关再障（2例为乙型肝炎,7例为非甲非乙型肝炎,4例病因不明），0例（63%）药物相关的再障，中药以及卡马西平等抗癫痫药物治疗后出现再障,10例（68%）再障患儿中5例与感染相关。Vaht等7］在瑞典进行多中心研究发现，共257例获得性再障患者，年发病率估计为2-35/百万。Akram 等70］在巴基斯坦骨髓移植中心统计了410名再障患者，男性再障的发生率是女性的2-75倍,6~29岁之间发病率较高，随后稳步下降。Ahmed等7-］统计了2401年3月一2016年8月在巴基斯坦骨髓移植中心的1324例再障病例，男女之比3：1。不同国家的再障发病率、男女发病率、发病年龄同样也存在一定的差异。
4病因研究进展
4.9先天性再障大部分先天性再障患者临床上可表现有身体畸形，在初期并不一定有全血细胞减少，确诊时间也并非全部在儿童期。常见的先天性再障为范可尼贫血（FA），先天性角化不全（DC）、
基金项目：国家自然科学基金面上项目781077110:
作者单位:2/065上海，上海市同济医院7同济大学附属同济医院）儿科通讯作者：乔晓红,Email：75861@Wogji.eXu.cu
SSwocymon-DiamonC-PypUpme(SDS)、先天性纯红再障(Diamonh-Clacyfan aneno；DBA)及先天性巨核细胞增生不良性血小板减少症(conyenitai ameyadapocytic tUpmbocytopehid,CAMT)、重症先天性粒细胞缺乏症(wn conyenitai cwPppwUd,SCN)、血小板减少伴桡骨缺失综合征(tUpmbocytopebid ad s exi radii Ataxid-Paccympebid syyppme—等〔5］。近年来，对先天性骨髓衰竭患者进行的基于二代测序技术的研究已经鉴定了生殖细胞的突变，确定了特定突变与疾病之间的因果关系，最重要的是，利用这些结果来修正或正确地确定最终诊断［14］。
4.1.1范可尼贫血范可尼贫血是一种罕见的常染色体或X染色体隐性遗传性和表型异质性的疾病，其特征是儿童进行性骨髓衰竭、先天性异常和肿瘤易感性增加。其发病率为(1~5)/100万，为先天性造血衰
竭性疾病中最常见的一种主要与基因组的不稳定性有关，现已发现43种FA亚型,FANCA-FANCW U425］，仅FANCB亚型为X染色体隐性遗传酗］。FANCA(05%/、FANCC(15%)和FANCG (14%)的双等位基因变异占FA患者大多数〔4］。最近Jung等〔1］研究了来自国际范可尼贫血登记处14个家庭的14名FANCB变异儿童，发现FANCB 缺失或截短的患儿，与已发表的大量FA个体相比，骨髓衰竭的发病早于平均水平，临床表现更为严重。此项研究揭示了FA的FA-C互补组的基因型-表型相关，其中严重程度与FANCD4单核苷酸化残留水平相关。
4.1.0先天性角化不全由端粒生物学基因的种系突变引起的遗传性骨髓衰竭和癌症易感性综合征。它表现为指甲营养不良、异常皮肤色素沉着和口腔白斑的皮肤粘膜三联征，但存在广泛的临床变异性［14］。编码蛋白质dysPePp的X连锁基因DKC1的种系突变是第一个将端粒生物学与DC联系起来的基因。到目前为止，共发现12个对端粒功能维持不可或缺的基因被发现是常染色体显性(TERC、TERT、TINF2、RTEL1和ACD)和常染色体隐性(NOP10、NHP4、WRAP53、RTEL1、TERT、ACD、CTC1和PARN)遗传模式导致DC的原因〔4］。Xu J等3的研究表明，除X染色体失活外，生殖系嵌合或表观遗传学等机制也可能导致女性DKC1突变携带者的DC临床表现。4.1.0SDS一种罕见的常染色体隐性遗传病，特征为先天性异常、外分泌胰腺功能障碍、骨髓衰竭、干骺端软骨发育不良、易发生骨髓增生异常和白血病，尤其是急性髓系白血病。该疾病是由位于染色体7ql1上的Sdwackmoc Bodicu Diamonh综合征基因(SBDS)功能突变双等位基因缺失引起的〔5］。最近有报道称,DnaJ热休
克蛋白家族(Hsp44)成员C41(DNAJC41—延伸因子1(EFL1/和信号识别颗粒54(SRP54)也与SDS表型相关。这些基因几乎都参与了核糖体的生物发生:SBDS通过与EFL1的直接作用后在核糖体成熟过程中促进真核起始因子6(eIF6)的释放,DNAJC41稳定了82S的核糖体, SRP54促进了蛋白质的转运，这似乎证实SDS是一种核糖体病的假设卩2］。
4.1.0先天性纯红再障一种以纯红再障为特征并伴有先天性异常的异质性疾病,44%~45%的病例为常染色体显性遗传,55%-60%的病例通常为偶发性，也有常染色体隐性遗传少见的病例［21A2］O 发病率为1/54万，一般在出生后的第一年发病，不同种族、性别的DBA发病率相似〔21，27］。DBA通常是由基因突变引起的，最常见的突变是4号染色体上的核糖体蛋白基因口6，研究显示10个核糖体蛋白(RP)编码基因的突变占78%，其他基因如CECR1和GATA1中也存在罕见的突变。
4.25先天性巨核细胞增生不良性血小板减少症
一种罕见的遗传性骨髓衰竭综合征，表现为严重的血小板减少、骨髓巨核细胞减少或缺如，不伴有特异性躯体畸形，最终易发展为再生障碍性贫血或继发性骨髓恶性肿瘤卩5］。是一种常染色体隐性遗传病，由血小板生成素(TPO)受体c-MPL基因突变及41号染色体q22.11上RUNX1的结构性微缺失引起卩0］。
4.0获得性再障获得性再障其中一部分为特发性再障即指病因不明性再障，另一部分为继发性再障。继
发性再障的影响因素有很多，可大致分为以下两类：
2.2.1免疫相关因素大量基础及临床研究显示再障患儿T淋巴细胞、免疫调控细胞异常以及细胞因子风暴等免疫机制的异常在该病的发病中起到了重要的作用⑷，免疫异常导致的再障的机制为：(1) T淋巴细胞异常：再障患儿体内Th1细胞功能亢进,
评价意见Th1/Th2细胞比例出现失衡72]，细胞毒性T细胞明
显增多，存在严重的CD4+/CD8+细胞比例倒置, CD5+T细胞数量增多，功能明显增强75]。相反,相关课程
Tmy细胞数量明显减少，功能下降，对CD5+T细胞的免疫监控能力下降。释放大量抑制细胞因子，抑制骨髓造血功能，杀伤造血细胞73]。(4)免疫调控细胞失衡：免疫调控细胞的功能异常导致相应的免疫耐受机制紊乱，不能识别自身造血细胞。树突状
细胞(dendUtic celts,DC)是目前发现的功能最强的
抗原呈递细胞t antigen prenting celts,APC)，由于
摄影部异常的抗原刺激，可能引起APC细胞功能激活，进而引起T细胞免疫功能紊乱，攻击自身造血细胞。
家电折扣
(3)细胞因子风暴：异常抗原刺激下,T细胞功能及免疫调控细胞功能异常，在此过程中大量免疫炎症
分子释放，如ICA71穿孔素、颗粒酶、释放干扰素丫((FN-l)等，发挥作用，加重了免疫炎症反应，促进再障的发生发展。此外有研究显示,T细胞免疫球蛋白和黏蛋白3(T celt immunoploOulib and mucinf, Tim3)和HLAO关联转录因子3(HLA-C associated transcdpi3,BAT3)在再障免疫相关因素发病机制70]o Tim3通过下游因子Gaiu对机体适应性免疫反应进行保护，且固有免疫系统的各个细胞中也起到调节作用70o而BAT3抑制了Tim3在T淋巴细胞中的活性，也增强了DC细胞和巨噬细胞的摄取提呈作用，以及NK细胞杀伤抗原的功能74]o随着对再障的发病机制的认识，越来越多学者认为再障是一种免疫异常的自身免疫性疾病。
2-2.0直接损伤因素主要包括物理、化学、生物及环境等因素。(1)物理因素中各种形式的放射性或电离辐射可致再障。(2)化学因素中苯及其他溶剂农药导致再障的发生的机制可能是这些化学物质进入人体内作为抗原诱发机体产生一定程度的免疫反应而引起一定程度的骨髓细胞破坏75]。此外研究显示抗菌类药物、止痛药、苯类之类的药物、合成类固醇、运动营养补充剂及中药等也可致再障7/]o (3)生物因素中由病毒、细菌、原虫等感染可致再障，病毒感染所致者尤为多见。以肝炎、巨细胞、EB 病毒和细小病毒B10以及HIV最为重要，水痘带状疱疹、人类疱疹病毒6等和再障发病也有关75]o病毒相关性再障的机制较复杂，既有病毒本身对造血干细胞的直接破坏，又有病毒诱发的免疫损伤，此外，病毒还可能因破坏骨髓的基质细胞，破坏骨髓环境而影响造血功能。如细小病毒B10可引起短暂的再障危象，导致急性重度贫血77］，人疱疹病毒6 (HHV-4)可能和感染红细胞的祖细胞相关75］。
(4)环境因素：李秋爽等72］对于再障的危险因素总结发现，社会地位，包括接受教育的程度、经济基础、与再障发病率都有一定相关性。社会地位越低，其再障发病的机会越大。
3结语随着对再生障碍性贫血的流行病学研究的规范展开及对病因逐渐认识，利于我们预防疾病的发生，同时助于临床上鉴别诊断及优选治疗方案。临床上可以通过认真询问病史、仔细查体、询问家族史、对疑似先天再障儿童行染色体及基因等相关检查，必要时应用二代测序技术鉴别出先天性再障，努力寻找继发因素并积极避免进一步的骨髓损伤，根据病因选择合适的治疗方案，提高患儿疗效。
参考文献
1.Lin C,Shva Z.AplasUc anemia in china.J TransI In-Med,2/13,
6：64037.
4.Doop X,Han Y,Abeybeu I R,et al.GDF11is incread in
patiex-s wiP aplastic anemia.HemaWloyp,2019,29：351-332. 3.杨洁茹，王化泉，邵宗鸿.再生障碍性贫血发病机制的研究进
展.中华血液学杂志,2019,44:722006.
4刘春燕.免疫异常——导致再生障碍性贫血发病的重要因素.
中华医学杂志,2019,99：2911-2915.
5.Furloop E,Cados T.Aplastic anaemia:Curren-concepW in
diavnosis and manaeemexP J Paebia-s Child Health,2920,50: 10450023.
6.Zhu XF,Hc HL,Wang SQ,et al.Curren-treatmen-patteus cf
aplastic anemia in china:A pdspecPve cohort reoistp study.Acta Haematoi,2019,144：162A70.
7.Li S,Hsu Y,Chang C,et a.Igcidexce and treatmen-outcome cf
aplastic anemia in Taikanmal-oodb dato Aom single-institute experience and a na/cxwidc populatWo-OaX databa.Ann Hematoi,2019,98：2909.
8.Jeong DC,Chung NG,Kang HJ,et al.Epidemioloep and clinicai
loop-teui outcome cf cUildhood aplastic anemia in korea As6 years:Retmspective stuUy cf th?Korean Sociep cf PebiatPc Hematoloyp Oncoloep(KSPHO).J Pebia-s Hematol Oncoi,2011, 33：174
078.
7.Vah-K,Goranssoo M,Carlson K,et al.Incidence and outcome cf
蓝精灵故事
aepuireb aplastic anemia:real-oodb bate from patiex-s biavdoX in Sweden from2900-2911.Haematoloeica,2017,104:1085-1097.
10.Akram Z,Ahmed P ,Kajiyayp S,et al.Epidemiologicai,clinical and
genetic characterization of aplastic anemia pabebts in Pakistan.Ana Hematoi,2719,98：301212.
12Ahmeh P,ChauPhp QUN,Satti TM,et al.Epidemiology of aplastic anemia:a study of1326cas.Hematology,2620,25:482U. 12.Skibehos ST ,Claun I:Raasckoa-Jenb K.Next-CexemtPn
quebciny in hyyoplastio bone marrow failure:Whot cURepuce does U make?Ear J Haematol,2727Sep5.dO：10.1111/ejh.13515.
Online aCead of pPat.
15.Berges G,van den Berg E,Smetn S,et nO Fanconi anaemia
prebtiny as acute myeloid lexPaemia and myelodysplastic synUpme in aCulthood:a family repoP on co-3CCkrPny FANCC anh CHEK6 mutationsc Br J Haematol,2715,124:1973-1975.
14.陈桂林，刘新月.范可尼贫血的研究进展•临床血液学杂志,
2727,35：75-78.
13.Kimble DC,Lack FP ,Greyg SQ,et al.A comprebebsive approack to
ikentification of patUovebio FANCA variants in Facconi anemia patiebts anh their families.Human Mutation,2712,30:237-254.
16.Jung M,RamanagouPr-Phojacpa R,van Twest S,e nO Association
of clinical verity with FANCB vvPaat typo in Facconi anemia.
Blood,2620,135：1333-196/.
12.Stooplor ET,Shanti RM.DyskepPsisccovehim.Mayp Clin Proc,
2719,94：16682609.
18.Xu J,Khiacko PP ,Gio N,et nO Icvestigation of chromosome X
inactivation anh clinical phenotypes in female carrien of DKC1 mutationsc Am J Hemapl,2610,51：1215-1227.
15.Boocock G,MorPson JA,Popovic M,et nO Mutations in SBDS arc
associated with SOwachmac-DiamcoC synUpme.Nat Genet,2605, 35：52201.
20.Bezzewi V,Cipol l i M.SOwachmac-DiamcoCsynCpmo：Molecular
mechanisms anh current penpectives.Mol Diaga Ther,2719,25: 281-290.
22Enyibaye G,Melka M,Enawgaw B.DiamonC Blackfan Anemia：GeneUcs,paPovedesis,diagnosis anh Peatmext.EJITCC,2719, 30：5021.
22.Da CL,O'Donodae MF,van DooijeweeP B,et nO Molecular
怎么删除空白页approackes to hiagno Diamcod-Plackfaa anemia:The EuroDBA experiencec Ear J Meh Genet,2712,61:654-575.
25.van Doopeweert B,van Ommex C H,Smierr FJ,et nO PebiatPc
DiamonC-PlackUa anemia in the NetherlanCs:Ac overview of clinical ckapctePstics anh undePying molecular deUcts.Ear J
Haematol,2012,160：105-170.
24.U_Rck JC,Verboon JM,Kazeronaiac S,et nO The genetic
lanCscape of DiamcoC-Plackfan Anemia.Am J Hum Genet,2719, 104：350.
25.张亚楠，张茜.先天性巨核细胞增生不良性血小板减少症的研
究进展.中华儿科杂志,2710,55：155258.
26.ChPsPxx RD,Wiebmeier S E,YaisP HM.A ceonate with
copyexitai amevakapocytic thpmbocyPpexia associated with a chromosomal micpdeletPn at21q22.11iccludiny Po gene RUNX2 J PePnatoi,2012,35：24/A/4.
20.Lin C,Zhexy M,Wang T,et nO PKM2is repuired to activate
点播服务器
myeloid hedUPUc cells from patiexts with vere aplastic anemia.
Oxib Med Cell Lonyov,2012,2712：1304105.
28.Grimaldi F,Potter V,Perez-Abelian P ,et nO Mixed T cell
chimerism aJor allogeneic hematopoietio stem cell Wansplantation Ur vere aplastic anemia using an alemtuzumaC-containing reeimex is sPapeX by penisPxce of recipient CD8T cells.Biol Blood Marroo Transplaat,2710,25:295-299.
29.Zadavi DJ,Weiner LM.Targetinymultiple receptors to increa
ckeckpoiat blockaPo efficacy.Iat J Mol Sci,2019,20：153.
30.贺欣，王化泉，邵宗鸿.Tic/和BAT5在再生障碍性贫血中免
疫机制的研究进展.中国免疫学杂志,2020（5）：030-P35.
52Gandhi AK,Kim WM,Sun ZJ,et nO High resolution X-ray anh NMR stmctural study of humap T-Cell immupoylodu/n anh mucin domain containiny pppib-3.Sci Rep,2012,8:17512.
32.Ga D,Ac X,Yang Y,et al.Soludlo immune ckeckpoinP in cancer：
proPactiop,function anh biological significance.J ImmuaotUor Cancer,2712,6:122.
35.Yonag NS.AplaUpaaemia.N Engl0Med,2718,570:1945-1955.
34.梁笑楠，宋怡然，李周，等.药物性肝损伤后肝炎相关再生障碍
性贫血1例报告•临床肝胆病杂志,2727,30：122/A227.
35.Moriaet F,Lemez-DUle M,Pillet S,et al.Conci review:Anemia
caud by virus.Stem Cells,2711,27:1655-1060.
36.董衍明，李京京，徐鹏，等.人细小病毒B19分子生物学研究进
展.生物工程学报,2727,30：870295.
50.李秋爽，黄思佳，周鹏蕾.再生障碍性贫血危险因素的研究进
展.医药前沿,2010,0：330231.
（收稿日期：2/2/A5D3；修回日期：2/2/A9D5）
隐隐约约造句（本文编辑：司英健）
