网络出版时间：２０２１－２－２５１７：１８ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．Ｒ．２０２１０２２５．１５３３．０１２．ｈｔｍｌ
网络药理学在中医药治疗自身免疫性疾病中的应用
唐加龙１，周 莉２，孙祖越２，张立超１
做梦被狗咬了（１．上海中医药大学附属市中医医院药剂科，上海 ２０００７１；２．复旦大学药学院，上海 ２０００３１）
收稿日期：２０２０－１０－１１，修回日期：２０２０－１２－２３
基金项目：国家科技部“重大新药创制”科技重大专项（Ｎｏ
２０１８Ｘ０９２０１００８ ００２ ０７１）；上海市科委科技创新行动计划（Ｎｏ１８４０１９３２７００）
作者简介：唐加龙（１９９５－），男，硕士生，研究方向：中药药理学，Ｅ
ｍａｉｌ
花卷馒头
：１７７５５０３５２０８＠１６３．ｃｏｍ；张立超（１９７２－），男，博士，主任药师，研究方向：自身免疫病学及抗炎免疫药理学，通讯作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｃｈａｎｇｈａｉｓｋｉｎ＠１６３．ｃｏｍ
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－１９７８．２０２１．０３．００６
文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２１）０３－０３２３－０５中国图书分类号：Ｒ ０５；Ｒ２８５；Ｒ３１９；Ｒ５９３．２；Ｒ５９３．２２；Ｒ５９３．２４１；Ｒ７５８．６３
摘要：自身免疫病发病机制复杂，缺乏特异标志物和新的治疗靶点。传统中医药治疗自身免疫病等慢性复杂疾病疗效良好，但其作用机制未明。网络药理学的核心思想与中医整体哲学有很多相通之处，作为新兴学科为中医药从经验医学向循证医学体系转化提供了新的研究模式。网络药理学应用于众多领域的研究，在某一类疾病中的应用却鲜有综述，通过检索国内外文献，本文综述了网络药理学在类风湿关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮中医药防治以及相关生物学靶标筛选中的应用。
关键词：网络药理学；中医药；自身免疫疾病；类风湿关节炎；银屑病；系统性红斑狼疮
开放科学（资源服务）标识码（ＯＳＩＤ）：
自身免疫性疾病（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅｓ，ＡＩＤｓ）是一类难治性疾病，具有多种危害，严重影响了患者生活质量，其中类风湿关节炎（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ＲＡ）、银屑病、系统性红斑狼疮（ｓｙｓｔｅｍｉｃｌｕｐｕｓｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ，ＳＬＥ）是临床主要疾病。
寻找特异生物标志物有利于疾病诊断和防治［
１］
。中药天然药物苷类、生物碱类成分用于ＡＩＤｓ的治疗，新型炎症免疫反应软调节药物芍药苷 ６ 氧－苯磺酸酯也是来源于中药活性成分芍药苷的结构修饰产物，中药防治不良反应少，疗效确
切［２］
。
蛋白－蛋白互作（ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ，ＰＰＩ）网络对调节细胞行为至关重要，联动的细胞信号网络相互作用可引发复杂疾病，基于ＰＰＩ网络的构建分析鉴定具有疾病特异性
的蛋白、基因等是生物标志物研究的新方法［
３］
。网络药理学通过ＰＰＩ网络探索基因和ｍｉＲＮＡ等在疾病中的整体作用机制，从大数据中鉴定有价值的生物学靶标作为疾病生物标志
物和药物靶点［４］。有研究［５－６］
分别基于网络药理学和代谢
组学、转录组学的整合策略发现了ＰＰＩ网络预测筛选得到的枢纽基因与中药疗效标志存在潜在关联。Ａ
ＩＤｓ发生机制诸如表观遗传调控作用复杂多样，表观遗传基因ｍｉＲＮＡ就可调节多个靶基因形成复杂分子调控网络参与疾病，中医药治疗与ＡＩＤｓ发病均是多途径、多靶点、多机制作用的综合效
应，传统药理学方法研究较为困难［４，７］。
新兴的网络药理学研究方法在阐明疾病复杂病理机制和中药多成分、多靶点、多途径作用特点中得到广泛应用。本文拟对网络药理学在ＲＡ、银屑病、ＳＬＥ等常见ＡＩＤｓ中的应用作一综述，以期为科研人员寻找ＡＩＤｓ相关新的生物标志物、药物靶点和中医药抗ＡＩＤｓ领域提供思路和方法。１ 网络药理学在中医药现代化研究中的应用
以网络为中心的药理分析方法在细胞或表型网络背景下考虑药物反应，在药物发现中理解药物多重作用的本质，为合理药物设计提供支持。网络药理学从网络层面系统分析生物系统、药物和疾病之间的相互作用，以生物网络平衡
的整体观角度解释疾病的发生和指导新药发现［８－９］。
网络药理学的思想和方法应用于中药药理研究，作为一种新的方法，为中医药现代化提供契机。整体观和辨证论治是中医治疗疾病的主要特点，与网络药理学的整体系统特征相符合。中药复方是传统医学在病机和中药药性等中医药基础理论指导下临床防治疾病的主要形式，在治疗复杂疾病中有独特优势，目前网络药理学多应用于中药复方研究，常用于揭示中药复方治疗ＲＡ、心血管疾病、妇科疾病等慢性复杂疾病的药理作用机制，以及复方生物活性化合物筛选、新
药靶发现等［８－９］
。网络药理学的应用现状除了中药药理作用机制研究，还包括毒性机制评估，刘畅等［１０］运用网络药理
学方法揭示了山豆根导致神经系统受损引发神经毒性的主要１５种毒性成分及其分子机制。由网络药理学发展而来的网络毒理学筛选中药毒性物质及阐释致毒机制，发现中药不良反应，促进中药安全性评价，也是对传统中药药性理论之
“有毒无毒”的现代化研究［１１］
，未来从药理作用机制和毒性
机制研究两方面入手，提高中药用药有效性与安全性，为中药“增效减毒”的效果提供依据。
在中医药现代化的结合与应用还有中药新药研发，包括药物重定位、单分子多靶点药物研发等内容。如对中药复方
的药物重定位研究，即老药新用，以扩展新的临床适应症［８］。解释中药配伍规律［８］，揭示中药复方通过不同水平上对多个
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３２３·中国药理学通报 ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ ２０２１Ｍａｒ；３７（３）：３２３－７
靶标和途径起作用的协同效应，证明中药配伍治疗疾病的有效性。中医证候研究，通过“疾病－表型－基因－药物”应用模型阐释其生物学基础［８］。中药研究热点质量标志物（Ｑ ｍａｒｋｅｒｓ）的筛选，Ｑ ｍａｒｋｅｒ用于中药及复方的质量控制，从功效Ｑ ｍａｒｋｅｒ和毒性Ｑ ｍａｒｋｅｒ
两方面入手，建立基于“药效－毒性”关联评价的Ｑ ｍａｒｋｅｒｓ为核心的质量评价体系，作为反映中药有效性与安全性的标记物确保疗效与安全用药［９，１１］。
２ 网络药理学在自身免疫性疾病中的应用
目前用于治疗ＡＩＤｓ药物主要包括传统抗风湿药和靶向生物制剂［２］。然而甲氨蝶呤等传统缓解病情抗风湿药容易产生肝肾损害等毒副反应，生物制剂不仅价格昂贵而且长期使用可致癌［７］。针对ＡＩＤｓ复杂的致病机制，中药具有良好免疫调节效果，雷公藤总苷和青藤碱等天然药物均能起到抗炎、免疫抑制作用，用于ＡＩＤｓ的治疗［２］。一项基于网络药理学的研究发现用于治疗ＲＡ的传统方剂清络饮可以缓解甲氨蝶呤诱发的毒性反应，表明中医药治疗不仅可以缓解病情疗效确切，而且安全性高［１２］。
旅游计划书模板 另一方面，ＡＩＤｓ在人群中具有高发病率与死亡率，新型生物标志物发现有利于疾病诊断和防治［１］。网络药理学技术对基因芯片等大数据分析，高效预测ＡＩＤｓ潜在标志物和药物靶点。目前基于分子靶点ＪＡＫ研发的多种小分子抑制剂药物已在临床治疗ＡＩＤｓ取得明确疗效，如Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ、Ｄｅ ｃｅｒｎｏｔｉｎｉｂ、Ｐｅｆｉｃｉｔｉｎｉｂ均通过靶向ＪＡＫ３治疗ＲＡ［２］。Ｊａｉｎ等［１３］通过分子对接虚拟筛选ＪＡＫ３的有效抑制剂，发现化合物ＳＣＨＥＭＢＬ１９１００２４３（ＰｕｂＣｈｅｍＣＩＤ ７６７４９５９１）与靶蛋白具有高亲和力，且该
化合物的亲和力得分高于已知药物Ｔｏ ｆａｃｉｔｉｎｉｂ。另有研究利用药效团模型从ＴＣＭＤ数据库虚拟筛选对ＡＩＤｓ的靶点组织蛋白酶Ｓ（ＣａｔＳ）存在抑制作用的中药化合物，得到６５个ＣａｔＳ天然抑制剂，这些化合物存在于５８种中药中，对５８种中药与疾病关系进一步研究证实ＣａｔＳ与一些中药治疗ＡＩＤｓ具有相关性［１４］。提示我们以分子对接为重要研究手段的网络药理学在虚拟筛选中药活性成分中具有独特优势，是否可以从中药化合物中发现ＪＡＫ３的天然抑制剂？筛选中药来源天然产物对于发现治疗ＡＩＤｓ的多靶点药物及先导化合物将是一条捷径。
２．１ 探索中药作用机制 网络药理学方法有助于揭示中药及复方通过有效成分群调节机体多个靶点与通路发挥的综合治疗作用模式。
Ｌｉ等［１５］通过全基因组表达谱芯片检测技术和网络药理学分析整合方法解析白虎加桂枝汤治疗ＲＡ的物质基础和药理机制。靶标预测技术获得白虎加桂枝汤候选靶标谱，与转录组分析得到的ＲＡ相关基因结合，构建“ＲＡ相关基因－白虎加桂枝汤靶标”相互作用网络，发现关键靶点ＴＬＲ４、ｃ Ｆｏｓ／ＡＰ １、ＩＬ２、ＴＮＦ直接相互作用，显著富集于Ｔｏｌｌ样受体和Ｔ细胞受体通路。蛋白免疫印迹实验显示白虎加桂枝汤显著降低ＲＡ模型鼠的ＴＬＲ４、ｃ Ｆｏｓ／ＡＰ １、ＩＬ２、ＴＮＦ的蛋白表达水平，揭示其通过调节ＴＬＲ４ ｃ Ｆｏｓ ＩＬ２ ＴＮＦ信号轴恢复“炎症－免疫”系统平衡干预ＲＡ的作用机制。 来源于洋金花的醉茄内酯组分有抗银屑病作用，Ｃｈｅｎｇ等［１６］基于ＵＨＰＬＣ／ＯｒｂｉｔｒａｐＭＳ血清样本非靶向代谢组学和网络药理学阐明洋金花
叶醉茄内酯对银屑病作用机制。代谢谱分析鉴定出２０个脂质代谢相关标志物，网络分析得到４３９个关键治疗靶点。综合代谢组学与网络分析结果共有１９９个靶点在鞘脂代谢、ＶＥＧＦ和ＨＩＦ １等通路显著富集，醉茄内酯可能靶向血管生成和炎症反应两条主要途径参与银屑病，通过酶联免疫吸附法和蛋白免疫印迹实验实验进一步证实醉茄内酯可通过抑制ＨＩＦ １α／ＶＥＧＦ通路抑制炎症反应和血管增生起到治疗银屑病的作用。
升麻鳖甲汤是治疗ＳＬＥ的中医经典名方，Ｈｕａｎｇ等［１７］对升麻鳖甲汤治疗ＳＬＥ的分子机制进行研究，通过ＴＣＭＩＤ数据库查找出方中所含６味中药的３９０个化学成分及１２６７个置信度较高的靶点，药物靶标功能显示升麻鳖甲汤在氨基酸、脂肪酸等代谢途径和趋化因子、Ｔｏｌｌ样受体、脂肪细胞因子等通路显著富集。疾病数据库综合检索到４３１个ＳＬＥ相关基因，其中，药物靶标与疾病基因有９６个重叠核心靶点，其余１１７１个一般靶点，在ＳＬＥ中分别发挥不同的免疫功能途径，但两者在Ｔｏｌｌ样受体信号通路又有重要联系，揭示升麻鳖甲汤多方面治疗ＳＬＥ的系统疗效。
２．２ 筛选生物标志物和药物靶点 网络药理学通过生物信息学预测为高通量基因芯片数据处理提供研究方法，通过预测分析基因、蛋白及ｍｉＲＮＡ在疾病中的整体作用，揭示其表达调控机制，在致病基因预测、药物靶标筛选扮演重要角色。筛选具有研究价值的生物学靶标，提高疾病诊断水平和发展个体化诊治。
Ｈｕａｎｇ等［１８］从基因表达谱数据库ＧＥＯ筛选出ＲＡ与正常对照组的１０４个差异表达基因（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙｅｘｐｒｅｓｓｅｄｇｅｎｅｓ，ＤＥＧｓ）（７７个上调ＤＥＧｓ、２７个下调ＤＥＧｓ），ＧＯ分析显示上调ＤＥＧｓ涉及免疫系统调控等生物过程，下调ＤＥＧｓ参与对含氧化合物的反应等生物过程。ＰＰＩ网络筛选得到ＪＵＮ、ＣＤ７９Ａ、ＣＣＬ５、ＬＣＫ、ＣＤ２７、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＩＬ７Ｒ、ＣＤ３Ｄ、ＣＸＣＬ１０等１０个枢纽基因，ＰＰＩ网络模块化分析得到４个活跃模块，其中包含ＣＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ９ＣＸＣＬ１０、ＣＸ ＣＬ１３、ＡＤＣＹ２的模块富集分析发现通过趋化因子介导信号通路生物过程参与ＲＡ的发生，ＣＣＬ５及其相关基因可作为ＲＡ潜在标志物及抗ＲＡ新药研发的重要靶点。
Ｇｕ等［１９］通过ＵＰＬＣ ＭＳ代谢组学技术鉴定出４４个银屑病代谢途径紊乱相关代谢标志物，搜集与银屑病炎症反应、免疫应答、细胞增殖等３个系统病理过程相关靶标，分子对接计算代谢标志物与各系统蛋白的亲和力，构建代谢标志物－靶标网络，得到Ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ、５ｂ Ｃｈｏｌｅｓｔａｎｅ ３ａ，７ａ，１２ａ，２５ ｔｅｔｒｏｌ、Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ度值中心性最高的３个代谢标志物，同样方法筛选出ＴＮＦ α、ＭＡＰＫ３、ｉＮＯＳ、ｅＮＯＳ、ＣＯＸ ２、ｍＴＯＲ６个广泛参与以上３个系统的重要靶标蛋白，可作为银屑病药物靶点深入研究。
Ｋｏｎｇ等［２０］通过筛选ＧＳＥ６５３９１、ＧＳＥ４９４５４基因表达数据集鉴定了女性Ｌ
Ｎ－／ＬＮ＋与男性ＬＮ＋的９０个ＤＥＧｓ，其中７０个导入ＳＴＲＩＮＧ数据库存在相互作用以构建ＰＰＩ网络，从
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·中国药理学通报 ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ ２０２１Ｍａｒ；３７（３）
ＰＰＩ网络筛选出ＤＤＸ５８、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＳＴＡＴ１、ＭＸ１、ＭＸ２、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ３、ＸＡＦ１、ＩＳＧ１５、ＲＡＳＤ２等１６个枢纽基因，ＳＴＡＴ１、ＤＤＸ５８、ＩＦＩＴ１存在强烈相互作用。张济等［４］基于网络药理学方法预测了ＳＬＥ患者中异常表达的ｍｉＲ ４１０受其调控，且与ＳＬＥ发病相关的ＦＡＳＬＧ、ＣＳＦ２、ＩＦＮＡＲ２、ＭＡＰＫ１、ＰＬＣＧ２、ＩＬ４等靶基因，靶基因参与细胞程序性死亡、细胞增殖、粒细胞分化等生物过程，在肿瘤、细胞因子－细胞因子受体相互作用、胶质
瘤等通路显著富集，揭示ｍｉＲ ４１０通过调控多靶点、多途径参与ＳＬＥ的发病过程。２．３ 为药物组合提供研究方法 网络药理学为中药配伍和中西药物联用等组合药物研究提供方法。清络饮是治疗热证型ＲＡ的传统中药配方组合药物，网络药理研究显示君药苦参与其它几味中药通过靶向血管生成、炎症和免疫应答等生物过程发挥协同作用，臣药和佐使药均起到增强君药的治疗作用，黄柏还能通过ＰＴＧＳ１等脱靶基因拮抗苦参的不良反应［２１］，体现中医基础理论中“君臣佐使”和“七情配伍”中“相须”的配伍规律。Ｚｕｏ等［１２］通过网络分析进一步证明方中苦参和黄柏、青风藤是发挥抗风湿作用主要组分，苦参碱、小檗碱、青藤碱分别是三味主药的重要活性成分。利用网络靶标法评估清络饮与传统抗风湿药甲氨蝶呤联合用药的可行性，网络分析发现清络饮可部分抵消甲氨蝶呤诱导的氧化应激反应和能量代谢的毒性相关信号改变，代谢组学分析也发现清络饮在叶酸代谢方面对甲氨蝶呤表现出拮抗作用，综合结果揭示甲氨蝶呤与清络饮联合用药可减少其副作用，显示中西药物联用可达到“增效减毒”中“减毒”的目的，为提高临床治疗效果提供理论依据。
２．４ 中成药再评价 由于很多中成药药效物质基础不清，药理机制不明，其有效性和安全性仍存在诸多疑问，网络药理学应用于中成药成分挖掘、机制探索和不良反应预警对其再评价有重要意义。
Ｆａｎ等［２２］通过代谢组学、网络分析、分子对接方法研究八味龙钻颗粒抗ＲＡ的物质基础和作用机制。１ＨＮＭＲ发现１６种八味龙钻颗粒治疗的代谢物变化，通过Ｍｅｔｓｃａｐｅ获得１６种差异代谢物的３３个候选蛋白，以及疾病数据库得到的４２个ＲＡ靶标，利用ＵＰＬＣ Ｑ ＴＯＦ
／ＭＳ技术鉴定的２０个成分与７５个ＲＡ相关蛋白分子对接发现乌药碱和橙皮苷对接得分最高，构建的“化合物－蛋白－差异代谢物－疾病”相互作用网络乌药碱和橙皮苷呈现最高相关度，表明二者是八味龙钻颗粒的潜在活性成分，为建立基于功效成分群的八味龙钻颗粒生产过程控制体系提供参考。富集分析发现八味龙钻颗粒通过对甾体激素生物合成、ｍＴＯＲ信号通路、丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢、酮体合成与降解等生物过程的调节发挥抗风湿作用。王晓月等［６］利用全基因组表达谱和ｍｉＲ ＮＡ表达谱芯片检测技术和网络分析筛选出ｈｓａ ｍｉＲ ４７２０ ５ｐ，ｈｓａ ｍｉＲ ３７４ｂ ５ｐ和ｈｓａ ｍｉＲ １８５ ３ｐ作为雷公藤多苷片治疗ＲＡ的疗效候选标志，并基于３个疗效标志构建了雷公藤多苷片治疗ＲＡ的药效预测模型以减少不良反应发生，提高用药安全。
２．５ 开发中药来源多靶点分子药物 多靶点药物的开发有望治疗慢性复杂疾病，中草药是天然药物研发主要来源，多靶点药物对于ＡＩＤｓ等复杂疾病可以提高疗效，减少副作用。雷公藤总苷、青藤碱均是可用于治疗ＡＩＤｓ的中药天然药物［２］，网络药理学研究发现雷公藤红素、雷公藤甲素以及青藤碱作用于ＲＡ、ＳＬＥ的多靶点机制。雷公藤红素可通过调节ＭＭＰ ９、ＣＯＸ ２、ｃ Ｍｙｃ、ＴＧＦ β、ｃ ＪＵＮ、ＪＡＫ １、ＪＡＫ ３、ＩＫＫ β、ＳＹＫ、ＭＭＰ ３、ＪＮＫ和ＭＥＫ１等多个信号蛋白对ＲＡ的Ｔｈ１和Ｔｈ２细胞、巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞的功能形成抑制作用［２３］。通过调节ＶＥＧＦＡ、ＣＡＴ、ＴＰ５３、ＩＬ １０、ＴＮＦ、ＩＬ ６、ＩＬ １β、ＪＵＮ、ＭＡＰＫ１、ＡＫＴ１、ＣＡＳＰ３、ＭＭＰ９、ＥＧＦＲ等信号蛋白及ＭＡＰＫ通路
起到抗ＳＬＥ作用，分子对接验证了雷公藤红素与ＣＡＴ、ＩＬ １０、ＩＬ １β、ＣＡＳＰ３、ＴＰ５３、ＶＥＧＦＡ等靶点之间的特定相互作用，相互作用的主要形式为氢键和π π叠加，类似于糖皮质激素抗ＳＬＥ的结合形式，提示雷公藤红素抗ＳＬＥ的分子机制可能与糖皮质激素相似，可用于ＳＬＥ治疗的中药免疫抑制剂［２４］；雷公藤甲素通过ＣＤ２７４、ＲＥＬＡ、ＭＣＬ１、ＭＡＰＫ８、ＣＸＣＬ８、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ｃ ＪＵＮ、ＪＮＫ、ｃ Ｆｏｓ、ＮＦ κＢ、ＴＮＦ α调节ＲＡ患者Ｔｈ１、Ｔｈ２细胞、巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞的活化［２５］；青藤碱通过ＨＳＰ９０ＡＡ１、ＣＴＮＮＢ１、ＲＡＣ１、ＥＲＢＢ２、ＫＩＴ、ＶＡＶ２、ＨＤＡＣ６、ＭＡＰ３Ｋ３、ＶＷＦ、ＫＰＮＢ１、Ｆ１３Ａ１、ＭＡＧＩ１、ＳＡＭＨＤ１、ＮＦＡＴ５、ＰＲＫＤ２、ＧＲＫ６共１６个关键靶点抑制血管生成、滑膜增生和骨质破坏改善ＲＡ病情［２６］。这些中药单体成分是一类天然抗ＡＩＤｓ的单分子多靶点药物，也为新药开发提供先导化合物选择。
２．６ 识别中药质量标志物（Ｑ ｍａｒｋｅｒｓ） 中药Ｑ ｍａｒｋｅｒｓ是刘昌孝院士提出用于控制中药质量的新概念，其核心理念是反映中药治疗疾病本质特征，建立中药专属的质量评价标准，基于网络药理学识别Ｑ ｍａｒｋｅｒｓ的研究策略是构建可视化候选质量标志物网络，通过中药成分、靶点、通路之间的网络关系为中药Ｑ ｍａｒｋｅｒｓ挖掘和分析提供依据［１１］。梁健钦等［２７］利用网络药理学预测四方藤小复方治疗ＲＡ的Ｑ ｍａｒｋｅｒｓ，从构建的“药材－化学成分－作用靶点”网络分析得出２４个与ＲＡ作用靶点有关的化合物，再结合Ｑ ｍａｒｋｅｒｓ有效性
的基本特征对２４个潜在Ｑ ｍａｒｋｅｒ进一步筛选，共得到橙皮苷、芹菜素、黄连碱、白藜芦醇、岩白菜素、欧前胡素、蛇床子素、氯化两面针碱、芳樟醇、乙氧基白屈菜红碱、芝麻素等１１个成分可作为四方藤小复方抗ＲＡ的Ｑ ｍａｒｋｅｒｓ用于该制剂质控研究。
２．７ 阐释中医证候生物学基础 中医证候是对复杂疾病进行个体化诊断和治疗的重要临床表现，临床治疗常采取“同病异治”和“异病同治”治法，讲究“方－证－病”对应，关键在于证候异同，证同同治，证异异治，网络药理学具体应用于研究“药－证”对应的生物学基础，诠释病机理论的现代科学内涵。ＲＡ患者中医辨证可分为寒证和热证，中医辨证施治采用不同的方剂，清络饮是治疗热证ＲＡ方剂，已有研究［２１］运用网络药理学阐明其作用机理，乌头汤（ＷＴＤ）是治疗ＲＡ寒证的经典方剂，Ｚｈａｎｇ等［２８］以ＷＴＤ为例揭示治疗ＲＡ寒证的网络调节机制，网络分析发现ＷＴＤ作用于ＲＡ寒证的ＮＣＯＡ２、ＮＣＯＡ１、ＣＲＥＢＢＰ、ＲＸＲＡ、ＭＥＤ１、ＰＰＡＲＧ等６
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中国药理学通报 ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ ２０２１Ｍａｒ；３７（３）
个主要靶标，与过氧化物酶体增殖物激活受体ＰＰＡＲ γ共激活因子产热通路密切相关，随后利用体内动物模型和体外细胞实验得到验证，提示ＰＰＡＲ γ共激活因子产热通路可能是ＷＴＤ缓解ＲＡ寒证的潜在药理作用靶点之一，ＰＰＡＲ γ激动剂可能是一种ＲＡ寒证患者个体化治疗方法。红斑狼疮与ＲＡ有相同的自身免疫发病机制，中医辨为相同症候，网络药理学发现火把花根片（ＨＢＨＧＴ）在治疗两种疾病中无论靶点还是通路都有极大相似性，发挥“异病同治”的关键靶点有ＥＧＦＲ、ＣＢＬ、ＬＣＫ等１３个核心靶点，主要信号通路是受体酪氨酸激酶通路，揭示了ＨＢＨＧＴ对ＬＥ和ＲＡ的共同作用机制，显示中药治疗疾病的多功能效果［２９］。
别吵了
２．８ 设计建立疾病天然药物数据库 银屑病中药数据库（ｔｈｅＰｓｏｒｉａｓｉｓＤａｔａｂａｓｅｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＰＤＴＣＭ）是第一个基于高通量虚拟筛选和网络分析等系统药理学方法建立的银屑病数据库，该数据库包含与银屑病相关的３８个中医验方，来自１４２４种药用植物、动物及微生物的３４３７３个化合物，４４个蛋白和７６个生物标志物。ＰＤＴＣＭ的建立将有助于银屑病先导化合物的发现和促进对中药方剂分子机制的理解，为治疗银屑病相关天然产物的系统研究提供工具，一个可供用户获取银屑病相关中药的系统药理学数据的长期资源［３０］。
３ 结语与展望
形容大海的词
生物信息学方法在药理学的运用促进了网络药理学的发展，采用网络药理学方法处理海量基因组、蛋白组数据，从大数据中寻找重要靶标，促进生物标志物和中药作用靶点的发现，提高疾病诊断、防治、预后的精确度。在网络医学时代，新的生物标志物的发现依赖于多组学综合策略［３］。单纯网络药理学研究无法体现中药在机体内部真实的动态情况，并且存在数据库整合不到位，数据准确性等诸多问题。本文中多组学数据集综合分析为整体水平中医药研究提供途径，网络药理学结合其他组学（代谢组学、基因组学、转录组学）的数据分析，实现组学间数据的多重相互联系。此外网络药理学与蛋白组学技术联合，能够直观展示药物在蛋白水平上的调控作用，建立相对全面的药物－蛋白相互作用网络。
综上所述，中药网络药理学的未来发展需要多组学技术联合以及生物信息学、生物芯片等相关学科与技术的共同发展，多组学、多学科结合策略是未来中药研究的重要方向。
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ｓｍｓｏｆＳｈｅｎｇ ｍａ ｂｉｅ ｊｉａ ｔａｎｇａｃｔｉｎｇｏｎｓｙｓｔｅｍｉｃｌｕｐｕｓｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓｂｙｍｕｌｔｉ ｌｅｖｅｌｄａｔａｉｎ ｔｅｇｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＳｃｉＲｅｐ，２０１５，５：１６４０１．
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80大寿邀请函
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Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｎｅｔｗｏｒｋｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆ
ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅｓｗｉｔｈｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅ
ＴＡＮＧＪｉａ ｌｏｎｇ１，ＺＨＯＵＬｉ２，ＳＵＮＺｕ ｙｕｅ２，ＺＨＡＮＧＬｉ ｃｈａｏ１
（１．ＤｅｐｔｏｆＰａｒｍａｃｙＳｈａｎｇｈａｉＭｕｎｉｃｉｐａｌＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅＡｆｆｉｌｉａｔｅｄｔｏＳｈａｎｇｈａｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００７１，Ｃｈｉｎａ；２．ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＦｕｄａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００３１，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅｉｓｃｏｍｐｌｅｘ，ｌａｃｋｉｎｇｉｎｓｐｅｃｉｆｉｃｍａｒｋｅｒｓａｎｄｎｅｗｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓ．Ｔｒａｄｉ ｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅ（ＴＣＭ）ｉｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅｉｎｔｒｅａｔｉｎｇｃｈｒｏｎｉｃｃｏｍｐｌｅｘｄｉｓｅａｓｅｓｓｕｃｈａｓａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅｓ，ｂｕｔｔｈｅｓｐｅｃｉｆｉｃｍｅｃｈ
ａｎｉｓｍｏｆａｃｔｉｏｎｒｅｍａｉｎｓｕｎｃｌｅａｒ．ＴｈｅｃｏｒｅｉｄｅａｏｆｎｅｔｗｏｒｋｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｈａｓｍｕｃｈｉｎｃｏｍｍｏｎｗｉｔｈｔｈｅｏｖｅｒａｌｌｐｈｉｌｏｓｏｐｈｙｏｆＴＣＭ．Ａｓａｎｅｗｄｉｓｃｉｐｌｉｎｅ，ｉｔｐｒｏｖｉｄｅｓａｎｅｗｒｅｓｅａｒｃｈｍｏｄｅｆｏｒＴＣＭｔｏｔｒａｎｓｆｏｒｍｆｒｏｍｅｍｐｉｒｉｃａｌｍｅｄｉｃｉｎｅｔｏｅｖｉｄｅｎｃｅ ｂａｓｅｄｍｅｄｉｃｉｎｅ．Ｎｅｔｗｏｒｋｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｈａｓｂｅｅｎａｐｐｌｉｅｄｉｎｍａｎｙｆｉｅｌｄｓｏｆｒｅｓｅａｒｃｈ，ｂｕｔｉｔｓａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｉｎａｃｅｒｔａｉｎｋｉｎｄｏｆｄｉｓｅａｓｅｉｓｒａｒｅｌｙｒｅｖｉｅｗｅｄ．Ｔｈｒｏｕｇｈｓｅａｒｃｈｉｎｇｄｏｍｅｓｔｉｃａｎｄｆｏｒｅｉｇｎｌｉｔｅｒ ａｔｕｒｅ，ｔｈｉｓｐａｐｅｒｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｎｅｔｗｏｒｋｐｈａｒｍａｃｏｌｏ ｇｙｉｎｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ｐｓｏｒｉ ａｓｉｓ，ｓｙｓｔｅｍｉｃｌｕｐｕｓｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓｗｉｔｈｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄ ｉｃｉｎｅａｎｄｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｒｅｌａｔｅｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｔａｒｇｅｔｓ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｎｅｔｗｏｒｋｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ；ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉ ｃｉｎｅ；ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅｓ；ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ；ｐｓｏｒｉａｓｉｓ；ｓｙｓ ｔｅｍｉｃｌｕｐｕｓｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ
言必有中
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中国药理学通报 ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ ２０２１Ｍａｒ；３７（３）
