网络出版时间：２０２１－１－２５１６：５０ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．Ｒ．２０２１０１２５．１４４０．０４８．ｈｔｍｌ
几种抗癌化疗药物致大鼠口腔溃疡模型的比较研究
谢欣序１，刘 鹏１，贾 静１，赵 文１，严 丽１，李 俊１，冯育林１，杜力军１，２，罗颖颖１
（１．江西中医药大学创新药物与高效节能降耗制药设备国家重点实验室，江西南昌 ３３０００６；
２．清华大学生命科学学院，北京 １０００８４）
收稿日期：２０２０－０９－１９，修回日期：２０２０－１１－２２
基金项目：国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ８１６６０６８３）；江西省中药
学一流学科专项科研基金项目（ＮｏＪＸＳＹＬＸＫ
ＺＨＹＡＯ１２２）
作者简介：谢欣序（１９８９－），男，硕士生，研究方向：中药药理学，Ｅ
ｍａｉｌ：ｘｉｅｘｉｎｘｕ１９８９＠１６３．ｃｏｍ；
罗颖颖（１９８２－），女，博士，副教授，研究方向：中药药效
评价及作用机制，通讯作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｌｕｏｙｉｎｇ０３０２＠１６３．
马蹄黄ｃｏｍｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－１９７８．２０２１．０２．０２５
文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２１）０２－０２８９－０７中国图书分类号：Ｒ ３３２；Ｒ３２２ ４１；Ｒ３２２ ９９２；Ｒ３６３ ３３２；
Ｒ３９２ １２；Ｒ７８１ ５１；Ｒ９７９ １
摘要：目的 比较不同化疗药导致大鼠口腔溃疡的特点，寻找
一种稳定可靠的化疗药导致的口腔溃疡模型。方法 大鼠右
侧口腔黏膜内分别注射相应化疗药复制大鼠口腔溃疡模型，
记录大鼠体质量、摄食量、溃疡直径；进行黏膜组织病理学观
察，黏膜局部炎症因子等ｍＲＮＡ表达检测，脏器指数计算，外
周血Ｔ淋巴细胞亚群检测。结果 造模后大鼠体质量、摄食
量均明显下降；顺铂、紫杉醇组大鼠黏膜明显溃疡，组织病理
学观察可见黏膜上皮受损脱落；黏膜组织ＩＬ １βｍＲＮＡ表达
明显升高，ＥＧＦＲｍＲＮＡ表达明显降低，脏器指数无明显变化；
甲氨蝶呤、长春新碱、阿霉素组无明显溃疡，但脏器指数下降，
细胞因子表达下降；各组外周血Ｔ淋巴细胞亚群无明显差异。
结论 大鼠口腔黏膜内局部注射化疗药顺铂或紫杉醇可形成
稳定的口腔溃疡模型。溃疡直径、摄食量、细胞因子和炎症介
质表达等可用于评价药物的治疗作用。
关键词：口腔溃疡；化疗药物；动物模型；炎症；细胞因子；顺
铂埃塞俄比亚帝国
开放科学（资源服务）标识码（ＯＳＩＤ）：关于忍的名言
口腔粘膜炎是指口腔的炎性和溃疡性反应，为肿瘤患者
放化疗常见的几种并发症（如呕吐、食欲降低、过敏反应等）之
一，临床常表现为口腔异常疼痛，尤其在说话、进食等刺激后
更明显，极大影响了患者的语言交流、正常进食和睡眠，造成
生活质量明显下降，甚者阻碍其进一步治疗。目前对于此类
并发症的治疗多以含漱液、生理盐水、锡类散等为主，但疗效不佳。因此，寻找新的治疗药物具有重要意义［
１］。动物模型作为新药临床前药效评价重要组成部分，在整个新药研发中起到不可或缺的作用。目前口腔溃疡动物模型的制备方法主要有化学烧灼法、创伤法、氧自由基法、细菌感染诱导法等［２－４］，这些模型各有特点，如化学法造模方法简单，成功率高，重复性好，但不能模拟口腔溃疡的复
发情况；免疫法所致溃疡发生的病理过程和人类复发性口腔溃疡最为接近，但此法较复杂、耗时长，溃疡发生部位及数量不固定，成功率不高；机械损伤法与临床单纯创伤引起口腔溃疡接近。这些模型在药物治疗口腔溃疡的药效评价中得到了广泛的应用［５－７］。化疗药诱导的口腔溃疡模型鲜有报道和运用［８－９］。为进行进一步探索，本实验拟选用临床常用且会引起口腔黏膜炎或口腔溃疡并发症的几种化疗药物，通过局部黏膜内注射进行大鼠口腔溃疡模型的探索，以期寻找到一种稳定可靠的化疗药导致的口腔溃疡模型，为口腔溃疡的新药研究奠定基础。１ 材料 ＳＤ大鼠，ＳＰＦ级，４２只，♂，（２００－２２０）ｇ，购于湖南斯莱克景达实验动物有限公司，合格证号：４３００４７０００６４５３１，许可证号：ＳＣＸＫ（湘）２０１６ ０００２，购进动物在恒温（２２－２６）℃恒湿（４０％－６０％），１２ｈ明暗交替条件下饲养。所有操作都符合江西中医药大学实验动物伦理学要求。顺铂注射液（ｃｉｓｐｌａｔｉｎｉｎｊｅｃｔｉｏｎ，ＤＤＰ），江苏豪森药业集团有限公司，批号１９０２０１；紫杉醇注射液（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌｉｎｊｅｃｔｉｏｎ，ＰＴＸ），北京双鹭药业股份有限公司，批号２０１９０１０１；注射用硫酸长春新碱（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅｓｕｌｆａｔｅｆｏｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎ，ＶＬＢ），深圳万乐药业有限公司，批号１４０３Ｖ２；注射用盐酸多柔比星（ｄｏｘｏｒｕ ｂｉｃｉｎｆｏｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎ，ＡＤＭ），瀚晖制药有限公司，批号１９００６１１１；甲氨蝶呤（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ，ＭＴＸ），武汉东康源科技有限公司，批号２０１９０７３０；ＴＲＩｚｏｌ，ａｍｂｉｏｎ，批号２０４２１２；逆转录试剂盒，Ｔｈｅｒｍｏｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，批号００６２１７０９；Ｓｙｂｅ
ｒＧｒｅｅｎ染料，ａｐｐｌｉｅｄｂｉｏ ｓｙｓｔｅｍｓ，批号００７５４９７；红细胞裂解液，康为世纪；ＡＰＣａｎｔｉ ｒａｔＣＤ３，ＦＩＴＣａｎｔｉ ｒａｔＣＤ４，ＰＥａｎｔｉ ｒａｔＣＤ８，ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ。普通ＰＣＲ仪（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ，ｍａｓｔｅｒｃｙｃｌｅｒ）；荧光定量ＰＣＲ仪（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，ＡＢＩ ７５００），流式细胞仪（Ｂｅｃｋｍａｎ，Ｇａｌ ｌｉｏｓ），脱水机（浙江金华科迪，ＫＤ ＴＳ３Ａ），包埋机（孝感亚光医用，ＹＢ ６ＬＦ），切片机（ＬＥＣＩＡ，ＲＭ２０１６），显微镜（ＬＥＣＩＡ，ＤＭ４Ｂ），ＲＮＡ纯度测定仪（Ｔｈｅｒｍｏ，ＮａｎｏＤｒｏｐＯｎｅ）。２ 方法２．１ 动物分组 将适应性喂养后的ＳＤ大鼠随机分为甲氨
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９８２·中国药理学通报 ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ ２０２１Ｆｅｂ；３７（２）：２８９－９５
蝶呤组、顺铂组、紫杉醇组、长春新碱组和阿霉素组，每组７只。各组均以各药物最高可注射浓度为造模剂量（分别为甲氨蝶呤１００ｍｇ·Ｌ－１，顺铂５ｍｇ·Ｌ－１，紫杉醇６ｍｇ·Ｌ－１，长春新碱组１ｍｇ·Ｌ－１，阿霉素８ｍｇ·Ｌ－１，其中阿霉素组为最大耐受剂量），按每只５０μＬ注射体积计算，各组造模剂量分别为甲氨蝶呤组２５ｍｇ·ｋｇ－１，顺铂组１ ２５ｍｇ·ｋｇ－１，紫杉醇
组１ ５ｍｇ·ｋｇ－１，长春新碱组０ ２５ｍｇ·ｋｇ－１，阿霉素组２ｍｇ·ｋｇ－１，另设生理盐水对照组７只。
２．２ 化疗药诱导大鼠口腔溃疡模型建立 各模型组分别大鼠右侧口腔颊膜黏膜内注射相应浓度的化疗药物，注射体积为５０μＬ／只。对照组注射生理盐水，各组动物造模当天注射１次，造模后连续观察７ｄ。
２．３ 体质量观察 造模开始后，每２ｄ记录一次动物体质量，观察动物的一般情况及体质量变化。
２．４ 摄食量观察 造模后禁食２４ｈ，造模次日每组定量给予食物，记录每笼动物的摄食量，并计算平均每只动物每日摄食量。
２．５ 溃疡肉眼观察 造模后２４ｈ，观察记录溃疡形成情况，包括溃疡的出现率，溃疡外形及大小，观察记录溃疡愈合情况及愈合时间，愈合标准为黏膜上皮完全愈合，用镊子轻碰不会出现出血情况。
２．６ 动物脏器指数观察 造模后ｄ７，处死动物，剪取大鼠的胸腺和脾脏称重，并计算各组动物的脏器指数，脏器指数／％＝脏器质量／体质量×１００％。
２．７ 溃疡组织病理学观察 造模后ｄ７，各组动物随机选取３只，剪取大鼠右侧口腔颊膜黏膜造模部位组织放入１０％中性缓冲福尔马林溶液中固定，脱水、石蜡包埋、切片、ＨＥ染色，显微镜下观察口腔黏膜组织病理学变化并拍照。
真正的种田文
２．８ 溃疡局部炎症因子表达 造模后ｄ７，各组选取３只动物，剪取大鼠右侧口腔颊膜黏膜造模部位组织，剔除黏膜下多余肌肉等组织，留取黏膜，放置液氮速冻后，剪碎，加入ＴＲＩｚｏｌ匀浆，提取ＲＮＡ，经逆转录成ｃＤＮＡ后，采用Ｑ ＰＣＲ技术检测组织中ＩＬ １β、ＩＬ ６、ＴＮＦ α、ＥＧＦＲ等ｍＲＮＡ表达情况。根据ＮＣＢＩ设计各引物序列，由深圳华大基因股份有限公司合成。各引物序列见Ｔａｂ１。
Ｔａｂ１ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｌｉｓｔｏｆｅａｃｈｐｒｉｍｅｒ
ＧｅｎｅｎａｍｅＳｅｎｓｅ（５′ ３′）Ａｎｔｉ ｓｅｎｓｅ（５′ ３′）
β ａｃｔｉｎＣＴＣＴＧＴＧＴＧＧＡＴＴＧＧＴＧＧＣＴＧＣＴＣＡＧＴＡＡＣＡＧＴＣＣＧＣＣＴ
ＩＬ １βＡＧＣＴＴＣＡＧＧＡＡＧＧＣＡＧＴＧＴＣＡＴＣＣＣＡＣＧＡＧＴＣＡＣＡＧＡＧＧＡＴＮＦ αＣＴＧＴＧＣＣＴＣＡＧＣＣＴＣＴＴＣＴＣＡＣＴＧＡＴＧＡＧＡＧＧＧＡＧＣＣＣＡＴ
ＩＬ ６ＴＣＣＡＴＣＴＧＣＣＣＴＴＣＡＧＧＡＡＣＴＧＡＡＧＴＣＴＣＣＴＣＴＣＣＧＧＡＣＴＴＩＬ １０ＣＧＡＣＧＣＴＧＴＣＡＴＣＧＡＴＴＴＣＴＴＡＧＡＴＧＣＣＧＧＧＴＧＧＴＴＣＡＡＴＥＧＦＲＣＣＡＣＣＡＡＧＡＣＡＧＧＣＧＡＣＧＴＣＡＧＡＣＴＧＡＧＴＣＣＣＡＣＧＧＴＣＴＧＦ β１ＧＴＧＧＣＴＧＡＡＣＣＡＡＧＧＡＧＡＣＧＡＧＧＴＧＴＴＧＡＧＣＣＣＴＴＴＣＣＡＧ
２．９ 流式细胞术检测外周血中淋巴细胞ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８表达 造模后ｄ３和ｄ７，大鼠眼眶后静脉丛取血，肝素抗凝，加入红细胞裂解液裂解红细胞（按试剂盒操作步骤）后，１０００ｒ·ｍｉｎ－１离心５ｍｉｎ，弃上清，１００μＬ含２％血清的ＰＢＳ重悬细胞，冰上孵育ＡＰＣａｎｔｉ ｒａｔＣＤ３、ＦＩＴＣａｎｔｉ ｒａｔＣＤ４、ＰＥａｎｔｉ ｒａｔＣＤ８抗体２０ｍｉｎ，２％血清的ＰＢＳ洗２遍，２００目尼龙网滤过，流式细胞仪检测外周血中淋巴细胞ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８的表达。
２．１０ 数据分析 采用Ｇｒａｐｈｐａｄ７ ０进行统计学分析，计量数据以珋ｘ±ｓ表示，采用多组间Ｆ检验，两两比较用ｑ检验。３ 结果
３．１ 造模后各组动物体质量的变化 由Ｆｉｇ１可以看出，各造模组动物在造模后，体质量增长不明显，在造模ｄ３－ｄ６，增长明显比正常组缓慢，与对照组相比，体质量明显减轻（Ｐ＜０ ０５），造模ｄ７开始体质量有所增长，除顺铂组外，其余
各组体质量与正常组没有明显差异。
Ｆｉｇ１ Ｂｏｄｙｗｅｉｇｈｔｏｆｒａｔｓｉｎｅａｃｈｇｒｏｕｐａｆｔｅｒ
ｍｏｄｅｌｉｎｇ（珋ｘ±ｓ，ｎ＝７）
ＰＴＸ：Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌｇｒｏｕｐ；ＤＤＰ：Ｃｉｓｐｌａｔｉｎｇｒｏｕｐ；ＡＤＭ：Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎｇｒｏｕｐ；ＶＬＢ：Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅｇｒｏｕｐ；ＭＴＸ：Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅｇｒｏｕｐ． Ｐ＜０ ０５
３．２ 造模后各组动物摄食量的变化 由Ｔａｂ２可以看出，与对照组比，各组动物在造模后摄食
量减少，以造模ｄ３摄食量最低，然后逐渐恢复，其中在造模ｄ３和ｄ４，各造模组和正常组相比，摄食量明显减少（Ｐ＜０ ０１），造模ｄ５，顺铂组和阿霉素组及造模ｄ６，顺铂组动物摄食量与正常组相比明显减少，差异有统计学意义（Ｐ＜０ ０５）。造模ｄ７，各造模组动物摄食量基本恢复，
网线测试
和正常组动物摄食量相当。
Ｆｉｇ２ Ｆｏｏｄｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎｃｈａｎｇｅｓｏｆ
ｅａｃｈｇｒｏｕｐｒａｔｓａｆｔｅｒｍｏｄｅｌｉｎｇ（珋ｘ±ｓ，ｎ＝３）
Ｐ＜０ ０５ｖｓｃｏｎｔｒｏｌ．
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３．３ 造模后各组动物口腔溃疡形成情况 与对照组比，模
型组各组动物口腔造模侧均出现肿胀，刺激疼痛反应强烈，
其中以阿霉素最为明显。顺铂组与紫杉醇组动物造模侧黏
膜出现明显的溃疡面，表现为溃疡中央凹陷，边缘红肿，表面
有化脓迹象，形状基本为规则圆形。而长春新碱组、阿霉素
组和甲氨蝶呤组动物造模侧除了明显肿胀，并未见黏膜溃疡
形成。见Ｆｉｇ３
。Ｆｉｇ３ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｕｌｃｅｒｓａｆｔｅｒｍｏｄｅｌｉｎｇｉｎｖａｒｉｏｕｓｇｒｏｕｐｓｏｆｒａｔｓ
Ａ．Ｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ；Ｂ．Ｃｉｓｐｌａｔｉｎｇｒｏｕｐ；Ｃ．Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅｇｒｏｕｐ；Ｄ．
Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌｇｒｏｕｐ；Ｅ．Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎｇｒｏｕｐ；Ｆ．Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅｇｒｏｕｐ
造模ｄ２开始观察大鼠口腔黏膜溃疡形成情况，对有溃
全息照片疡形成的大鼠进行口腔黏膜溃疡直径测量，本次实验在顺铂
组和紫杉醇组中观察到溃疡的形成，两者溃疡直径变化趋势
一致，呈先升高后降低的趋势，在ｄ３溃疡直径最长。在ｄ２
和ｄ３紫杉醇组溃疡直径和顺铂组比较明显升高，且差异有
显著性，整个观察周期，可以看出紫杉醇组所致的溃疡直径
更大，
文言实词
更明显一些。
Ｆｉｇ４ ＣｈａｎｇｅｓｉｎｄｉａｍｅｔｅｒｏｆｕｌｃｅｒｓａｆｔｅｒｍｏｄｅｌｉｎｇｉｎＰＴＸａｎｄ
ＤＤＰｇｒｏｕｐｓｏｆｒａｔｓ（珋ｘ±ｓ，ｎ＝７）
＃Ｐ＜０ ０５ｖｓＤＤＰｇｒｏｕｐｓ．
３．４ 造模后ｄ７各组动物脏器指数 造模ｄ７，取各组动物
胸腺及脾脏，并计算其脏器指数，阿霉素组在造模ｄ７，其胸
腺指数及脾脏指数与对照组比较明显下降，且差异有显著
性；长春新碱组胸腺指数与对照组比较明显下降，且差异有
显著性；甲氨蝶呤组脾脏指数与对照组比较明显下降，且差
异有显著性。Ｆｉｇ５ Ｏｒｇａｎｉｎｄｅｘｏｆｒａｔｓｉｎｅａｃｈｇｒｏｕｐｏｎｔｈｅ７ｔｈｄａｙｏｆｍｏｄｅｌｉｎｇ（珋ｘ±ｓ，ｎ＝７） Ｐ＜０ ０５ｖｓｃｏｎｔｒｏｌ．３．５ 造模后各组动物口腔黏膜组织病理学变化情况 从黏膜组织ＨＥ染色看，对照组黏膜层上皮细胞排列整齐，黏膜完整；顺铂组和紫杉醇组黏膜上皮细胞层（如箭头所示）明显的脱落，缺损，但无明显炎性细胞浸润。甲氨蝶呤组、阿霉素组和长春新碱组黏膜上皮层结构完整，仅可见黏膜下导管
腔扩张等。Ｆｉｇ６ ＨＥｓｔａｉｎｉｎｇｏｆｍｕｃｏｓａｌｔｉｓｓｕｅｓｏｆｒａｔｓｉｎｅａｃｈｇｒｏｕｐａｆｔｅｒｍｏｄｅｌｉｎｇ（×４０）Ａ：Ｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ；Ｂ：Ｃｉｓｐｌａｔｉｎｇｒｏｕｐ；Ｃ：Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅｇｒｏｕｐ；Ｄ：Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌｇｒｏｕｐ；Ｅ：Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎｇｒｏｕｐ；Ｆ：Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅｇｒｏｕｐ．Ａｒｒｏｗｓｉｎｄｉｃａｔｅ：ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｓｈｅｄｄｉｎｇａｎｄｄｅｆｅｃ
ｔ．３．６ 局部炎症及相关细胞因子表达比较 从炎性因子表达来看，造模７ｄ后，与对照组比较，紫杉醇组、顺铂组、阿霉素组的ＩＬ １βｍＲＮＡ表达明显升高；与对照组比较，紫杉醇组ＩＬ ６ｍＲＮＡ表达明显升高，甲氨蝶呤组的ＩＬ ６ｍＲＮＡ表达明显降低，差异有显著性；甲氨蝶呤组、长春新碱组在ＴＮＦ αｍＲＮＡ与对照组比较，明显下降。顺铂组、长春新碱组、紫杉醇组在ＥＧＦＲｍＲＮＡ表达有明显降低。见Ｆｉｇ７。３．７ 造模动物外周血中Ｔ淋巴细胞ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８的表达情况 从外周血淋巴细胞中ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８分类来看，ｄ３、ｄ７，各造模组中ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ８－细胞、ＣＤ３＋ＣＤ８＋ＣＤ４－细胞与对照组差异无显著性，且ＣＤ４＋／ＣＤ８＋比值与对照组无差异。见Ｆｉｇ８。
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１９２·中国药理学通报 ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ ２０２１Ｆｅｂ；３７（２）
Ｆｉｇ８ ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄＴｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ（珋ｘ±ｓ，ｎ＝７）
ＡａｎｄＢ：ＴｈｅｒａｔｉｏｏｆＣＤ４＋ａｎｄＣＤ８＋ｃｅｌｌｓｉｎｔｈｅｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｏｆｅａｃｈｇｒｏｕｐｏｎｔｈｅ３ｒｄａｎｄ７ｔｈｄａｙｏｆ；Ｃ：ＴｈｅｃｈａｎｇｅｏｆｔｈｅｒａｔｉｏｏｆＣＤ４＋／ＣＤ８＋ｉｎｔｈｅｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｏｆｅａｃｈｇｒｏｕｐｏｎｔｈｅ３ｒｄａｎｄ７ｔｈｄａｙ；ＤａｎｄＥ：Ｔｈｅｃｈａ
ｎｇｅｓｉｎｔｈｅｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｏｆｅａｃｈｇｒｏｕｐｏｎｔｈｅ３ｒｄａｎｄ７ｔｈｄａｙｏｆｆｌｏｗｃｙｔｏｍｅｔｒｉｃｄｉａｇｒａｍｏｆＴｃｅｌｌｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ．ａ．Ｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ；ｂ．Ｃｉｓｐｌａｔｉｎｇｒｏｕｐ；ｃ．Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅｇｒｏｕｐ；ｄ．Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌｇｒｏｕｐ；ｅ．Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎｇｒｏｕｐ；ｆ．Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅｇｒｏｕｐ
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３力量源泉
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中国药理学通报 ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ ２０２１Ｆｅｂ；３７（２）
