肾小管间质纤维化发病机制的研究进展
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* 本课题为国家自然青年科学基金项目(No. 81804688)；黑龙江中医药大学研究生创新科研项目(No. ZOIS/U cx POO )；国家中医药管理局国
家中医临床研究基地业务建设科研专项课题(No. JDZX26222)① 黑龙江中医药大学(哈尔滨20647)
② 浙江中医药大学附属第一医院(杭州51126)
③ 黑龙江中医药大学附属第一医院(哈尔滨20647)△通讯作者
杨梦凡① 范桢亮尹日平①赵冬雪①-捷①③ 宋立群①③ 申意伟①
慢性肾脏病(chronic kidney dic/cpCKD )主要指由多种原
因所引起的，持续时间超过3个月的肾脏结构和功能不可逆的
慢性病变［2o 近34年的调查数据表明，CKD 的患病率在世界从业人员健康管理制度
范围内迅速升高，而中国的患病情况也不容乐观。根据最新的 调查数据冲国的CKD 患病率从2021 - 2026年的7.53% ［］迅
速上升到2047 ~2414年的2. 8% ［］。伴随着如此庞大的患者
群而来的是其沉重的社会经济负担，据WHO 统计，有超过 24个国家存在CKD 患者因无力支付昂贵的治疗费用而死亡
的案例发生，全世界更是累积有近百万患者因经济问题而死于
CKD 。
随着基础研究的不断深入，人们逐渐认识到肾小管间质纤
维化(tuOuWinterstitial fibrosis ,TIF )作为 CKD 发生发展进程中
最为重要的病理改变之一，其严重程度与患者肾功能下降水平
有直接联系，且与患者的远期预后相关。正因如此，学术界也
一直将了解TIF 的具体发生机制以及确切的调控机制作为治
疗CKD 的重要靶点，而近期的研究结果也表明TIF 并不是一 个孤立的病理变化，本文则就近些年关于TIF 的基础与临床研
究结果进行综述，为CKD 的治疗提供一定的研究思路。
1组织缺氧与氧化应激损伤
肾髓质毛细血管稀疏与组织缺氧对TIF 的刺激作用是一
种已经在动物模型与CKD 患者中得到验证的病理机制⑷。例
如,Lw 等［］研究发现UUO 模型中髓质毛细血管的周细胞分泌
血管内皮细胞生长因子(VEGF ) - 24亚型转变为VEGF - 24
和VEGF- 1 88亚型，使管周毛细血管内皮细胞生长受限，毛细
血管稀疏并组织缺氧，进一步加重组织损伤与TIFo 同样的现
象也出现在CKD 患者的肾活检样本中，组织缺氧不仅导致了
小管上皮细胞的损伤，还会引起间质炎症细胞浸润以及肌成纤 维细胞活化，最终加重TIF o
同时，在肾纤维化模型中研究者发现细胞内蓄积的活性氧
应激产物(ROS)介导了小管上皮细胞的氧化应激损伤，进一步 损伤线粒体和内质网，引起小管上皮和内皮细胞自噬和凋亡激 活，最终导致肾小管萎缩和tif ［6］。相应的抗氧化应激损伤也 研究也从侧面印证了氧化应激损伤在TIF 中的病理意义。例
如,Shwaei 等⑺研究发现5/6肾切除大鼠残余肾组织中ROS 水
平显著升高，使用硫氢化钠干预后组织中ROS 水平显著下降， 正常肾组织结构与肾功能均得到一定的保护。7炎症细胞的浸润与炎症因子活化
不管是在人类肾活检样本还是TIF 的动物实验［7］，研究
者都发现了炎症损伤与TIF 的发生发展具有十分紧密的联系。
肾组织中浸润的Ml 型巨噬细胞可以分泌IF -lp.TNF - a 等 大量的炎症因子，加重肾组织中的炎症损伤，诱导肾组织发生
TIFo 此外,NikoWo - Paterson 等［2］还发现肾小球产生的部分炎 症因子可以通过基底膜进入原尿，随后在肾小管中激活小管间
质的炎症反应，诱导肾间质的炎症细胞浸润和纤维化。再者,
肾小球疾病时大量的白蛋白通过受损的基底膜进入肾小管内,
通过诱导小管上皮细胞炎性损伤与肾间质纤维化。因此，炎症
细胞浸润与多种炎症因子活化在TIF 的进程中具有十分重要
的病理意义，持续失控的炎症反应无疑会加重组织损伤加n 速
TFF 。
3小管上皮细胞的去分化与转分化作用
小管上皮细胞间质转分化(EMT )主要指小管上皮细胞失
去原有的特征分子，却表达各种纤维母细胞或肌成纤维细胞的
特征分子，进而发挥促进TIF 的作用。尽管近些年的研究证实 发生EMT 的细胞仅占受损的小管上皮细胞中的很小一部分,
并不足以引起严重的纤维化。但是同样有学者指出，EMT 可导
致上皮细胞的表型重构并分泌大量促纤维化因子，间接刺激间 质的肌成纤维细胞，进一步加重TIF ［2］。
同时，除了上皮细胞外，管周毛细血管的内皮细胞同样可 能是重构的肌成纤维细胞的来源之一。这种内皮细胞间质转 分化可以导致间质中大量纤维母细胞和肌成纤维细胞聚集，诱
导细胞外基质的沉积，最终加重组织缺氧与TIF o
4细胞周期与TIF
正常情况下肾小管上皮细胞处于G4期的静默状态，但是 Jefferson 与ShaxdWxd 发现，肾小管间质损伤时上皮细胞虽然进
入细胞周期循环，但它们往往留滞于G1期或者G2/M 期，而这
种细胞周期留滞会促使细胞分泌大量促纤维化因子与促炎症 因子，进而加重TIF ［10］。后续研究发现这种细胞周期的留滞与 表皮生长因子受体相关，抑制表皮生长因子受体表达均可有效
的避免细胞大量留滞于G7/M 期，减少促纤维化因子的分泌而
晌午
发挥肾保护效应［284］。
5能量代谢异常与TIF
尽管慢性病变情况下肾脏总体能量需求是逐渐降低的，但
是对仍具有正常功能的肾单位来说，肾小管重吸收大量水和电 解质的主动转运需要大量能量供给来维持［2］。随着病情的进 展，肾小管自身的能量代谢难以满足其日益增长的能量需
求［2］，无氧糖酵解成为小管细胞维持自身能量需求的唯一选 择。但是，细胞内过度活跃的糖酵解本身就可以导致近端小管
上皮细胞萎缩与TIF o
并且有学者提出过度活跃的糖酵解可能伴随着严重的脂肪酸不完全氧化，而随脂肪酸氧化障碍而产生的ROS可以引起上皮细胞的氧化应激损伤、小管萎缩、凋亡甚至坏死以及细胞外I型胶原与纤维蛋白沉积，最终加重TIF73o
6流体力学、组织力学结构异常与TIF
传统的观点认为TIF中病变肾小管闭塞与代偿性肥大只是TIF的一个病变结果，但是近些年的研究表明细胞外基质沉积与肾小管腔内压力的改变同样也可能是TIF的一种致病机制。例如,MuOy和Anders75
研究发现肾小管狭窄或闭塞会导致小管腔内流体静水压增大，同时增加非阻塞肾单位的肾小管内尿液对小管壁的流体剪切力，这两者均会在一定程度上加重TIF o而发生肾小管间质纤维化的组织中过度沉积的胶原蛋白也会导致原有支撑结构的破坏，原有的力学平衡被打破，并通过Yay/Coe相关信号通路进一步激活TGF-p等多种促纤维化细胞因子，形成恶性循环进一步加重组织纤维化72。
7遗传与TIF拖鞋简笔画
最近十年人们逐渐认识到基因与遗传学对CKD和TIF具有不可忽视的作用，通过全基因组关联性研究人们逐渐发现了50与CKD相关的点，并且些点被
实为新的导致CKD的致病机制70。例如，有研究发现有一个单核W酸多态性位点正位于WNT7A基因内含子中，尽管该单核W酸多态性位点仅能轻度诱导WNT7A基因复制，但还是在肾组织中发现Wnt7a表达水平升高和肾纤维化加重75]o此外，还有一些单核W酸多态性位位于NFKB)基因内，通过调节核因子k B介导肾组织中的炎症因子表达，激活肾组织中促炎症信号与促纤维化信号通路，最终加重TIF，使CKD进展至ESRD[92o
除了传统意义上的基因多态性的影响之外，表观遗传学同样在TIF的发生与发展中发挥了重要的作用。DNA甲基化、RNA干扰和翻译后的组蛋白修饰可以通过干预多种促纤维化因子的表达，实现对TIF的调控79.。例如Bechtoi等73.研究发现高度甲基化沉默原癌基因Ros的抑制因子可以激活使成纤维细胞
持续活化的核心促纤维化信号通路，加重TIF o 此外，通过micoRNAs表观化沉默对应基因的表达可以发挥促纤维化或抗纤维化的双重作用。例如micoRNAs就可以调控TGF-p)信号通路，肾间质胶原表达信号通路以及细胞代谢相关信号通路，发挥其调控TIF的作用7.o
8多种细胞因子活化与TIF
众所周知:TIF是一个涉及到多个细胞信号通路，与肾间质中所有细胞均密切相关的，动态演变的复杂网络70.。例如，血管内皮生长因子表达水平的异常往往可以引起血管内皮细胞功能异常，并导致内皮细胞重构，加重组织缺血缺氧与TIF o TGF-P)不仅可以诱导肾组织损伤与纤维化之外，还可参与成纤维母细胞的增殖、迁移与活化76.O a-SMA与肾脏固有细胞向肌成纤维细胞细胞转分化有直接联系，是TIF直接的诱导因子之一79.。除此之外，近些年的研究也揭示了基质金属蛋白酶家族(MMP)在TIF中的病理作用：肾损伤时的炎症反应会进一步活化肾间质中的MMP-9与MMP-974.，进而诱导小管间质中无活性的TGF-p裂解成有活性的TGF-p)79.，加重TIF o 9自噬与TIF
近年来，有越来越多的证据表明肾脏内多种细胞内异常的自噬可能与各种肾脏疾病所导致的TIF有密切联系：自噬可能是TIF重要的调控机制：也是延缓TIF治疗CKD的新兴靶点o 然而关于自噬对TIF的确切作用，不同研究的结果并不一致：甚至是截然相反的。就以UUO大鼠模型为例，Kx等75.发现UUO模型中自噬的活化明显早于小管细胞的凋亡和TIF，抑制肾小管上皮细胞的自噬水平后会显著增加小管细
胞的凋亡和间质纤维化，而恢复细胞内正常的自噬水平可以有效避免小管细胞凋亡，明显延缓TIF的进展。同时，Yan等79.研究发现UUO模型中自噬的持续活化可导致小管上皮细胞内脂类降解异常，最终引起上皮细胞内脂质蓄积。各类脂质降解所产生的ROS则进一步增加了蓄积脂质的脂毒性，导致TIF持续进展，而抑制自噬则可有效减少细胞内脂类蓄积与ROS生成，延缓TIF o 此外,Kx等〔3.利用TGF-P)处理小鼠原代系膜细胞，使I型胶原蛋白转录和翻译水平均显著上调。尽管采用多种方法干预细胞自噬，但是研究人员并没有发现伴随COL-I水平同步变化的mRNA水平，这暗示着自噬可能是通过促进ECM 的降解而非干扰其合成来发挥抗TIF的效应。再如Ko等79.发现系膜细胞的自噬直接参与细胞内的COL-I降解，破坏系膜细胞的自噬可能导致肾小球因系膜细胞内胶原降解障碍而出现肾小球硬化，并且他们认为这可能与自噬降解内质网内错误折叠或尚未折叠的COL-I前体有关。
尽管目前的研究尚不足以就自噬对TIF的具体作用得到一个确切的结论，但是值得肯定的是，自噬不仅可以通过干预细胞外基质的合成直接影响TIF的进展，还可以通过调控细胞周期、氧化应激、炎症损伤等多种机制来干预TF的发生与进展73.o 综上所述,TIF既是CKD患者最常见的病理过程，也是一个极其复杂的病理过程。细胞增殖异常、成纤维母细胞的活化、ECM沉积增加、炎症细胞的增殖浸润、微循环障碍以及肾小管萎缩和力学结构异常等多种病变均会导致TIF的加重。同时，也有越来越多的证据表明自噬、凋亡以及焦亡同样可能是肾脏损伤重要的病理机制，在TIF的发生发展中占据重要的地位。然而就治疗手段与临床疗效来说，目前尚未发现某种药物对TIF有直接且确切的逆转或延缓作用。因此，我们期望基础研究可以更进一步的探索TIF的发生发展机制，并为临床治疗CKD奠定基础。
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