Plus深读RNA编辑影响细胞周期及恶性肿瘤进展
ADAR1：
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adenosine deamina associated with RNA 1，腺苷脱氨酶，可以催化碱基编辑，即从Adenosine脱氨基形成Inosine，后续会被读成guanosine（A-to-I，A-G）。
信用卡还款技巧Chronic myeloid leukemia (CML)：
慢性粒细胞白血病
Blast crisis (BC)：
急性转化期
Chronic pha (CP) CML：
慢性期
1ADAR1促进HSPC细胞周期
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ADAR1过表达的脐血来源CD34+细胞增殖加快（Fig 1A-G）。通过表达谱测序和RT验证，证实ADAR1过表达后KEGG中调节细胞周期的相关基因发生变化（Fig 1H-J），且酶活突变的ADAR1则不会引起这些变化，证明需要A-to-I的RNA编辑功能。ADAR1敲降则会减缓细胞增殖速度（Fig 1N-P）。同时研究者发现CDKN1A的表达能被ADAR1抑制（Fig 1K-P）。
学校教育制度Figure 1
2ADAR1调节miRNA合成，控制细胞周期
接下来研究者分析了CDKN1A的A-to-I RNA编辑，却未发现任何差异。因此接下来分析了miRNA变化，同样发现调节细胞周期的miRNA被显著富集（Fig 2A）。ADAR1 WT和E912A过表达后分别可以影响112和32个miRNAs水平，证明ADAR1可能通过调节miRNA发挥调控细胞周期的功能（Fig 2B-D）。这些受调节的miRNAs中有许多已报道与肿瘤及关键调节因子相关。其中包括miR-26a-5p，已报道被MYC抑制，并再血液肿瘤中低表达（Fig 2C）。
过表达miR-26a能够抑制细胞增殖和自我更新、降低LIN28B水平（Fig 3A-E）；抑制G0-G1（Fig 3F-G），促进CDKN1A的表达（Fig 3H）。有趣的是，ARAD1能够促进EZH2表达，且敲除ADAR1或者过表达miR-26a都能够抑制EZH2表达，证明CDKN1A和EZH2可能都是ADAR1和miR-26a的间接调控下游（Fig 3I-K）。
Figure 2
3ADAR1通过抑制DROSHA破坏miR-26a前体的合成
已知miRNA成熟需要先后经历pri-miR和pre-miR两步，分别由DROSHA和DICER执行切割，且也有报道切割过程需要A-to-I编辑（Fig 3L）。研究者发现miR-26a只有pri到pre的DROSHA切割过程中表现出对ADAR1的反应（Fig 3L）。测序发现ADAR1使约20.4%的pri-miR-26a在DROSHA位点发生了A-G的转变，活性突变的E912A则无此功能（Fig 3M）。人工突变此DROSHA位点（A-G），同样会造成成熟的miR-26a水平降低，G0期细胞减少（Fig 3N-P）。
Figure 3
4miR-26a过表达能够调节CML细胞自我更新
CML进展从CP到BC过程中miR-26a水平降低（Fig 4A），将过表达miR-26a的细胞转入小鼠体内，发现BM和spleen中GMPs相对更低（Fig 4B-G）。相应的miR-26a能够促进细胞G0-G1转化（Fig 4H）。分析原因，发现CML的BC转化过程中，CDKN1A水平急剧增加，而EZH2则在CP中高表达（Fig 4I）。miR-26a能够抑制LIN28B水平（Fig 4J）。在肿瘤发生发展过程中MYC能够通过抑制miR-26a水平促进EZH2的表达，研究者同样证实了CP中MYC表达较高，而进入BC后又回到低表达状态（Fig 4K）。
Figure 4
5MDM2 3‘UTR区域被ADAR1编辑，从而抑制miRNA结合并影响TP53转录
前人研究证明A-to-I修饰不仅仅能够影响miRNA成熟，同样能够出现在mRNA 3’UTR区域，从而影响其与miRNA的结合。研究者分析发现了与细胞周期相关的关键基因中，CHEK1、TP53、TFDP2等存在这种修饰（Fig 5A）。而比较CP-BC后，发现MDM2的3’ UTR编辑最为显著（Fig 5B）。筛选发现多个miRNAs结合位点与MDM2 3' UTR上A-to-I R
NA编辑区域重合，包括miR-200b/c、204/204b/211、155等（Fig 5C），且都能被ADAR1过表达抑制（Fig 5D）。其中BC中miR-155表达急剧下降，MDM2上升，TP53下降（Fig 5E-G）。进一步研究发现正常ADAR1过表达能够造成MDM2水平上升，且通过抑制miR-155实现（Fig 5H）。推测BC中以上基因/miRNAs的变化可能都来自于ADAR1的高表达水平。体外lucifera reporter实验也同样证明，经过A-G编辑的MDM2 3‘ UTR不再能被miR-155结合并降解（Fig 5I-J）。ADAR1敲低的BC CML细胞中MDM2水平也相应降低（Fig 5K）。
Figure 5
//本文小结//
本文从ADAR1出发，证明了基于其A-to-I RNA编辑的分子作用，发挥的多方面功能：
1）影响miRNAs成熟：以miR-26a为代表，ADAR1编辑pri上A-G，导致DROSHA无法切割，成熟miR-26a减少。
2）影响mRNA与miRNA结合：以MDM2为代表，ADAR1编辑其3’ UTR上的A-G，导致miR-
155不能结合，使MDM2稳定、水平上升。
3）间接影响CDKN2A/1A、EZH2等。
夜景说说最终引起在正常细胞、和高表达ADAR1的BC CML前体细胞中的不同作用：
1）ADAR1抑制miR-26a，间接促进EZH2表达，抑制CDKN1A，促进细胞增殖。
2）ADAR1抑制miR-155结合降解MDM2，下调TP53水平；同时通过抑制上游miRNAs，协同MYC水平的下降，共同抑制EZH2水平，导致CDKN1A水平上升，最终调节肿瘤细胞自我更新。
本文主要利用了转录组测序、miRNA组分析和筛选等，从全方面多角度的分析了ADAR1在不同细胞、不同状态下的功能，解释了其在正常细胞和CML肿瘤细胞中的不同作用，为CML治疗提供了靶点、以及可能的脱靶原因及机理。
本 文 来 自
一岁宝宝生日祝福语Qingfei Jiang et al. (2019). Hyper-Editing of Cell-Cycle Regulatory and Tumor Suppressor
RNA Promotes Malignant Progenitor Propagation. Cancer Cell 35, 1–14
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