第九章 白血病
第一节 概 述
白血病（leukemia）是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病，因白血病细胞自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中，白血病细胞大量增生累积，使正常造血受抑制并浸润其他器官和组织。
根据白血病细胞的成熟程度和自然病程，将白血病分为急性和慢性两大类。急性白血病（AL）的细胞分化停滞在较早阶段，多为原始细胞及早期幼稚细胞，病情发展迅速，自然病程仅几个月。慢性白血病（CL）的细胞分化停滞在较晚的阶段，多为较成熟幼稚细胞和成熟细胞，病情发展缓慢，自然病程为数年。其次，根据主要受累的细胞系列可将AL分为急性淋巴细胞白血病（简称急淋白血病或急淋，acute lymphoblastic leukemia，ALL）和急性髓细胞白血病（简称急粒白血病或急粒，acute myeloid leukemia，AML）。CL则分为慢性髓细胞白血病（简称慢粒白血病或慢粒，chronic myeloid leukemia，CML），慢性淋巴细胞白血病（简称慢淋白血病或慢淋，chronic lymphoblastic leukemia，CLL）及少见类型的白血病如：毛细胞白血病（hairy cell leukemia，HCL）、幼淋巴细胞白血病（prolymphocyte leukemia，PLL）等。
【发病情况】
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我国白血病发病率约为2.76/10万。在恶性肿瘤所致的死亡率中，白血病居第6位（男）和第8位（女）；儿童及35岁以下成人中，则居第1位。
我国AL比CL多见（约5.5：1），其中AML最多（1.62/10万），其次为ALL（0.69/10万），CML（0.36/10万），CLL少见（0.05/10万）。男性发病率略高于女性（1.81：1）。成人AL中以AML多见。儿童以ALL多见。CML随年龄增长而发病率逐渐升高。CLL在50岁以后发病才明显增多。
补肝护肝的食物 我国白血病发病率与亚洲其他国家相近，低于欧美国家。尤其是CLL不足白血病的5％，而在欧美国家则占25％～30％。
【病因和发病机制】
人类自血病的病因尚不完全清楚。
（一）生物因素
主要是病毒和免疫功能异常。成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）可由人类T淋巴细胞病毒I型（human T lymphocytotrophic virus-I，HTLV-I）所致。病毒感染机体后，作为内源性病毒整合并潜伏在宿主细胞内，一旦在某些理化因素作用下，即被激活表达而诱发白血病；或作为外源性病毒由外界以横向方式传播感染，直接致病。部分免疫功能异常者，如某些自身免疫性疾病患者白血病危险度会增加。
（二）物理因素
包括X射线、γ射线等电离辐射。早在1911年首次报道了放射工作者发生白血病的病例。据国外调查的资料证实，1929-1942年放射科医师白血病的发病率为非放射科医
师的10倍，而后随着对防护的重视和防护措施的不断完善，发病率渐减少。日本广岛及长崎受原子弹袭击后，幸存者中自血病发病率比未受照射的人群高30倍和17倍，患者多为AL和CML。此外，过去对强直性脊柱炎用放射治疗，真性红细胞增多症用32P治疗，其白血病发病率也较对照组高。研究表明，大面积和大剂量照射可使骨髓抑制和机体免疫力下降，DNA突变、断裂和重组，导致白血病的发生。
（三）化学因素
多年接触苯以及含有苯的有机溶剂与白血病发生有关。早年制鞋工人（接触含苯胶水）的发病率高于正常人群的3～20倍。有些药物可损伤造血细胞引起白血病，如氯霉素、保泰松所致造血功能损伤者发生白血病的危险性显著增高；乙双吗啉是乙亚胺的衍生物，具有极强的致染色体畸变和致白血病作用，与白血病发生有明显关系。抗肿瘤药物中烷化剂和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂被公认为有致白血病的作用。化学物质所致的白血病以AML为多。
（四）遗传因素
家族性白血病约占白血病的千分之七。单卵孪生子，如果一个人发生白血病，另一个人的发病率为1/5，比双卵孪生者高12倍。Downs综合征（唐氏综合征）有21号染色体三体改变，其白血病发病率达50/10万，比正常人群高20倍。先天性再生障碍性贫血（Fanconi贫血）、Bloom综合征（侏儒面部毛细血管扩张）、共济失调-毛细血管扩张症及先天性免疫球蛋白缺乏症等白血病发病率均较高，表明白血病与遗传因素有关。
（五）其他血液病
某些血液病最终可能发展为白血病，如骨髓增生异常综合征、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿症等。山东省大学排名一览表
一般说来，白血病发生至少有两个阶段：①各种原因所致的单个细胞原癌基因决定性的突变，导致克隆性的异常造血细胞生成；②进一步的遗传学改变可能涉及一个或多个癌基因的激活和抑癌基因的失活，从而导致白血病。通常理化因素先引起单个细胞突变，尔后因机体遗传易感性和免疫力低下，病毒感染、染色体畸变等激活了癌基因（如ras家族），并使部分抑癌基因失活（如p53突变或失活）及凋亡抑制基因（如bcl-2）过度表达，导致突变细胞凋亡受阻，恶性增殖。
朱日和大阅兵第二节 急性白血病
AL是造血干细胞的恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞（白血病细胞）大量增殖并抑制正常造血，广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏器。表现为贫血、出血、感染和浸润等征象。
【分类】
国际上常用的法美英FAB分类法将AL分为ALL及AML两大类。
AML共分8型。
M0（急性髓细胞白血病微分化
型，minimally differentiated AML）骨髓原始细胞>30％，无嗜天青颗粒及Auer小体，核仁明显，光镜下髓过氧化物酶（MPO）及苏丹黑B阳性细胞<3％；在电镜下，MPO阳性；CD33或CDl3等髓系标志可呈阳性，淋系抗原通常为阴性。血小板抗原阴性。
M1（急性粒细胞白血病未分化型，AML without maturation）原粒细胞（I型+Ⅱ型，原粒细胞浆中无颗粒为I型，出现少数颗粒为Ⅱ型）占骨髓非红系有核细胞（NEC，指不包括浆细胞、淋巴细胞、组织嗜碱细胞、巨噬细胞及所有红系有核细胞的骨髓有核细胞计数）的90％以上，其中至少3％以上细胞为MPO阳性。
M2（急性粒细胞白血病部分分化型，AML with maturation）原粒细胞占骨髓NEC的30％～89％，其他粒细胞>10％，单核细胞<20％。
M3（急性早幼粒细胞白血病acute promyelocytic leukemia，APL）骨髓中以颗粒增多的早幼粒细胞为主，此类细胞在NEC中>30％。
M4（急性粒-单核细胞白血病，acute myelomonocytic leukemia，AMML）骨髓中原始细胞占NEC的30％以上，各阶段粒细胞占30％～80％，各阶段单核细胞>20％。
野味火锅 M4 Eo（AML with eosinophilia）除上述M4型各特点外，嗜酸性粒细胞在NEC中≥5％。
M5（急性单核细胞白血病acute monocytic leukemia，AMoL）骨髓NEC中原单核、幼单核及单核细胞≥80％。如果原单核细胞≥80％为M5a、＜80％为M5b。
M6（红白血病，erythroleukemia，EL）骨髓中幼红细胞≥50％，NEC中原始细胞（I型＋Ⅱ型）≥30％。
M7（急性巨核细胞白血病，acute megakaryoblastic leukemia，AMeL）骨髓中原始巨核细胞≥30％。血小板抗原阳性，血小板过氧化酶阳性。
ALL共分3型。
L1：原始和幼淋巴细胞以小细胞（直径≤12μm）为主。
L2：原始和幼淋巴细胞以大细胞（直径＞12μm）为主。
L3（Burkitt型）：原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱性，染色深。
WHO髓系和淋巴肿瘤分类法（2001）将患者I临床特点与形态学（morphology）和细胞化学、免疫学（immunology）、细胞遗传学（cytogenetics）和分子生物学（molecular biology）结合起来，形成MICM分型。如APL的诊断，更强调染色体核型和分子学结果。在FAB分类基础上增设了有特定细胞遗传学和基因异常的AML、伴多系增生异常的AML和治疗相关的AML等三组白血病亚型。
【临床表现】
AL起病急缓不一。急者可以是突然高热，类似“感冒”，也可以是严重的出血。缓慢者常为脸色苍白、皮肤紫癜，月经过多或拔牙后出血难止而就医时被发现。
（一）正常骨髓造血功能受抑制表现
1．贫血 部分患者因病程短，可无贫血。半数患
者就诊时已有重度贫血，尤其是继发于MDS者。
2．发热 半数患者以发热为早期表现。可低热，亦可高达39～40℃以上，伴有畏寒、出汗等。虽然白血病本身可以发热，但高热往往提示有继发感染。感染可发生在各个部位，以口腔炎、牙龈炎、咽峡炎最常见，可发生溃疡或坏死；肺部感染、肛周炎、肛旁脓肿亦常见，严重时可致败血症。最常见的致病菌为革兰阴性杆菌，如肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、产气杆菌等；革兰阳性球菌的发病率有所上升，如金黄包葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪链球菌、肠球菌等。长期应用抗生素者，可出现真菌感染，如念珠菌、曲霉菌、隐球菌等。因患者伴有免疫功能缺陷，可发生病毒感染，如单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、巨细胞病毒感染等。偶见卡氏肺孢子虫病。
3．出血 以出血为早期表现者近40％。出血可发生在全身各部位，以皮肤瘀点、瘀斑、鼻出血、牙龈出血、月经过多为多见。眼底出血可致视力障碍。APL易并发凝血异常而出现全身广泛性出血。颅内出血时会发生头痛、呕吐、瞳孔大小不对称，甚至昏迷而死亡。有资料表明AI。死于出血者占62.24％，其中87％为颅内出血。大量白血病细胞在血管中淤滞及浸润、血小板减少、凝血异常以及感染是出血的主要原因。
（二）白血病细胞增殖浸润的表现
1．淋巴结和肝脾肿大 淋巴结肿大以ALL较多见。纵隔淋巴结肿大常见于T细胞ALL。白血病患者可
有轻至中度肝脾大，除CML急性变外，巨脾罕见。
2．骨骼和关节 常有胸骨下段局部压痛。可出现关节、骨骼疼痛，尤以儿童多见。发生骨髓坏死时，可引起骨骼剧痛。
3．眼部 粒细胞白血病形成的粒细胞肉瘤（granulocytic sarcoma）或绿色瘤（chloroma）常累及骨膜，以眼眶部位最常见，可引起眼球突出、复视或失明。
4．口腔和皮肤 AL尤其是M4和M5，由于白血病细胞浸润可使牙龈增生、肿胀；皮肤可出现蓝灰色斑丘疹，局部皮肤隆起、变硬，呈紫蓝色结节。
5．中枢神经系统白血病（CNSL） CNSL可发生在疾病各个时期，但常发生在治疗后缓解期，这是由于化疗药物难以通过血脑屏障，隐藏在中枢神经系统的白血病细胞不能被有效杀灭，因而引起CNSL。以ALL最常见，儿童尤甚，其次为M4、M5和M2。临床上轻者表现头痛、头晕，重者有呕吐、颈项强直，甚至抽搐、昏迷。沃祝福
6．睾丸 睾丸出现无痛性肿大，多为一侧性，另一侧虽无肿大，但在活检时往往也发现有白血病细胞浸润。睾丸白血病多见于ALL化疗缓解后的幼儿和青年，是仅次于CNSL的白血病髓外复发的根源。
此外，白血病可浸润其他组织器官。肺、心、消化道、泌尿生殖系统等均可受累。
【实验室检查】
（一）血象
大多数患者白细胞增多，超过10×109/L以上者，称为白细胞增多性白血病。也有白细胞计数正常或减少，低者可<1.0×109/L，称为白细胞不增多性白血病。血涂片分类检查可见数量不等的原始和幼稚细胞，但白细胞不增多型病例血片上很难找到原始细胞。患者常有不同程度的正常细胞性贫血，少数患者血片上红细胞大小不等，可找到幼红细胞。约50％的患者血小板低于60×109/L，晚期血小板往往极度减少。
（二）骨髓象
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（三）细胞化学
主要用于协助形态鉴别各类白血病。常见白血病的细胞化学反应见表6-9-1。
（四）免疫学检查
根据白血病细胞表达的系列相关抗原，确定其系列来源。造血干/祖细胞表达CD34抗原，其他常用的免疫分型标志见表6-9-2。APL除CD13和CD33阳性外，还表达CD9和CD68，而HLA-DR阴性。急性淋巴细胞白血病的免疫分型见表6-9-3。急性混合细胞白血病包括急性双表型（白血病细胞同时表达髓系和淋系抗原）、双克隆（两群来源各自干细胞的白血病细胞分别表达髓系和淋系抗原）或双系列（除白血病细胞来自同一干细胞外余同双克隆型）白血病，其髓系和一个淋系积分均>2（表6-9-2）。
（五）染色体和基因改变
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白血病常伴有特异的染色体和基因改变。例如90％的M3有t（15；17）（q22；q21），该易位使15号染色体上的PML（早幼粒白血病基因）与17号染色体上RARα（维A酸受体基因）形成PML-RARα融合基因。这是M3发病及用全反式维A酸治疗有效的分子基础。常见AML的染色体异常见表6-9-4。
（六）血液生化改变
血清尿酸浓度增高，特别在化疗期间。尿酸排泄量增加，甚至出现尿酸结晶。患者发生DIC时可出现凝血象异常。M5和M4血清和尿溶菌酶活性增高，其他类型AL
