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(收稿日期= 2020-05-26)
里脊扒饼(本文编辑：张俊伟校对：周薇）
以芦可替尼为基础方案治疗原发性骨髓纤维化临床观察1胃S 曹海武赵晓红柳萍王智
南京医科大学附属无锡第二医院血液科，江苏无锡214002
通信作者：王智，Email:
【摘要】目的观察以芦可替尼为基础方案治疗原发性骨髓纤维化（P M F)的效果及安全性 方法回顾性分析2017年1月至2020年3月南京医科大学附属无锡第二医院应用芦可替尼治疗的 13例P M F患者。13例患者中，2例为芦可替尼单药，11例为联合用药，观察疗效、不良反应及生存情 况结果13例患者中临床改善11例(84.6%)，疾病稳定2例（15.4%).所有患者治疗后脾脏均缩小.骨髓增殖性肿瘤（M P N)总症状评分量表（M P N-10)评分下降.13例患者中，8例获得脾脏反应，9例获得 症状反应。1丨例治疗前存在贫血患者中7例获得贫血反应。主要血液学不良反应为血细胞减少，均为 1~ 11级，非血液学不良反应发生率较低，发生感染2例，无患者因药物相关不良反应而停药结论以 芦可替尼为基础方案治疗P M F患者临床效果显著，安全性高，采用个体化治疗策略可使患者最大获益：扫码阅读电子
版
I’I血病•淋巴瘤 2021 年 4 第30 卷第 4 期Journal of Leukemia Lymphoma, April 2021. \ o l. 30, No. 4•231•
【关键词】原发性骨髓纤维化；芦可替尼；药物疗法
D O I：10.3760/r m l15356-20200426-00109
Clinical obrvation of ruxolitinib-bad therapy in treatment of primary myelofibrosis
Cao Haiwu,Zhao Xiaohong,Liu Ping,Wang Zhi
Department of Hematology,the Affiliated Wuxi No. 2People's Hospital of Nanjing Medical University,Wuxi
214002,China
Corresponding author: Wang Zhi.Email:
D O I：10.3760/r m a.jl15356-20200426-00109
原发性骨髓纤维化(P M F)是一种骨髓增殖性肿瘤（M P N)，临床表现为贫血、髓外造血、巨核细胞发育异常、骨髓纤维化 以及由于异常细胞因子水平升高而导致的体质性症状S芦可替尼是一种抑制M K1和J A K2的酪氨酸激酶抑制剂，其被 批准用于中、高危P M F和对羟基脲耐药或不耐受的P V患者的 二线治疗研究显示其能显著缩小P M F患者脾脏体积，明显 改善体质性症状，提高P M F患者的总生存率2。小剂量沙利 度胺、泼尼松及雄激素单独或联合治疗可以改善P M F相关的 贫血或红细胞输注依赖，且三药联合疗效更具优势〃我们 应用以芦可替尼为基础的方案治疗P M F患者13例.现对其疗 效总结如下：
1资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2017年1月至2020年3月在南京医科大学附 属无锡第二医院血液科门诊或住院治疗的13例P M F患者资 料，均符合2016年修订的世界卫生组织（VT H0)诊断标准"
其中，男性8例，女性5例，年龄48 ~ 82岁，中位年龄71岁。所 有患者美国东部肿瘤协作组体能状况（E C0G-P S)评分分；骨髓纤维化(M F>分级采用欧洲共识指南标准7 ,M F-2级5例，M F-3级8例初治患者采用国际预后积分系统(I P S S)，复治 患者采用动态国际预后积分系统（DI P S S)进行预后分组，其中9例高危.2例中危-2 .2例中危-1；伴严重体质性症状1例，伴严重睥大(左肋缘下315 c m)1例：
根据文献[8]进行细胞遗 传学危险度分组，标危组12例，高危组1例：所有患者均行 M P N相关基因突变检测，其中M K 2 V617F突变阳性10例，C A L R突变阳性2例，J A K2、C A L R和M丨三重阴性1例，未检测出M P L W515突变t所有患者均行M P N总症状评分量表 (M P N-10)评分，其中> 44分3例，< 44分丨0例。初治患者10例, 曾使用羟基脲治疗1例.曾使用沙利度胺、雄激素等治疗I例，曾使用干扰素1例治疗开始前的血细胞初始中位值：血红蛋 內85g/L(58~ I46g/L)，血小板计数 9l x|〇V L[(29~ 丨 126)x 10V L]，白细胞计数 12.4x l〇V L[(2_l~25.8)x l〇9/L]。2例外周血原始细胞>0.01乳酸脱氢酶中位值587 U/ L(299 ~
I 352 U/L)：所冇患者均可触及睥大，中位值为左肋缘下
10.6 c m(2.5 ~ 16.5 c m)所有患者均通过B型超声计算睥脏 体积，中位值为 1 280 c m3(234 ~ 2 309 cnr1)
1.2 治疗方法
13例患者中，芦可替尼单药治疗2例，芦可替尼+沙利度胺治疗3例，芦可替尼+泼尼松治疗2例，芦可替尼+沙利度 胺+十一酸睾酮治疗3例.芦可替尼+沙利度胺+十一酸睾 酮+泼尼松治疗3例芦町替尼的起始给药剂量根据治疗前 基线血小板计数确定在治疗开始4周后，对于疗效不佳患者 可增加5 m g,2次/d，或者根据药物不良反应进行减量，所有 患者沙利度胺初始用量均为50 m g，每晚睡前口服若可
耐受，2周后加量至每晚100 nif；：泼尼松的起始剂量为0.5 ing^k g^M l1, 4周后开始减量，逐渐减少到维持剂量5 m g I次/ d，至少给药 3个月，如果没有观察到治疗效果，则停止给药十一酸睾酮用量为40 m g,2次/ d口服使用沙利度胺患者常规给予阿司 匹林肠溶片或氯吡格雷抗血小板预防血栓，用药期间每周监 测血常规、肝肾功能：
1.3 疗效及不良反应评价标准
据骨髓纤维化研究和治疗国际T作组U W G-M R T)和欧洲 白血病网（E L N)20丨3年修汀的M F疗效标准g .分为完全缓解、部分缓解、临床改善、贫血反应、脾脏反应、症状反应、疾病进 展、疾病稳定、复发采用美国国家癌症研究所不良事件通用 术语标准第5版(C T C A E v5.0)评估治疗相关血液学和非血液 学不良反应。
2结果
2.1疗效评价
13例患者中11例获得临床改善，2例患者虽治疗后脾脏 缩小.M P N-10评分下降.但未达临床改善标准，评估为疾病 稳定13例患者治疗后脾脏均较治疗前缩小，缩小中位值为 5.8c.m(1.2~ 12.5 c.m)，根据 I V f G-M K T和E L N疗效标准,8 例获 得睥脏反应。I1例患者治疗前存在贫血，3例存在输血依赖，
均采用了联合用药方案，治疗后7例获得贫血反应，其中1例为输血依赖患者所有患者治疗后M P N-10评分均下降，下降 中位值为18分(8 ~ 40分），9例下降超过50%，达到症状反应 标准（表丨）。I例J A K2、C A L.R和M P1，三重阴性患者于治疗 I I个月时获得脾脏反应和症状反应，丨Q23个月时疾病进展为 急性髓系白血病（A M L)在基线检査时，10例J A K2 V617K阳性患者平均等位基因负荷为52%，治疗后6例可评价患者等位 基因负荷均比基线水平有所下降，下降中位值为15 %(7 %~ 38%) 1例患者在治疗30个月后复查骨髓活组织检査，M F 分级由治疗前的3级降为2级；
2.2 不良反应
主要血液学不良反应为血细胞减少.均为丨~ |]级，包括
•232-广1血病•淋巴瘤 202 丨年4 门第 30 卷第4期 Jtmrna丨 of leukemia &April 202 丨•\ 〇丨.3CK 4表1丨3例以芦可替尼为基础方案治疗的原发性骨髓纤维化患者临床特征及疗效
年龄(岁）预后
分组
乳酸脾肋缘下
外周血原始
细胞彡0.01
疗效
例号性别既往治疗脱氢酶长度基因突变治疗方案睥脏贫血症状
(U/L)(cm)反应反应反应1男82高危无53610.9否JAK2 V617F Rux+Pred无无尤2男48中危-1无29915.7否CALR Rux有-有3男76高危无39811.7否JAK2 V617F Rux+Thal无有无4女66中危-2无13529.1否JAK2 V617F Rux+TU+Thal+Pred有有有5女71高危干扰素5879.8是JAK2 V617F Rux+TU+Thal+Pred有有有6男81中危-2无60310.6否CALR Rux+Thal有无有7男69高危沙利度胺、雄激素454 5.7否JAK2 V617F Rux+TU+Thal无有有8女70高危无98412.0否JAK2 V617F Rux+TU+Thal+Pred有有有9男54中危-1无7217.3否JAK2 V617F Rux有-有10女77高危无530 2.5否JAK2 V617F Rux+Thal-无无11女75高危羟基脲68411.2否JAK2 V617F Rux+TU+Thal无有无12男71高危无35616.5否JAK2 V618F Rux+Pred有有有13男70高危无9418.5是未检出Rux+TU+Thal有无有注:Rux为芦可替尼；P r«l为泼尼松;Thai为沙利度胺;TU为十一酸睾酮为不适用
血红蛋内下降2例(均为单独使用芦可替尼患者），血小板减少 1例，中性粒细胞减少1例，淋巴细胞减少1例。所有患者无血 栓栓塞事件，无出血事件。其他非血液学不良反应发生率较 低，包括胆红素升高1例，氨基转移酶升高2例，其中1例达 n级，便秘2例，高血糖1例，水肿2例，周围神经病变1例，
发 生感染2例（1例诊断为大肠埃希菌败血症，I例为肺部感染），抗感染治疗后均好转。无患者因药物相关不良反应而停药，2.3 随访结果
通过定期门诊复诊、微信、电话联系等方式进行随访，中位随访时间25个月（12 ~ 39个月）3生存12例，丨例治疗29个月后确诊肺腺癌,6个月后死亡。
3讨论
服务质量保证措施PMF是最具侵袭性的费城染色体阴性(P lr)MPN.目前，异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)仍是唯一有可能治愈丨
患者的方法；然而，由于存在较高移植相关的死亡率，其用于 治疗PM F的最佳时机一直存在争议|()_。近年来已经证实 Janus激酶1 /2抑制剂芦可替尼能够改善中、高危PMF患者的 长期生存[11]。COMFORT II试验结果显示，接受芦可替尼治疗 的患者在12周内脾脏体积平均缩小29%，并且与最佳治疗组 相比，死亡风险降低了 33%12。我们观察到与其类似的结果，所有病例治疗后脾脏均有缩小，且8例患者获得脾脏反应。
作为M K1/JAK2抑制剂，芦可替尼最常见的血液学不良 反应是贫血和血小板减少，少数患者可因此导致治疗中止：鉴于此，近来不断有学者探索联合传统药物来改善芦可替尼 单药治疗PM F的效果。徐
泽锋等〜报道芦可替尼联合泼尼 松、沙利度胺和达那唑治疗PMF可使单独应用芦可替尼时观 察到的初始血液学不良反应明显减少，并可因血红蛋白或血 小板水平的改善而增加反应，且联合用药并未增加非血液学 不良反应，患者具有良好的耐受性=另一项回顾性临床对照研究也观察到类似结果n ，治疗前24周内，联合用药组（芦可 替尼、沙利度胺、司坦唑醇和泼尼松）贫血反应和血小板计数 增加>5〇x l〇V L的患者比例分别为45.7%和67.4%，而芦可替 尼单药组分别为0和10.5%(P<0.001)。我们对治疗前存在贫 血的患者均采用了联合方案治疗,7例获得贫血反应。目前鲜 见研究比较芦可替尼联合沙利度胺、泼尼松、雄激素3种药物 和联合其中1 ~2种之间的疗效差异=但1^〇等5研究表明沙 利度胺、泼尼松、达那唑三药联合方案治疗PMF相关贫血反应 率似乎优于沙利度胺、泼尼松两药联合方案，贫血反应率分别 为71%和46%本研究中3例芦可替尼联合沙利度胺、十一酸 睾酮、泼尼松患者均获得贫血反应，而8例联合其中1 ~ 2种患 者中仅有4例获得贫血反应，提示芦可替尼联合多药方案更具 治疗优势，可作为伴有血细胞减少的中高危PMF患者的优先 选择方案。
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最近的一项研究采用达那唑治疗PMF，结果显示，有输血 依赖患者相对无输血需求患者贫血反应率更低，输血依赖者 为18.5%，而无输血需求者可达43.5% 5本研究结果也显示 类似趋势，3例存在输血依赖的患者仅有1例获得贫血反应.：国内外报道PMF患者中12%~35%存在CALR基因突变，其中80%以上为丨，11型突变通常伴CALR基因突变 PMF患者与JAK2 V617F阳性以及JAK2.CALR和MPL三重阴 性PMF患者相比，发病年龄较轻，血红蛋f t水平和血小板计数 较高，血栓发生率较低.IPSS危险度
较低m文献[17]指出，CALR突变阳性PMF患者对芦可替尼的缩睥反应与M K2 V617F 阳性PMF相似,CALR突变状态不影响治疗结果：本研究中有 I例伴C A L R丨型突变的PMF患者，IPSS分组为中危-1，但因 伴有症状性睥大而采取芦可替尼单药治疗,6个月后获得脾脏 反应和症状反应。JAK2、CALR和MPL三重阴性被视作PMF 的高风险分子特征m本研究1例三重阴性患者经芦可替尼 治疗后曾获得脾脏反应和症状反应，但随后即发生内血病转
内血柄•淋巴瘤 202 丨年 4月第30 卷第4期 Journal of Leukemia & Lvmphoma, April 202 丨，Vol. 30, N:〇.4
化，也提示了该种分子特征的不良预后。
本组患者中，血液学、非血液学不良反应发生率低且可 控。国内有学者通过M eta分析研究发现，芦可替尼治疗组中 出血事件发生率较对照组明显升高l9]c本研究中对含沙利度 胺方案患者均给予口服抗血小板药物预防血栓，无出血事件 发生。原因可能在于我们的治疗以联合方案为主，一定程度 上改善了患者的血小板水平。
综上所述，以芦可替尼为基础方案治疗PMF效果显著，安全性高，患者耐受性良好，临床宜采用个体化治疗策略，在提 高疗效的同时兼顾权衡相关药物的不良反应，使患者最大限 度获益。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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(收稿 H 期：2020-04-26)
(本文编辑：张俊伟校对：陈磊）
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