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综 述
急性肿瘤溶解综合征
北京医科大学附属第一医院 王文生综述 虞积仁审校，北京 100034
急性肿溶解综合征(acute tumor lysis syndrome,AT L S)是肿瘤治疗过程中最紧急的并发症，由于肿瘤细胞的大量溶解破坏，细胞内物质的快速释放，超过了肝脏代谢和肾脏排泄的能力，使代谢产物蓄积而引起高尿酸血症、高钾血症、高磷血症、低钙血症、代谢性酸中毒等一系列代谢紊乱，进而导致严重的心律失常或急性肾功能衰竭而危及生命。它往往发生在负荷过大、增殖迅速、对化疗高度敏感的肿瘤。虽然是一种致命的并发症，但当人们意识到它发生的危险时，其治疗和预防又是相对容易的。因此，通过研究其发病机理和病理生理学特征以找到其发生的危险信号，并制定出预防和治疗原则是非常重要的。
发病特点
Virchow[1]于1859年首次发现在急性淋巴细胞白血病病人中，因细胞破坏增多而导致的高尿酸血症。近25年来，随着治疗手段特别是化疗的发展,A T LS也倍受关注。笔者结合文献归纳AT L S的发病特点如下:
1.A T LS一般出现在生长指数高的肿瘤，最多见于进展迅速的恶性淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病。在3组较大规模的Burkitt淋巴瘤和淋巴母细胞淋巴瘤病人的调查中发现,A T LS的发生率是13%～25%[2]。Cohe
n等[3]报告Burkitt淋巴瘤AT L S的发生率是6/37。Stapleto n等[4]报告40例Burkitt淋巴瘤和B细胞急性白血病儿童在化疗后有10例发生了AT LS。
2.A T LS的发生与肿瘤负荷有关，文献报告恶性淋巴瘤发生AT LS者均为Ⅲ～Ⅳ期病人[3]，可能的危险因素还有[2,3,5]:①肿瘤直径8～10cm以上;②LDH>1500I U/ L;③血清β2-微球蛋白含量升高。
3.A T LS的发生与肿瘤对治疗的敏感性有关，一般来说，生长迅速的肿瘤对化疗是较为敏感的，而随着治疗方案的不断涌现，某些进展缓慢的肿瘤亦出现了A T LS，如M c-Croskey等[6]报告过4例难治性慢性淋巴细胞白血病病人在用短疗程、大剂量Ara-C、顺铂及Vp16(ACE)方案后出现了
A T LS。
4.A T LS最常见于联合化疗后，也可出现在单一细胞毒药物如Amsacrine、高三尖杉酯碱、V p16等治疗后，甚至单一激素治疗后[7,8～11]。笔者亲见1例T免疫母细胞型淋巴瘤患者仅用强的松80mg后即出现严重的A T LS。诱导A T LS出现的化疗也不限于静脉用药，有鞘注M T X引发
A T LS的报告[12]。
5.AT LS可以出现在其它类型的治疗如放射治疗、生物反应调节剂(如干扰素、细胞因子)治疗中[13,14]，甚至可以出现在骨髓移植中[15]。
6.AT LS可以出现在任何一种负荷巨大、对治疗敏感的肿瘤中，血液系统不仅限于淋巴组织恶性病，已有慢性髓性白血病发生A T LS的报告。实体瘤发生AT LS的报告也越来越多，其中包括转移性乳癌、精原细胞癌、小细胞肺癌、转移性成神经管细胞瘤、M erkel's细胞癌等[1]。
7.可见到因肿瘤自发溶解而引起的AT LS。Cohen等[3]在46例Bur kitt淋巴瘤病人中发现化疗前就存在高尿酸血症的有15例，其中数例存在氮质血症。A ndrzej等[7]报告了1例急性淋巴细胞白血病在未用任何细胞毒药物情况下出现了典型的AT LS。笔者[12]的6例AT LS病人中,2例在化疗前就存在高血钾，其中1例同时有血尿酸、肌酐和尿素氮升高。
乳腺增生吃什么好8.免疫表型及分子生物学特征与A T LS的关系。有人通过动物实验发现B细胞和活化的T细胞肿瘤更易发生A T LS[1]。Tani等[16]从一名发生AT L S的EBV(-)Burkitt 淋巴瘤病人培养出一个Burkitt淋巴瘤细胞系(Black93)，通过体外实验检测地塞米松对该细胞系及其它细胞系(包括另外的EBV(-)或EBV(+)的Burkitt淋巴瘤细胞系、前B细胞急性白血病细胞系、滤泡性淋巴瘤细胞系及EBV(+)的正常B细胞来源的淋巴母细胞系)的抑制作用以及Bcl-2蛋白在这些细胞系的表达。结果显示Black93细胞系和另2个Burkitt淋巴瘤细胞系、2个前B细胞急性白血病细胞系及2个滤泡性淋巴瘤细胞系均出现了最明显的生长抑制，而其它细胞系不够敏感甚至耐药。而且发现，在所有Burkitt淋巴瘤细胞系中，对地塞米松最敏感的细胞系缺乏Bcl-2表达，而对地塞米松耐药的细胞系则一定表达Bcl-2。缺乏Bcl-2的表达是一些Burkitt淋巴瘤细胞的特点，这也许是为什么某些Burkit t淋巴瘤对细胞毒药或激素总是相当敏感，甚至
出现AT L S的原因。
病理生理特点
高尿酸血症 尿酸是人体嘌呤核苷酸代谢的终末产物。如果在短期内肿瘤细胞大量溶解，释放出的嘌呤核苷酸经代谢产生的尿酸就会超过肾脏的排泄能力，而引起血中尿酸浓度升高。尿酸在酸性环境中可形成尿酸结晶，进而导致急性尿酸性肾病，后者是A T LS发生肾功能不全的最常见原因[3,4]。
胳膊拼音高钾血症 AT LS产生高钾血症的原因有:①肿瘤细胞快速破坏，释放细胞内钾;②代谢性酸中毒致细胞内钾转移至细胞外;③急性肾衰。高钾血症常引发各种心律失常甚至心跳骤停。笔者所见6例AT LS病人均有高血钾,2例死于高血钾所致心跳骤停。
高磷血症和低钙血症 磷广泛存在于细胞中，生长旺盛的肿瘤细胞含磷量更高。Co hen等[3]发现，化疗后的24～48h，大量的肿瘤溶解开始，尿中的磷酸盐结晶突然升高，往往达到正常的3倍而使尿液混浊。化疗后明显的高磷血症均出现在氮质血症病人中，且与血清肌酐明显相关(r= 0.895,P<0.001)。高磷血症还与大量肿瘤负荷有关,24个高磷血症病人中有19人LDH水平>1500IU/L，而血磷水平正常的病人中只有4人LDH>1500IU/L(P< 0.001)。高磷血症可以导致肾脏磷酸钙盐沉积和低钙血症。前者被认为是A T LS肾衰的又一原因。因此通过有效利尿和透析预防和治疗高磷血症是必要的。过于积极碱化尿液，可能加速磷酸盐沉积在肾小管。低钙血症虽然常见，但相应的心脏和神经肌肉表现却不常见[3]。
急性肾功能衰竭 A T LS所致急性肾衰一般为暂时性或可逆性的，一旦代谢紊乱纠正，肾功能即可恢复正常。其发生机制如下:①急性尿酸性肾病;②急性磷酸盐肾病;
③急性黄嘌呤肾病，即别嘌呤醇的应用可能导致大量黄嘌呤产生，黄嘌呤亦可形成结晶阻塞肾小管，已有黄嘌呤性肾病在接受化疗的病人中出现的报道[3];④在某些病例，肿瘤浸润和输尿管的梗阻是急性肾衰的原因[4];⑤透析后肾功能的快速恢复，还提示肾衰的发生可能存在新的病理机制，一种推测是肿瘤溶解所产生的大量腺苷在肾脏局部释放，引起血管收缩性肾病是其原因[4]。
与A T LS可能有关的代谢紊乱 笔者所见6例A T LS 中，有3例出现高血糖且超过正常值5～6倍，其中1例死于继发的高渗昏迷，这3例均无糖尿病史及家族史，且均为A L L患者，文献未见相关报告。究其原因，可能与同时合用类固醇激素及左旋门冬酰胺酶有关。类固醇激素引起糖尿病已是公认的，而左旋门冬酰胺酶引起血糖升高甚至高渗昏迷亦有报告，笔者亦见过1例A LL病人，化疗方案中同时有强的松及左旋门冬酰胺酶，化疗后出现高渗昏迷而死亡，但没有A T LS的实验室及临床证据，说明高血糖并非A T LS引起。但AT LS是否可以诱发或加重高血糖还需进一步研究。
临床表现和诊断
A T LS发病较急，常于初次化疗开始后数小时至数天发生，一般表现为恶心、呕吐、纳差、嗜睡、乏
力、大汗、稀便等，或原有症状急剧恶化及出现各种代谢紊乱的相应表现如少尿、无尿、尿液混浊、肾绞痛、关节痛、抽搐、心律失常、心跳骤停等。A T LS发生时，可见原发肿瘤迅速消退。
我自己英语A T LS的诊断目前尚无统一标准，主要根据血生化指标。Cohen等[3]提出的诊断标准为：氮质血症：血肌酐≥1.6mg/dl(141.4μmol/L)；高尿酸血症：血尿酸≥8.0mg/ dl(475.9μmol/L)；高磷血症：血磷≥5.5mg/dl(1.78 mmol/L)；低钙血症：血钙≤2mmol/L；高钾血症：血钾≥5.5mmol/L。但并未说明满足以上几个条件即可诊断。笔者在文献和病例观察的基础上认为“高钾血症”应为诊断A T LS的必要条件。
治 疗
病情监测 每隔3～4h监测血电解质1次，心电监测，如有条件，病人可转入ICU，以便于进行血流动力学监测[1]。
各种代谢紊乱的治疗
1.高尿酸血症：首先停止进一步抗肿瘤治疗，然后进行足量的水化和利尿，控制尿酸的主要手段是大量利尿[3]。有人认为增加尿量达到病人最大耐受状态是较理想的。每日尿量应在3L/m2以上，可用襻利尿剂。还有人支持使用渗透性利尿剂。应用别嘌呤醇是治疗的另一项重要措施，作为黄嘌呤氧化酶
抑制剂，它可以减少核酸代谢产物向尿酸转化。应用时，一定要注意副作用，如黄嘌呤肾病、皮疹、发热及嗜酸细胞增多症等。一般推荐剂量是起始每日100 mg/m2，可加至每日500mg/m2，如有必要可静脉滴注。控制酸血症可以持续静滴碳酸氢钠，使血pH值>7.0，不要过多用碱导致pH>7.5。有人建议干脆不用碱化措施[2]，以免碱性尿增加了磷酸钙沉积的可能性。还有人建议用间断碱化代替持续碱化[3]。一旦高尿酸血症恢复，立即停止碱化治疗[4]。当有潜在心或肾功能不全需要控制容量的时候，可以应用碳酸酐酶抑制剂如乙酰唑胺250～500mg/d静脉注射，共两天，既碱化了尿液又有利尿作用[1]。
2.高磷血症：在利尿的基础上应用氢氧化铝凝胶[1]。
3.高钾血症：葡萄糖、胰岛素、钙剂、碳酸氢钠和口服降钾树脂[1]。
4.低钙血症：静注葡萄糖酸钙或氯化钙[1]。
透析治疗 如果上述措施均无效，最后的方法是腹膜或血液透析，血液灌流亦有效。Cohen等[3]建议的透析指征见表1。
表1 ATLS的透析指征
1.血钾≥6mmol/L描写人物心理的成语
2.血尿酸≥10mg/dl
3.血肌酐≥10mg/dl
4.血磷≥10mg/dl，或增长迅速
5.为减少容量负荷
6.有症状的低钙血症
摘自Co hen等[3]并发症的治疗 A T LS病人还要面对其它器官的功能衰竭，当严重感染、DIC、各种治疗技术的并发症同时存在时，病人是相当危险的。各器官并发症要及时发现并积极治疗。
预 防
A T LS是非常严重的代谢并发症，如果发现及时、治疗得当，没有继发其它严重的并发症如感染、DIC等，代谢紊乱的持续时间常在5～7d之内，因为细胞溶解的时间是有限的；但如果有其它并发症存在，则相当危险，故预防是很重要的。根据肿瘤性质、范围或有无转移，可估计其对药物的敏感性和肿瘤的负荷。血LDH浓度与肿瘤负荷高度相关，可预示A T LS的发生及程度。
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Hande等[2]认为大多数高危患者通过有效预防是不会发生AT LS的。预防的措施包括:①化疗前手术切除大块肿瘤;②小剂量药物行诱导治疗使肿瘤逐渐消退;③肾功能受损者，慎用经肾脏排泄或有肾毒性的药物;④电解质监测，每4～6h1次;⑤别嘌呤醇每日100～300mg/m2;
⑥增加尿量，使每日尿量达3L/m2;⑦应用利尿剂等。但有时尽管进行了常规预防，仍然有部分患者发生了A T LS[3,4]。Aviles等[2]引用文献说明经上述措施后，仍有42%的患者会出现AT LS的实验室异常，而6%的患者会有A T LS的临床表现。虽然对于常规预防的效果仍有争议，但从理论上讲，预防应该能减少一部分高危患者的发病。
A viles等[2]经实验证实在强烈化疗前应用低剂量M T X 可以通过降低肿瘤负荷来降低高危病人A T LS的发生率。这种预防AT LS的方法是否能够推广还有待研究。
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(1999-06-14收稿)
