环糊精在处方设计中的应用
1 处方设计，制备（Applications），给药形式和给药途径
实际上，给药时使用的并不是纯药物。通常，药物会与辅料一起制成液体、半固体或固体等各种剂型，然后才作为我们所熟悉的“药”使用。
虽然药物本身的药理作用决定了制剂最终所能表现出来的药理作用，但是，辅料可以极大的影响治疗效果的强度和持续时间。赋形剂和基质等能直接影响（决定）药物的安全性和疗效。
环糊精（Cyclodextrins ，CD）可以提高药物的稳定性；减少药物在固体剂型中的反应；提高药物的溶解度和溶解速率；掩盖不良味道和改变脂质、液体甚至气态物质的粘性，使其固体化，从而使药物易于混合和成形。
环糊精和环糊精衍生物本身所具有的作用（The justification），其优点和可能存在的不良作用基本上都是由处方和给药途径决定的。
关于环糊精的组成，可有如下描述：
——固体包合物；
——CD和药物的混合物；
——CD和药物的共溶物。
目前研究得最多的是包合物，将包合物溶解在适当的溶剂中之后可以制成口服固体制剂和注射剂等各种剂型。
固体剂型
如果固体制剂中含有药物和环糊精的复合体或者是药物和环糊精的混合物，在制备和成品储存过程中就会出现许多问题。例如，生产过程中加入的水有可能会引发不必要的反应，即副反应。包合物在上述水中很可能会再次分解成为游离药物和环糊精。溶解在水中的环糊精是一种良好的催化剂，即使只是微量，就可以极大地催化反应。因此，要避免水和含水颗粒流体在上述情况中的使用，干法制粒和粉末直接压片在上述制剂的制备中为首选方法（详见章节7．5）。
如果制剂中不含水分，那么含有包合物的固体制剂还是非常稳定的。处方中包合物与其他成分的相互作用可以忽略。
当然，处方中不能含有可以从包合物中置换出药物的赋形剂。
半固体剂型
在半固体剂型中，很难预测环糊精及其包合物的变化，我们必须考虑与常用栓剂机制之间的相互作用。通常，基质含有可可油、油脂（adeps solidus）或聚乙二醇（PEG），这些物质可以嵌潜入环糊精的空穴。组成基质的物质大多性质相近。在熔融、储存过程中以及给药后，“空”环糊精分子和上述物质很容易发生反应。
液体剂型
环糊精及其衍生物在水中具有良好的溶解性，可以提高难溶性药物的溶解度。在某些情况下，溶解的环糊精具有酶样催化作用，可以催化药物或者处方中其他成分的反应。环糊精和其他物料的相互作用还可能引起物质间异常的不相容。例如，上述相互作用可降低防腐剂的防腐能力。总的来说，环糊精尤其是其衍生物在绝大多数情况中，在液体制剂中起正面作用。
2 口服（Peroral）和口腔（oral）固体制剂（剂型）：粉末剂，颗粒剂，胶囊剂，片剂
口服剂型最初是指通过口服用在胃肠道吸收的药物制剂，而口腔型是指在口腔中吸收的药物剂型。实际两者概念之间没有严格区分。
大部分固体制剂中除含有主药外还含有一种或多种附加剂。加入附加剂的主要目的是：
—填充剂（稀释剂）：增加制剂重量。例：乳糖，淀粉，磷酸氢钙；
—崩解剂：加速制剂的崩解。例：淀粉，交联PVP，微分硅胶；
—润滑剂：增加粒子的流动性。例：硬脂酸镁，滑石粉，微分硅胶；
—粘合剂：粘合粉末粒子，使成更大颗粒，如颗粒剂、片剂。例：水，异丙醇，葡萄糖，淀粉，聚维酮（PVP）。
加入环糊精有以下作用：
—增加药物化学/物理稳定性；
—增加难溶性药物的溶解度和溶解速率；
—降低易挥发药物的挥发性；
—液体药物固体化；
—消除某些药物之间以及药物和辅料之间的配伍禁忌；
—降低药物的毒副作用。
把药物和环糊精的简单混合物制成固体制剂可以加快药物的释放速度。这种情况下讨论药物的稳定性就没有什么意义了（详见章节7．6）
当环糊精本身是一种难溶性的亲脂性衍生物是，与CD制成复合物的每一种溶解性差的药物的溶出速率都有所提高。
Nocloprost 的β-CD包合物，一个很有效的前列腺素衍生物类抗溃疡药，不仅制成了速
释制剂，Nocloprost的热稳定性较原料药也有显著提高[1]。溶出度测定，取粉末少量（53．竞选大队长发言稿4 mg，<l 00 mesh），含相当于8 mg Nocloprost与乳糖的混合物或相当于一片中的含药量（直径0.5，压力500kg/cm2），采用浆法在pH 1．2 或 pH 6．8、37℃条件下测定。
安妥明（antihypercholesteremic clofibrate）先与β-CD制成复合物，在于粘合剂一起打片。所制成片剂中药物一经释放就被吸收了[2]。
正如预期所想，口服（peroral）抗生素氢化泊尼松经β-CD包合后（摩尔比1：2）在人体内的生物利用度提高不少。这是因为，在水中β-CD的包合作用使药物在细胞膜中的溶解扩散和药物透过细胞膜的速度都显著提高。上述结果提示我们，采用包合的方法可以减少药物用量（如氢化泊尼松）从而减少副作用，但不影响疗效。
水不溶性药物iomeglamic acid用于膀胱结石（thegall bladder）的X光透视，经β-CD包合后水中溶解度提高近10倍。制备含iomeglamic acid74 mg，β-CD 410 mg的片剂，加入一些常用的辅料最后片重达550mg。药物从片中溶出是现已上市药物Falignost㊣片（含金胶和粉胶的区别iomeglamic acid 375mg）的2倍，溶出速度也有很大提高[4]。
将硝酸甘油和β-CD制成含硝酸甘油14%的包合物可以防止硝酸甘油爆炸。上述包合物制成的片剂中药物在8-9分钟内便可全部溶出并溶解，而普通片剂中药物在相同时间内只有80-85%可以溶出并溶解（USP XX，paddle method）。将片剂进行热实验，包合物制成的片剂在50℃，48小时后含量人处在96-104%，而在相同条件下进行试验的普通片剂药物含量在加热前为96.2%，一天后降为35%，两天后为30%[5]。
当然，将环糊精和药物制成复合物用于固体剂型尚且存在一些有争议的报道，因为制备方法会严重影响环糊精的作用。例如，将β-CD晶体和枪术水性药物混和打片，所得片剂并不一定能显著提高溶出度。将药物和环糊精一起研磨，使药物部分或全部转变成无定形物，可以明显加快药物的溶解。
与普通物理混和相比较，将吲哚美辛（indomethacin消炎痛,茚甲新）和β-CD用研磨的方法混和，再制成片剂可以缩短崩解时限，加快溶出速度。用研磨混和后制成的片剂在37℃和75RH条件下储存时消炎痛保持无定形态，即使储存时间相当长[6]。
研磨法混和灭鼠灵和β-CD可以制得一种无定形粉末，用这种粉末制成的片剂在37℃，75RH条件下储存，其中无定形的灭鼠灵只有少量再结晶，再结晶与吸湿有关[7]。
在片剂中加入5-10%的β-CD可以增加乙酰水杨酸的稳定性，其中含水量可达2.5%[8]。
将类固醇的饱和溶液（容剂为40%HPβ-CD水溶液）冷冻干燥，所得白色粉末直接压片，得平均片重130mg的片剂，每片含类固醇约10mg。在室温和室内环境湿度下用玻璃器皿密封储存16个月，没有检测到类固醇和其复合物的分解产物[9]。
快速溶胀但不易溶解的聚合物是拥有良好的使片剂崩解的性能。在制粒前后，将2-5%的环糊精聚合体混和入物料，制成片剂的崩解性能明显优于直接压片的片剂（详见章节7.5）。
例如直接压片的速尿片最优处方组成为：14mgβ-CD聚合物，20mg速尿和咳嗽吐血220mg微晶纤维素[10]。
Celebi等用环糊精聚合物和交联羧甲基纤维素制备螺内酯片，两者比较，发现作为崩解剂环糊精聚合体和纤维素衍生物效用相当。纤维素类互有多孔性，它们能加速溶解[11]。
含有环糊精包合物的片剂可以通过包衣来控制药物的释放，使其在胃肠道特定的位置释放出来。例如，制癌的苯甲醛与环糊精制成苯甲醛-环糊精包合物，在包上肠溶衣。环糊精
的作用使苯甲醛免于氧化，3小时内大约50%的苯甲醛在人工胃液中释放[12]。
含有大蒜油-β-CD复合物二办5-10mg的片心可以制成包衣剂型[13]。
在天(门)冬氨酰苯丙氨酸甲酯泡腾片中加入环糊精增加了天(门)冬氨酰苯丙氨酸甲酯的分散性，同时也提高了它甜味的稳定性[14]。
环糊精可以提高胶囊的有效期。在储存期内，以凝胶为基质的胶囊溶出度随时间而降低，而在囊壳中加入环糊精可以避免上述情况。制备软胶囊囊壳的液态混和物组成为凝胶：甘油：D-三年级作文童话山梨醇：二氧化钛：环糊精=100：25：3.5：0.6：5，以及水适量。每颗胶囊含有300mg macrogol400。以不含环糊精的胶囊作对照，在储存12个月之后，制备胶囊在10.5小时内完全溶解，而对照胶囊要17.0小时[15]。
片剂的制备不仅仅是要满足在胃肠道吸收的要求，它也可以用于其它给药途径，比如说舌下和口腔吸收。因为口腔中密布血管网络，所以它的吸收效率非常高。另外，它可以避免受过效应。舌下给药吸收快，起效快，而口腔释放相对起效慢一点。
Pitha等人研究了各种类固醇（载体类）物质的口腔吸收，如睾丸激素，孕酮/黄体酮，雌二
firtsbornunicorn醇等[16]。β暴露的反义词-CD及其2,6-二甲基取代物不能够活化睾丸激素在口腔中的吸收。但是，γ-CD尤其是2-HPγ-CD和可溶性β-CD能。
口服给药20倍剂量的睾丸激素和适当无活性赋形剂组成的片剂血药浓度峰值只有300-900ng/100ml，加入聚乙烯乙二醇衍生物也只能适量提高峰浓度。睾丸激素与HPβ-CD或与聚合β-CD形成复合物时，在口腔中吸收有活性，当经消化道吸收就没有活性了，如吞下（见表8-1）。
冷冻干燥甾体激素的HPβ-CD溶液的白色无定形（nonhydroscopic）粉末，将粉末直接压片[16]。一个生殖腺有缺陷的男子舌下给药剂量仅是10mg睾丸激素复合物。舌下给予睾丸激素的HPβ-CD复合物吸收迅速，大约15分钟后血药浓度就可达到峰值，但它的消除也很快，睾丸激素的半衰期大约为70分钟。
3 口服液体制剂
液体制剂（溶液剂，混悬剂，乳剂等）如滴剂和溶液剂的是用受到很大的限制，这主要是因为液体制剂定量不准和稳定性差。基于以下原因在液体制剂中使用环糊精：
—提高药物的溶解度（溶液剂）；
—提高药物的化学稳定性和制剂的物理稳定性；
—掩盖药物的不良味道；不知义
—减少副作用。
溶液剂
许多难溶性药可被环糊精增容。由于β-CD本身溶解度就很低，所以它不适于用在液体制剂中。使用化学或酶的方法改良环糊精，如甲基化、羟基化、增加支链等，使其溶解度变
大，从而适用于液体制剂。但是，要注意溶解的环糊精可能加速溶液中药物的降解速度，虽然大多数情况下它是减慢药物降解的，并且环糊精是微生物良好的培养基。
