第 44 卷第 4 期2021 年 4 月名於，考(K l Drug Evaluation Rearch Vol. 44 No. 4 April 2021•869 •
【综述】基于脂质载体的mRNA疫苗递送系统研究进展
尚红涛，冯旭晨，许蓬娟，王阳，付慧'李英鹏‘
天津中医药大学，天津301617
摘要：转录信使R N A(m R N A)具有安全有效的蛋白质表达谱，在遗传病新疗法、表达功能性蛋白和抗体、疫苗或基因 编辑的开发上具有良好的应用前景。随着病原生物学与免疫学的发展，m R N A疫苗凭借其高效性与稳定性而愈发被重视。目前，有效的体内递送手段是m R N A疫苗所面临的较大挑战，脂质载体的m R N A疫苗递送系统具有靶向性强、包封率高、细胞亲和性好的特点，部分脂质载体能够使m R N A疫苗在体内以非侵入性的方式进行靶向递送。从m R N A疫苗递送的主要 难点、脂质载体在m R N A疫苗递送中的研究现状以及针对新型冠状病毒（S A R S-C o V-2)的m R N A脂质载体疫苗开发进展，共3个方面总结了目前基于脂质载体的m R N A疫苗递送系统研究进展，并对未来的基因疫苗递送系统研究方向进行展望。
关键词：m R N A疫苗；脂质载体；递药系统；研究开发；新型冠状病毒（SARS-CoV-2)
中图分类号：R944 文献标志码：A文章编号：1674-6376 (2021) 04-0869-07
D O I：10.7501/j.i s s n.1674-6376.2021.04.029
Rearch development of mRNA vaccine delivery system bad on lipid carrier
SHANG Hongtao,FENG Xuchen,XU Pengjuan,WANG Yang,FU Hui,LI Yingpeng
Tianjin University of Traditional Chine Medicine, Tianjin 301617, China
Abstract: Transcriptional mesnger R N A(m R N A) has a safe and effective protein expression profile and a good application prospect in the development of n ew treatment strategies for genetic dias, expression of functional proteins and antibodies, vaccines or gene editing. With the development of pathogenic biology and immunology, m R N A vaccine has been paid more and more attention becau of i t s high efficiency and s t a b i l i t y.At prent, the effective means of in vivo delivery i s a great challenge for m R N A vaccines. The m R N A vaccine delivery system bad on lipid carriers has the characteristics of strong targeting, high entrapment efficiency and good cellular a f finity. Som e lipid carriers can enable m R N A vaccines to be targeted in a non-invasive manner. This review summarized the rearch progress of m R N A vaccine delivery system bad on lipid vector from three aspects: main challenge of m R N A vaccine delivery, rearch status of lipid carriers in m R N A vaccine delivery and development progress of m R N A lipid carrier vaccine again
st SARS-CoV-2, and looks forward to the rearch direction of gene vaccine delivery system in the future.
Key words:m R N A vaccine; lipid carrier; drug delivery system; rearch and development; SARS-CoV-2
传染病是造成人类过早死亡的重要原因之一，在过去几个世纪，天花、霍乱和流感等传染病的全球大流行威胁着全人类的健康安全。近年来，新型 流行性病毒感染阶段性出现，包括寨卡病毒（Zika virus，ZIKV)、埃博拉病毒（Ebola virus，EBOV)、严 重急性呼吸系统综合症冠状病毒（vere acute *respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)和中 东呼吸综合征冠状病毒（middle east respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)等[|]。疫苗的出 现为预防及治疗传染性疾病带来了希望，己经通过 接种天花疫苗彻底消灭了天花病毒，流感病毒和埃博拉病毒疫苗均己获批上市〜]。目前被广泛研宄
收稿日期：2020-11-30
基金项目：国家自然科学基金面上资助项目（82074030)；天津市科技计划项目（19JCTPJC57600) ;2020年度天津中医药大学研究生科研创新项目（YJSKC-20201022)
第一作者：尚红涛（1995—），男，硕士研究生，研究方向为药物制剂。E-m ail:
*通信作者：付慧（1988—)，女，博士，讲师，研究方向为中西医结合免疫。E-m ail:ftih0050@tjutcm.edu
李英鹏（1987—)，男，博士，副教授，研究方向为中药制剂耙向递药系统。E-m ail:liyingpeng@tjutcm.edu
•870 •第 44 卷第 4 期2021 年4 月Drug Evaluation Rearch Vol. 44 No. 4 April 2021的传统疫苗有4种，灭活疫苗、病毒载体疫苗、重组
蛋白疫苗和减毒活疫苗[4]。但是传统疫苗存在研发
周期长，制备困难和易引起二次感染的缺点，所以
新型疫苗研发备受关注。最近，核酸疫苗的兴起，特别是针对转录信使R N A(m R N A)疫苗的深入研发让人们看到了未来疫苗的前进方向[5]。
m R N A具有安全有效的蛋白质表达谱，在遗传 病新疗法、表达功能性蛋白和抗体、疫苗或基因编辑
的开发上具有良好的应用前景。m R N A疫苗是 核酸疫苗中R N A疫苗的重要组成类别，递送过程中 使其到达细胞质即可发挥作用，而同属核酸疫苗的 D N A疫苗只有到达细胞核才能发挥疗效，所以 m R N A疫苗预防及治疗效率更高。并且相较于传统疫苗，m R N A疫苗在安全性、有效性、以及能够快 速大规模生产方面更具有优势[6]。然而，基于 m R N A疫苗的临床应用，由于其稳定性和传递效率 低下而受到限制。近年来，脂质类材料及其衍生物因其优良的生物相容性以及对m R N A较好的包封率而被广泛研究应用于m R N A疫苗的体内递送[7]。
本文以“m R N A疫苗”递送问题为出发点，结合 国内外学术界对全球突发新型冠状病毒肺炎的研宄，对“脂质载体”递送m R N A疫苗的递药系统构建 及研究进展进行了较为系统的综述，旨在使生物医 学研宄人员和临床工作人员更全面的了解脂质疫苗递送系统，以期在m R N A疫苗方面获得更大的成功。
1mRNA疫苗递送的难点
m R N A作为新型治疗药物，在疫苗研究方面具有巨大的潜力。m R N A疫苗需要通过细胞外的“胞 外屏障”和细胞内的“内体逃逸”及“胞内免疫”多重 考验后到达细胞内靶部位，最终发挥功能[8](图1)。因此，如何特异性地将m R N A递送进入靶细胞是目 前面临的难题。
1.1胞外屏障
首先，mRNA分子非常容易被酶降解，所以在 全身给药时需要保护其不受胞外血清中的RNA水 解酶(RNA)影响，从而保证mRNA可以顺利到达 靶细胞。这就需要在递送mRNA时要将其包裹在密封载体内而避免被酶水解。其次，影响mRNA递 送的另一个胞外屏障是单核吞嗤系统(mononuclear phagocytic system，MPS)，它可以系统地识别并消除 外来的纳米颗粒（nanoparticles,NPs)。研究发现，参与吞噬过程的主要有肝和脾中的巨噬细胞，这就 导致NPs在这两种组织中聚集，使得mRNA在其他
内涵英文M
图1m R N A疫苗递送面临的3个难点一胞外屏障、内体逃
逸及胞内免疫
Fig. 1 Three chanllenges in m R N A vaccine delivery-extra- cellular barrier, endoplasmic escape and intracellular i m
munity
组织中的转染变得困难[9]。
1.2内体逃逸
一九一二当到达靶细胞时，携带mRNA的载体通过内吞 的方式进入细胞质，这也是最常见的载体进入细胞内部的方式[1°]。内体逃逸是指mRNA需要从内体 小泡中释放出来，进而跟宿主细胞核糖体结合被翻译成抗原蛋白，抗原蛋白经过修饰后被分泌出细胞从而发挥作用。在内体小泡中，mRNA能够被Toll 样受体（Toll-like receptors,TLRs)检测到并被送去降解[11]，所以内体逃逸对于mRNA到达核糖体是至 关重要的。
1.3胞内免疫
当外来mRNA被递送到细胞质中时，能够被 TLR3和TLR7/8识别，或者通过激活细胞质中的维甲酸诱导基因I样受体（RIG-I-like receptors，RLRs)从而激活天然免疫系统[12_13]。同时，外来的mRNA 还可以通过激活TLRs诱导干扰素（IFN)-a和IFN-P 等I型干扰素等促炎细胞因子的表达[14“5]。所以，合 成的mRNA疫苗可以通过激活不同的细胞因子来促进mRNA免疫后的细胞或者体液反应，从而作为 良好的自佐剂。但是胞内免疫也会限制mRNA发 挥作用，TLR家族中的模式识别受体（pattern
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recognition receptors,PR R s)、RLRs 和 NOD 样受体(NOD-like receptors,NLRs)能够特异性检测双链 mRNA(ssRNA)或者单链mRNA(dsRNA)，并且能够在它们转化为有治疗作用的蛋白质之前使其降解。
2脂质载体在mRNA疫苗递送中的研究现状 传统的递送mRNA疫苗的手段有物理方法和病毒载体方法，电穿孔[16]和基因枪[n]是物理手段递 送mRNA的经典方法，但是临床实验证明物理方法通常对细胞有害，不适合在体内应用™。基于病毒 载体递送mRNA的方式尽管已经应用于临床治疗，但是仍然存在安全性、稳定性以及有效性等诸多方面的问题，所以更加有效的传递系统亟待开发。脂 质及其衍生物凭借其低免疫原性、生物相容性及对 mRNA较高的包封率成为近年来备受关注的mRNA疫苗的新型递送系统。基于脂质载体的递送系统能够包裹mRNA分子，包封率较高，保护 mRNA免受酶降解。另外脂质载体通常会含有对mRNA细胞内转运有利的重要的功能性脂质成分[19]。这些脂质成分在生理环境下带有正电荷，通 过静电作用将带有负电荷的mRNA分子包裹起来，并帮助整个载体系统与靶细胞的细胞膜相结合，从 而起到递送mRNA的作用。不仅如此，在内体逃逸 过程中，可电离的阳离子脂类与内体膜上的阴离子脂类相互作用，形成破坏性的非双层膜结构，最终 将包裹的mRNA释放到细胞质中[2°]。目前用于递 送mRNA疫苗的脂质载体分为3大类：脂质体、脂质 纳米粒和脂质-聚合物纳米粒[2〜]，见表1。组成脂 质的材料包括2-二油酰基羟丙基-3-7V，7V,iV-三甲胺 氯（DOTAP)、胆固醇（Choi)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG)、二油酰磷脂酰乙醇胺（DOPE)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱（DSPC)、聚-(P-氨基酯）聚合物（PBAE)、1，2-二油酰-sn-甘 油-3-乙基磷酸胆碱（EDOPC)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-尽[甲氧基（聚乙二醇）-2000](C14-PEG2000)〇
2.1脂质体
脂质体是当两亲性的磷脂分散于水相时，分子 的疏水尾部倾向于聚集在一起，避开水相，而亲水 性的头部暴露在水相，从而形成具有双分子层的封闭囊泡。近年来，关于利用脂质体递送mRNA疫苗 的技术越来越成熟。DOTAP是一种含有单不饱和脂肪酸的阳离子憐脂，制备成本相对较低，并且具 有较高的mRNA递送效率，因此成为该领域被广泛 研宄的阳离子脂质载体[29_3°]。为了增强载体对mRNA的运载能力以及提高mRNA的稳定性，研宄 人员多数情况下会对脂质体进行一些修饰。Zohra 等[31]用对核酸具有强亲和力的无机晶体-碳酸盐磷灰石修饰了基于DOTAP的脂质体载体，发现其转染率比对照组高5〜15倍。Zhang等[32]研究制备了 胆固醇修饰的阳离子肽DP7，并且用它来修饰DOTAP脂质体进而制备出了具有双重功能的递送系统，该系统既可以作为mRNA的载体将mRNA有 效地递送到不同的树突状细胞（dendritic cell,DC)中去，又可以作为免疫佐剂刺激DC成熟，证明该系 统是一种非常有前景的mRNA疫苗的递送系统。
鱼精蛋白是一种存在于鱼类成熟精子细胞核中的碱性蛋白质，能够应用于将mRNA凝聚成纳米 复合物，以提高mRNA稳定性和载体包封率。Mai 等[21]利用鱼精蛋白修饰阳离子脂质体，制备了阳离 子脂质体/鱼精蛋白复合物(LPC)，体外摄取实验证明，LPC在摄取mRNA疫苗方面显示出更高的效
表1mRNA疫苗的基于脂质递送系统示例
Table 1Example of lipid-bad delivery system for mRNA vaccine
脂质组成类型疾病m R N A编码蛋白给药途径D O T A P[21]脂质体结肠癌Survivin-T34A腹腔注射DOTAP/Chol/DSPE-PEG[22]脂质体肺癌细胞角蛋白鼻腔给药D O T A P/D O P E[23]脂质纳米粒艾滋病HIV-1 G ag 蛋白皮下注射D S P C t24]脂质纳米粒呼吸道合胞病毒融合糖蛋白肌肉注射D O P E C25]脂质纳米粒血友病人促红细胞生成素静脉注射
C12-200C26]脂质纳米粒一
凝血因子
荧光素酶静脉注射
P B A E：E D O P C,D O P E脂质-聚合物纳米粒—卵清蛋白静脉注射D S PE-PEG[27]
P B A E：C14-PEG2000C28]脂质-聚合物纳米粒_荧光素酶静脉注射
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率，并且具有更强的刺激树突状细胞使之成熟的作用，从而诱导了有效的抗肿瘤免疫应答。在Lewis 肺癌模型中，L P C携带编码细胞角蛋白19(cytokeratin 19)的mRNA通过鼻腔给药的方式，引起了强烈的细胞免疫反应并延缓了肿瘤的生长。Zhang等™用鱼精蛋白对脂质体进行修饰，制备了 鱼精蛋白脂
质体（CLPP)，用来携带编码Survivin-T34A基因的mRNA，形成了 一种新型的核壳结构纳米粒制剂（CLPP/mSur-T34A)，结果表明该制剂在体内外对各种C26结肠癌模型均有明显的治疗作用。
甘露糖也能作为脂质体的修饰材料对mRNA 的递送起到一定的效果。Wang等[33]以不同PEG单 元为连接物，合成了甘露糖-胆固醇结合物（MPN-0^)，并将其制备树突状细胞靶向脂质体（\^1^- LP)，最终制备了携带mRNA的MPN-LPX(MPN-LPX)。体外转染D C实验表明，甘露糖衍生物的PEG长度对GFP编码mRNA的表达有显著影响，含 有MP1000-C H的MP1000-L P X的转染效率最高（52.09 ±4.85)%。此夕卜，MP1000-LPX对血清中mRNA的降解有保护作用，效果显著。
2.2脂质纳米粒
满分作文400字越来越多的研究表明了各种脂质纳米粒(Lipid nanoparticles,LNPs)在m RNA疫苗治疗中的潜力[34'35]。LN Ps由胆固醇（有助于稳定）、天然磷脂（支持脂质双层结构）、PEG衍生物（减少聚集和非特异性摄取）和可电离脂质（复合带负电mRNA、增强内体逃逸）组成。〇以出等[36]报道了一种脂质纳米颗粒制剂，该制剂用于运送mRNA疫苗，以诱 导细胞毒性CD8+T细胞反应。用含有编码肿瘤相关抗原gplOO和trp2的mRNA的脂质纳米粒治疗B16F10黑色素瘤，导致肿瘤缩小，并延长了治疗小鼠的总生存期。显示出该脂质纳米粒是一种有希望的mRNA疫苗载体，能够诱导强烈的细胞毒性T 细胞反应。Kauffman等™采用脂质纳米颗粒来载送mRNA并通过处方优化，改变了可电离脂质与mRN
A的配比，使得促红细胞生成素mRNA的负载 效力提高了 7倍。Richner等™设计并测试了一种改良的基于mRNA的ZIKV疫苗。采用源自递送小 干扰RNA(siRNA)的改进技术将该疫苗组装成了脂质纳米粒（LNP)，并评估该疫苗在免疫低下的AG129小鼠和免疫活性C57BL/6小鼠中的效果。结果显示，经肌内注射10 Hg LNP的动物第21天加 强免疫后血清中和抗体水平较高，并且接种ZIKV 疫苗42 d后，在没有体质量减轻的情况下小鼠100%存活。
2.3脂质-聚合物杂化纳米粒
脂质-聚合物杂化纳米粒（lipid-polymer hybrid nanoparticles，LPNs)是包含聚合物内芯和脂质壳的纳米粒子结构，在物理稳定性和生物相容性方面具有聚合物纳米粒子和脂质纳米粒的互补特性。值 得注意的是，与脂质纳米粒和脂质体相比，LPNs最 近己被证明具有优越的体内细胞传递功效。研宄 证明，无论在体内还是体外，脂质-聚合物杂化纳米 粒都能有效的递送siRNA[39]。Jann等[4°]设计了 一
种脂质-聚合物杂化纳米粒，由脂质和聚乳酸-羟基 乙酸组成，成功负载了针对肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF)的治疗性siRNA。最近的研宄 表明，脂质-聚合物纳米粒也能有效地递送mRNA。811等[4|]用磷脂双分子层包裹聚p氨基脂（PBAE), 然后通过静电作用将mRNA加载到该纳米颗粒表面，通过鼻腔黏膜给药方式传递mRNA疫苗。因为 PBAE固有的pH响应性能够促进内溶酶体的
破坏，所以被选为聚合物核心。脂质的作用是赋予PBAE 核心的生物相容性，并介导mRNA的吸附。体外实 验结果表明，LPN/mRNA复合物很容易被树突状细 胞所摄取，并能够将mRNA传递到树突状细胞的细 胞质中，以使毒性最小化。另外8&11等[42]考察了 mRNA和siRNA的共传递，他们将mRNA和siRNA 共同融合在1个由可电离脂类、胆固醇和聚乙二醇等修饰的脂质组成的聚合物中，结果显示，同1个 LPN中的siRNA和mRNA无论在体内还是体外都增强了药物的疗效。
3针对新型冠状病毒的mRNA脂质载体疫苗开发新型冠状病毒（SARS-CoV-2)引起的新型冠状 病毒肺炎疫情席卷全球。据世界卫生组织统计，截 止到2020年11月27日，全世界累计确诊病例己超6 000万人[43]，但是由于流行范围广、潜伏周期长和 缺乏有效的治疗药物，确诊人数以及死亡人数仍在不断上涨。SARS-C〇V-2的基因序列公布之后，用 于预防和治疗的相关疫苗就开始投入研发。mRNA 疫苗作为第三代疫苗，由于其良好的应用前景引起了疫苗研发人员的广泛关注，2020年3月，Moderna 公司的mRNA-1273疫苗从研究到进入I期临床试验 只用了 42 d，目前也有更多的关于SARS-CoV-2的mRNA疫苗正在研发当中，这就充分证明了 mRNA 疫苗在传染性病毒方面的潜力[4^5]。而脂质及其衍 生物作为mRNA疫苗的效果较好的载体，自然也得
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到了研究人员的青睐。
目前，大多数新型冠状病毒mRNA疫苗依然处 于临床前阶段。1^(；也6等[45]在小鼠身上评估2种基 于脂质载体的核苷修饰的mRNA疫苗候选疫苗，一
种编码缺失Furi裂解位点的全长S蛋白，另一种编 码S蛋白受体结合域。在肌内注射单次给药后，这 两种基因疫苗都能在脾和肺中诱导出强大的CD4 和CD8—T细胞反应，证明基于脂质载体的mRNA疫 苗的确能够发挥作用。Zhang等[46]开发了一种脂质 纳米粒包裹的热稳定的mRNA疫苗(ARCoV)，并己 经进入了I期临床试验评估。该纳米粒平均直径为88 nm，对m RNA的包封率超过95%，后期实验证明，两种不同剂量的ARCoV疫苗免疫小鼠都能诱导出高水平的抗体，并具有广泛的中和能力，并且 成功诱导了 T h l偏向的SARS冠状病毒特异性细胞 免疫应答。
作文宝典截止到2020年11月，己经有基于脂质的mRNA新冠病毒疫苗进入临床试验。Sahin等[47]报 道了一种脂质纳米颗粒配方的核苷修饰的mRNA 疫苗BNT162B1的安全性、耐受性和抗体反应的相关数据。60名年纪在20〜56岁的受试者接受了2 次接种，结果证明没有发生任何的严重不良反应，并且参与者表现出强烈的、剂量相关的疫苗诱导的 抗体反应。在42名接受强化免疫的受试者中，有40 人获得了特异性的CD4 T细胞应答。相似的数据 也被Mulligan等[48]的报道所证实。这些实验数据证 明脂质材料能够成为新冠肺炎有效疫苗的良好载体。
4结语
本文主要介绍了脂质类材料在递送mRNA疫 苗方面的应用。首先，从mRNA疫苗在人体内递送 所面临的难点入手，系统性阐述了 mRNA疫苗在进 入人体后如何透过细胞膜进入细胞质，最终发挥作 用的过程；其次，分别介绍了脂质体、脂质纳米粒和 脂质-聚合物杂化纳米粒在递送mRNA疫苗方面的 研究进展；最后，结合2020年突发新型冠状病毒肺炎，对针对该病毒进行的以脂质材料为载体的mRNA疫苗的研宄进展做了简单总结。
mRNA疫苗较传统疫苗安全性高，并且具有合 成任意一种蛋白的可能性，所以mRNA疫苗针对现 在新型的病毒性传染病以及癌症都可能具有良好的治疗效果。但是mRNA自身稳定性较差，在体内 递送时会被人体内酶所降解，导致其研究进展缓慢。随着载体技术的研究不断成熟，新型载体被用来递送mRNA以提高疫苗稳定性。脂质类材料作
为一种优良的mRNA疫苗载体，能够与mRNA通过孩子手脚脱皮是什么原因
静电作用结合，并且能够保护mRNA在体内不被降
解，并且最终将mRNA递送到细胞质中使之发挥作
用。但是迄今为止依然没有一种完全成熟的mRNA疫苗被大众所接受。虽然大部分临床前研
究证实mRNA疫苗确实能够引起免疫应答，但是 mRNA疫苗的安全性一直是研宄人员所关注的重
点。一方面体外引入的mRNA疫苗有可能引起I型
干扰素反应，从而引起炎症，甚至会影响自身的免
疫系统[49]；另一方面，对于mRNA疫苗载体潜在的
番禺大夫山
毒性，也会导致疫苗安全性问题[5°]。所以，在 mRNA疫苗开展大规模的临床研宄之前，一定要进
行严格的安全性评价。目前mRNA疫苗主要面临
的问题是：（1)如何合理构建mRNA，使其在体内能
够稳定发挥疗效，并且不会影响正常的生理环
境；（2)如何构建安全无毒的疫苗递送载体，以提高
疫苗的安全性。
总之，脂质类材料作为体内可降解、生物相容
性好的仿生材料，在递送药物方面有着巨大潜力，上海葱油拌面
有望成为mRNA疫苗的优选递送载体。展望未来，
期待尽早开发出不同冠状病毒的通用疫苗，以便应
对可能会出现的其他病毒引起的公共卫生事件，也
期望新型脂质载体的研发可以提高疫苗的安全性
及疗效，从而更好地保障人类健康。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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