新型冠状病毒肺炎（coronavirus dia 2019，COVID-19）是近百年来人类遭遇的影响范围最广的全球性大流行病，严重威胁人类生命安全和健康[1]。据世界卫生组织（WHO）报告，截至2021年2月28日，全球COVID-19累计确诊病例数超1.13亿，其中死亡病例数超252万[2]。疫苗接种作为防控传染病最经济、最有效的手段[3-4]，被认为是解决或者控制COVID-19进一步传播及暴发的有力措施[5-8]。据统计，迄今全球已接种了超1.28亿剂次COVID-19疫苗[9]。随着接种剂次的不断攀升，疫苗相关不良事件也越来越多。美国疫苗不良事件报告系统（Vaccine
基于美国疫苗不良事件报告系统的新型冠状病毒肺炎疫苗相关不良事件报告分析
张 博1,2，郭代红2，郭海丽1,2，李伯妍1,2，王嘉熙2,3，刘思源1,2，于承暄1,2，朱 雨1,2，孔祥豪2,3（1.解放军医学院，北京100853；2.解放军总医院医疗保障中心药剂科，北京 100853；3.重庆医科大学药学院，重庆 400016）
[摘要] 目的：了解新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫苗相关不良事件的发生情况和特点，为预防接种和科学研究提供参考。方法：调取2020年1月1日 – 2021年2月26日期间美国疫苗不良事件报告系统中COVID-19疫苗相关报告，对受种者一般情况、接种剂次、发生时间、临床症状等信息进行回顾性分析。结果：18 184例COVID-19疫苗相关不良事件报告中，严重报告3521例（19.36%）；男女比例为1∶3.26；14 194例（78.06%）发生于第1剂次接种后；13 675例（75.20%）发生于接种后2天之内；共
涉及3092种（89 694例次）临床症状，主要表现为头痛、疲劳、发热等。916例死亡报告中有767例（83.73%）为65岁及以上受种者，631例（68.89%）发生于第1剂次接种后。结论：预防接种应重点关注老年受种者；持续开展疫苗安全性监测，有助于减少疫苗犹豫、提高接种率，最终有效控制COVID-19疫情。
[关键词] 新型冠状病毒肺炎；疫苗；不良事件；安全性监测
[中图分类号] R969.3 [文献标识码] A [文章编号] 1672 – 8157(2021)02 – 0114 – 04 Analysis of COVID-19 vaccine-related adver event reports bad on the American Vaccine Adver Event Reporting System
ZHANG Bo1,2, GUO Dai-hong2, GUO Hai-li1,2, LI Bo-yan1,2, W ANG Jia-xi2,3, LIU Si-yuan1,2, YU Cheng-xuan1,2, ZHU Y u1,2, KONG Xiang-hao2,3(1. Medical School of Chine PLA, Beijing 100853, China; 2. Department of Pharmacy, Medical Supplies Center of Chine PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 3. College of Pharmacy, Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China) [ABSTRACT] Objective: To investigate the occurrence and characteristics of COVID-19 vaccine-related adver event reports in order to provide references for vaccination and scientific rearch. Methods: The COVID-19 vaccine-related reports from January 1st, 2020 to Febru
ary 26th, 2021 were collected from the American Vaccine Adver Event Reporting System (V AERS). And the general information, do ries, occurrence time, clinical symptoms and other information of COVID-19 vaccine-related adver event reports were retrospectively analyzed. Results: There were 3521 (19.36%) rious reports among 18 184 cas of COVID-19 vaccine-related adver event reports. The ratio of male to female was 1∶3.26. 14 194 cas (78.06%) occurred after the first inoculation; 13 675 cas (75.20%) occurred within 2 days after vaccination. A total of 3092 kinds of clinical symptoms (89 694 cas) were involved, in which the main symptoms were headache, fatigue, fever, etc. Of the 916 death reports, 767 cas (83.73%) were recipients over 65 years old and 631 cas (68.89%) occurred after the first inoculation. Conclusion: The elderly recipients should be concerned particularly when getting vaccination of COVID-19. Continuous safety monitoring of COVID-19 vaccine is helpful to reduce vaccine hesitation, improve vaccination rate, and finally effectively control the epidemic of COVID-19.
[KEY WORDS] COVID-19; Vaccine; Adver event; Safety monitoring
[基金项目] 2017年军事医学创新工程重点项目（17CXZ010）；
中国研究型医院学会临床重点药品的使用监测和评价研究专项
（Y2021FH-YWPJ01）
[通信作者] 郭代红，女，主任药师，硕士生导师，研究方向：临床
药学与药物警戒。E-mail：
[作者简介] 张博，男，主管药师，研究方向：临床药学。E-mail：
· 114 ·
Adver Event Re porting System，VAERS）[10]由美国疾病控制预防中心（Centers for Dia Control and Prevention，CDC）与食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）共同构建，其数据库中有大量疫苗相关不良事件的原始数据，可随时从官方网站无条件获取（下载时输入网站随机生成的验证码即可），目前未见国内有基于VAERS数据库的COVID-19疫苗相关研究。本研究调取VAERS数据库中COVID-19疫苗相关不良事件的数据，进行统计分析，以期了解其发生情况和特点，为后续预防接种及科学研究提供参考[11-14]。
1 资料与方法
1.1 资料来源
截至2021年2月28日，美国FDA发布紧急使用授权的COVID-19疫苗共有两种，生产厂家分别为辉瑞[15]和莫德纳[16]，均于2020年12月取得紧急使用授权。本研究涉及的两种疫苗相关原始数据提取自VAERS数据库，时间为2020年1月1日 – 2021年2月26日；所有数据包括3个子集，分别是报告数据（VAERS DATA）、症状数据（VAERS SYMPTOMS）和疫苗数据（VAERS VAX），三者均由唯一编码（VAERS_ID）链接；相关症状均采用国际医学用语词典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）中的首选术语（preferred terms，PT）描述；将致受种者死亡、危及生命、住院、住院时间延长、残疾定义为严重不良事件。
1.2 纳入排除标准
纳入接种类别为COVID-19疫苗且受种者性别、年龄、疫苗生产厂家、不良事件临床症状等信息齐全的报告。由于辉瑞和莫德纳的COVID-19疫苗均须2剂次接种[17-18]，且接种年龄起点分别为16岁[17]和18岁[18]，故排除接种剂次在3次及以上和年龄不符合要求的报告。最终纳入18 184例COVID-19疫苗相关不良事件报告。
1.3 数据分析
采用Excel 2019和R软件等对资料数据进行整理及统计学分析。其中，计数资料用构成比和相对比描述，组间对比采用χ2检验，以P < 0.05为差异具有统计学意义。本研究依据是否有严重不良事件将报
告分为一般报告和严重报告，并以此分组统计。由于同一例报告可能涉及多种严重不良事件或多个临床症状，故统计结果中严重不良事件或临床症状的例次数大于报告例数。
2 结果
2.1 受种者概况
18 184例报告中，严重报告3521例（19.36%）。其中男性4267例（23.47%），女性13 917例（76.53%），详见表1。男女受种者在一般和严重报告中的构成比差异有统计学意义（χ2 = 805.23，P < 0.001）。年龄方面，一般报告中18 ~ 64岁的受种者最多，为13 564例（92.51%）；严重报告中65岁及以上的受种者最多，为1809例（51.38%），详见表2。上述两个年龄段受种者在一般和严重报告中的构成比差异有统计学意义（χ2 = 4 081.59，P < 0.001）。
为什么叫薄谷开来2.2 不良事件概况
接种剂次方面，14 194例（78.06%）不良事件发生于第1剂次接种后，第2剂次接种后有1383例（7.60%）不良事件发生，详见表3。第1剂次和第2剂次接种在一般和严重报告中的构成比差异有统计学意义（χ2 = 1 155.22，P < 0.001）。
发生时间方面，13 675例（75.20%）不良事件发生在接种后2 d内，其中接种当天9396例（51.67%），
接种后第1天4279例（23.53%）；2 d及以上4068例（22.37%），详见表4。发生于上述三个时间段的不良事件之一般和严重报告构成比差异有统计学意义（χ2 = 1 179.53，P < 0.001）。
18 184例不良事件报告共涉及3092种（89 694例次）临床症状，排名前10位的症状主要为头痛、疲劳、发热、寒战、疼痛等，详见表5。
2.3 严重及死亡报告概况
3521例严重报告共涉及4284例次严重不良事件，其中，住院2230例次（52.06%），死亡916例次年龄/岁
16 ~ 17 5 0.03 1 0.03 6 0.03 18 ~ 6413 564 92.511711 48.5915 275 84.00
≥ 65 1094 7.461809 51.38 2903 15.97
合计14 663100.003521100.0018 184100.00
表2 18 184例不良事件报告年龄分布
Tab 2
Age distribution of 18 184 adver event reports 性别
男 2800 19.101467 41.66 4267 23.47
女11 863 80.902054 58.3413 917 76.53合计14 663100.003521100.0018 184100.00
表1 18 184例不良事件报告性别分布
Tab 1 Gender distribution of 18 184 adver event reports
· 115 ·
· 116 ·
（21.38%），危及生命737例次（17.20%），残疾401例次（9.36%），无住院时间延长者。
916例死亡报告中，767例（83.73%）受种者年龄在65岁及以上；631例（68.89%）发生于第1剂次接种后；650例（70.96%）发生于接种后2周之内，详见表6。
蜜红豆的做法
3 讨论
3.1 受种者个体因素分析
本研究中，女性受种者与男性受种者的相对比为3.26∶1。这可能与女性受种者基数多于男性有关，也可能与女性较男性上报不良事件的意识更强有关，具体原因有待进一步研究。既往有研究[12,19]报道其他疫苗相关不良事件中男性构成比低于女性，但邢凯等[20]在COVID-19疫苗有效性和安全性的系统评价中未发现性别差异对安全性的影响。
纳入的18 184例报告中，65岁及以上的受种者在一般报告和所有报告中的构成比为7.46%和15.97%，但在严重报告和死亡报告中的构成比为51.38%和
83.73%。这可能与老年人机体功能衰退有关，且该人群多伴有基础疾病，日常可能服用多种药物，无法排除自身疾病及合并用药对疫苗安全性的影响，故应重点关注老年受种者。此外，挪威药品管理局通报的23例接种COVID-19疫苗后死亡的报告均为老年人，但死亡事件与疫苗接种的关联性有待进一步评估[21]。3.2 接种剂次及临床症状分析
Jackson 等[22]有关莫德纳COVID-19疫苗的研究发现，第2剂次接种后不良事件的发生往往更加频繁和严重，而本研究结果显示，78.06%的不良事件发生在第1剂次接种之后。出现此种差异可能是由于
受种者初次接种时更关注机体的不良感受，稍有不适即上报；而第2剂次接种后如若出现与初次相似的状况便可能选择不上报或观察数日后再上报。这也提示被动监测存在漏报、迟报等局限性[23-24]。汽车仪表盘故障灯图解
本研究统计的排名前10位临床症状与辉瑞和莫德纳两个厂家COVID-19疫苗的上市前研究结果基本一致[17-18]，
多属常见的接种不良反应[4,25]。但临床试验样本量相对较小，人群代表性有限，很难监测到罕见的、长期的不良反应[23,26]，而被动监测可发现低发生率的不良反应，因此，其产生的真实世界证据[27]对于疫苗安全性评价及其上市后监管都十分重要。3.3 预防接种异常反应监测
2019年12月1日起施行的《中华人民共和国疫苗管理法》明确国家加强预防接种异常反应监测。美国
接种剂次
/%/%/%111 937 81.412257 64.1014 194 78.062 641 4.37 742 21.07 1383 7.60不详 2085 14.22 522 14.83 2607 14.34合计
14 663
100.00
3521
100.00
18 184
100.00
表3 18 184例不良事件报告接种剂次分布
Tab 3 Do ries distribution of 18 184 adver event reports 发生时间/d
忠诚履职
< 1 8289 56.531107 31.44 9396 51.671 ≤ t < 2 3467 23.65 812 23.06 4279 23.53≥ 2 2553 17.411515 43.03 4068 22.37不详 354
2.41
87 2.47 441 2.43合计
14 663100.00
自主合作探究3521
100.00
18 184
100.00
表4 18 184例不良事件报告发生时间分布
T ab 4 Occurrence time distribution of 18 184 adver event reports 排名症状
例次构成比/% 1头痛3893 4.34 2疲劳2862 3.19 3发热2844 3.17 4寒战2781 3.10 5疼痛2575 2.87 6头晕2522 2.81 7恶心
2498 2.79 8注射部位疼痛1810 2.02 9肢体疼痛1625 1.8110
呼吸困难
1365
1.52
表5 89 694例次症状排名前10位分布Tab 5 Top 10 symptoms distribution of 89 694 cas 基本信息
例数构成比/%性别男50855.46女40844.54年龄/岁18 ~ 6414916.27≥ 6576783.73接种剂次163168.89216417.90不详12113.21发生时间/d < 219821.622 ≤ t < 414716.054 ≤ t < 610010.926 ≤ t < 8 73 7.978 ≤ t < 10 54 5.8910 ≤ t < 12 37 4.0412 ≤ t < 14 41 4.48≥ 1418820.52不详
78
8.51
表6 916例死亡报告相关信息
Tab 6 Relevant information of 916 death reports
CDC在此次COVID-19疫苗紧急授权使用后采取的安全性监测措施值得学习借鉴。例如，美国CDC发布了一款基于智能手机的应用程序V-safe[28]，让受种者更加方便快捷地上报不良事件，而工作人员亦可利用V-safe对受种者进行回访，从而获得更多疫苗安全性相关的信息。
虽然被动监测结果仅提示不良事件发生于疫苗接种之后，无法计算发病率、无法获得精准的因果关系[23-24]；但预防接种异常反应监测可使公众对于疫苗接种的潜在风险有更全面的认知，有助于减少疫苗犹豫[29]，从而提高接种率，最终有效控制COVID-19疫情。[参考文献]
[1] 国务院新闻办公室.《抗击新冠肺炎疫情的中国行动》白皮
书[EB/OL].（2020-06-07）[2021-02-24].v/ zhengce/2020-06/07/content_5517737.htm.
[2] World Health Organization. WHO coronavirus (COVID-19)
dashboard[EB/OL]. (2021-02-28)[2021-03-01]. covid19.
打脑壳
who.int.
[3] 大湾区疫苗峰会专家组.关于加速疫苗创新提升传染病防控
能力的倡议[J].中华预防医学杂志，2020，54（12）：1499-1500.
祁连山[4] 欧阳旭，毕然，张波，等.疫苗相关不良事件研究综述[J/OL].
（2021-02-26）[2021-03-01].knski/kcms/ detail/42.1204.R.20210226.1719.004.html.
[5] 向天新，刘洋，程娜，等.医疗机构工作人员新型冠状病毒疫
苗应急接种专家共识[J/CD].中华实验和临床感染病杂志（电子版），2020，14（6）：441-446.
[6] Dagotto G, Yu JY, Barouch DH. Approaches and challenges in
SARS-CoV-2 vaccine development[J]. Cell Host Microbe, 2020, 28(3): 364-370.
无人机应用[7] 王凌航.新型冠状病毒感染的特征及应对[J/CD].中华实验和
临床感染病杂志（电子版），2020，14（1）：1-5.
[8] Krammer F. SARS-CoV-2 vaccines in development[J]. Nature,
2020, 586(7830): 516-527.
[9] World Health Organization. In the COVID-19 vaccine race, we
either win together or lo together[EB/OL]. (2021-02-10)[2021-02-26]. www.who.int/news/ite
m/10-02-2021-in-the-covid-19-vaccine-race-we-either-win-together-or-lo-together. [10] Vaccine Adver Event Reporting System. VAERS data u
guide[EB/OL]. (2020-11-30)[2021-02-26]. v/ docs/V AERSDataUGuide_November2020.pdf.
[11] 龚莉，潘玲云，刘颜，等.基于美国疫苗不良事件报告系统九
价人乳头瘤病毒疫苗上市后安全警戒信号检测与评价[J].中国药物警戒，2019，16（8）：478-486，491.
[12] 刘砚韬，林芸竹，陈力，等.基于VAERS的轮状病毒疫苗不
良反应信号挖掘和数据分析[J].中国医院药学杂志，2021，41（5）：527-532.
[13] 张浩榆，陈力，刘砚韬.基于真实世界的四价流感疫苗不良反
应信号挖掘研究[J].中国药业，2020，29（3）：13-16.
[14] 王懿怡，陈力.基于FDA疫苗不良事件报告系统数据的人乳
头状瘤病毒四价疫苗不良反应信号监测[J].医药导报，2020，39（1）：17-21.
[15] Food and Drug Administration. Pfizer-BioNTech COVID-19
Vaccine[EB/OL]. (2021-02-03)[2021-02-26]. www.fda.
gov/emergency-preparedness-and-respon/coronavirus-dia-2019-covid-19/pfizer-biontech-covid-19-vaccine.
[16] Food and Drug Administration. Moderna COVID-19 vaccine[EB/OL].
(2021-02-03)[2021-02-26]. v/emergency-preparedness-and-respon/coronavirus-dia-2019-covid-19/ moderna-covid-19-vaccine.
[17] Food and Drug Administration. Pfizer-BioNTech COVID-19
vaccine. Additional information. Fact sheet for recipients and caregivers[EB/OL]. (2021-02-25)[2021-03-01]. www.fda.
gov/media/144414/download.
[18] Food and Drug Administration. Moderna COVID-19
vaccine. Additional information. Fact sheet for recipients and caregivers[EB/OL]. (2020-12-01)[2021-03-01]. www.fda.
gov/media/144638/download.
[19] Duffy J, Marquez P, Dores GM, et al. Safety surveillance of
Bivalent Meningococcal group B vaccine, vaccine adver event reporting system, 2014 – 2018[J]. Open Forum Infect Dis, 2020, 7(12): ofaa516.
[20] 邢凯，涂晓燕，刘苗，等.COVID-19疫苗的有效性和安全性的
系统评价[J].中国当代儿科杂志，2021，23（3）：1-8.
[21] Torjen I. Covid-19: Norway investigates 23 deaths in frail
elderly patients after vaccination[J]. BMJ, 2021, 372: n149. [22] Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG, et al. An mRNA
vaccine against SARS-CoV-2-preliminary report[J]. N Engl J Med, 2020, 383(20): 1920-1931.
[23] 孙一鑫，刘志科，聂晓璐，等.疫苗上市后安全性的准实时主
动监测[J].中华流行病学杂志，2021，42（2）：351-356. [24] Moro PL, Haber P, McNeil MM. Challenges in evaluating post-
licensure vaccine safety: obrvations from the centers for dia control and prevention[J]. Expert Rev Vaccines, 2019, 18(10): 1091-1101.
[25] Centers for Dia Control and Prevention. Possible side effects
form vaccines[EB/OL]. (2020-04-02)[2021-03-01]. www.
[26] Bonhoeffer J, Black S, Izurieta H, et al. Current status and future
directions of post-marketing vaccine safety monitoring with focus on USA and Europe[J]. Biologicals, 2012, 40(5): 393-397. [27] 郭代红，胡鹏洲，贾王平，等.真实世界大样本用药人群信
息化安全性评价实践及流程规范[J].中国药物应用与监测，2019，16（3）：127-131.
[28] Centers for Dia Control and Prevention. V-safe after
vaccination health checker[EB/OL]. (2021-02-27)[2021-03-01].
v/coronavirus/2019-ncov/vaccines/safety/ vsafe.html.
[29] 中华预防医学会.预防接种知情告知专家共识（上）[J].中华预
防医学杂志，2021，55（2）：135-166.
（收稿日期：2021-03-15 修回日期：2021-03-30）
· 117 ·
