增强子和启动子真的是两种完全不同...
这篇文献学习笔记分享的是一篇有关于增强子和启动子的综述。文章在今年2月发表在了Nature Reviews Genetics。这是一篇长笔记，没有时间看的同学可以收藏起来慢慢看，对于认识启动子和增强子的作用还是很有帮助的。当然更推荐大家下载英文原文阅读。
题目：Determinants of enhancer and promoter activities of regulatory elements
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摘要
母亲节的时间增强子的活性和基因启动子的活性，对于细胞内的协调转录过程是非常重要的。虽然有一些方法学可以用来鉴定增强子和启动子，目前大家一般默认的是这两种元件是不同的。然而，一些研究表明，基因的调控元件可能同时具备增强子和启动子的功能。在这篇综述里，作者主要总结一些研究结果，集中讨论决定调控元件活性的启动子和增强子。本文还讨论了目前一些通过DNA可接近性和非互斥能力起始（或增强）转录来鉴定调控元件的方法。
正文
转录调控元件在复杂的基因组里担任了一个重要的角色，在分化、细胞组织稳态、对外界刺激的应答和疾病里有着动态的作用。在病理相关的细胞类型中有相当一部分性状相关的遗传变异，并且它们的改变与一些先天性疾病和癌症有关。因此，了解调控元件及其功能的决定因素是一个重要挑战。
起激活作用的调控元件主要有两种：启动子和增强子。前者定义了转录的起始，后者决定了转录的加强。但是，现在在回顾这两个定义，其实是很模糊的。因为我们是根据区域的大小，而武断的把它们分成两种调控元件。随着基因组技术的驱动，人们已经对生物过程中鉴定启动子和增强子有了很大的进展。虽然这些技术使得在全基因组范围内识别调控元件成为可能，但它们也使得增强子和启动子具有一些共同的特性和功能。举个例子，它们的染色质结构和序列结构是非常相似的，有一些研究表明启动子也有着增强子的活性，另一些研究也表明，活化的增强子可以启动在其边界的转录的起始，从而扮演了启动子的角色。因此，增强子和启动子的区别越来越不清楚，需要开发新的模型来区别启动子和增强子。为了构建这种模型，有必要将感兴趣的调控元件的影响从其他调控要素和庞大的染色质环境中分离出来。一些研究提出了一些方法，可以大规模测定潜在的调控元件的启动子或增强子。从这些数据中，可以解释为什么调控元件同时具有启动子和（或）增强子的特
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本文中我们主要回顾一些最近的研究结果，有关于启动子和增强子的特征，以及它们功能的决定性因素。我们还对比新的和以前的定义，根据DNA可接近性和潜在的增强子/启动子提出了一个更新的模型，列出了待解决的问题和挑战，以便我们今后会转录调控元件更深的理解。
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（一）转录调控元件
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RNA pol II活性已经被研究了好几十年了。这一过程的核心是RNA pol II转录起始位点(TSS)的选择，定义为第一个基因组核苷酸的转录本。TSS的选择过程受DNA结合的转录因子的影响（参考文献23、24），RNAPolII和其他因子形成RNAPolII前起始复合物。这种转录因子与特定DNA序列元件的结合通常位于在TSS周围的一定范围内，称为“核心启动子”，定义其为TSS周围的±50碱基对(bp)区域。核心启动子的作用被认为是决定TSS的精确位置以及转录的方向（通过转录因子和RNA polII与特定核心启动子序列元件结合）。
最有名的核心启动子元件是TATA box和initiator元件（INR）。TATA box最开始被认为是每
一个TSS上游24-30bp的普遍元件，它被TATA结合蛋白（TBP）识别，TBP是前起始复合物的核心部分。 位于TSS的嘧啶-嘌呤INR元件也是如此，但使用全基因组方法对许多TSSs的研究表明，核心启动子结构是非常复杂和多样的。例如，在哺乳动物中只有一小部分的核心启动子有明确的TATA box。这可能是由于一般转录因子（GTF）作为一种复杂多样的、可交换的蛋白，具有序列偏好性。例如，转录因子TF IID包含TBP和TBP相关因子TAF，允许灵活进行核心启动子的识别。
然而核心启动子包含足够的信息，来选择TSS进行转录，RNA PolII起始速率可以被其他信号整合。DNA结合转录因子TF可以直接或间接的，通过募集共激活因子（CBP-p300、Mediator或者SAGA复合体）影响核心启动子RNA polII的募集、起始和延伸。这些转录因子可以是附近的，也可以是远端的，就核心启动子基因组的接近性而言，这些转录因子通常来自于顺式调控模块之间多个TFs的合作。因为一些TFs与核心启动子区域近端结合，而不是在核心启动子区域内，在TSS周围一个较大的区域，包括核心启动子和这个“近端启动子”区域，通常被称为“启动子”，尽管这个区域里可能只有一部分对调控转录起始是重要的。因此，如果“启动子”指的是一个基因组区域，它几乎总是随TSSs的位置来定义。
转录调控可能还被远端的转录因子结合事件所影响（就是通常说的增强子结合），有些增强子位于距离核心启动子1Mb远的位置。远端位置的调控是通过基因组的有利折叠，使得调控元件在三维空间上接近。增强子最初是在猴病毒里被发现的，然后在哺乳动物基因组里被发现，许多研究表明它们可以增加基因表达，无论它们的方向以及和核心启动子的距离。大部分早起的增强子研究工作依赖报告基因分析实验，把一个候选的增强子序列放在报告基因的minimal核心启动子的上游或者下游（box 1）。这项技术成为了增强子生物学研究的主力，直到最近才出现了高通量测序的研究手段。
增强子被发现的40多年来，虽然增强子功能的很多模式被报道，包括转录激活、RNA polII转移， RNA polII 启动子暂停/释放等等，几乎所有对增强子的定义都假定了增强子和启动子在基因组上的位置相距很远，有着不同的分子功能。诗歌分类
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在一个启动子报告分析实验里（下图a）基因组上的一个可能起始转录的DNA序列与一个报告基因融合，编码一个蛋白（比如说是绿色荧光蛋白），这样当基因表达的时候翻译成蛋白，就会产生信号。然后再把这一段序列进行截短，然后观察信号的强弱。这种方法可
以精确到某一段携带全部或者大部分介导转录起始能力的序列。序列的截短过程通常被称为'promoter bashing'。而增强子报告实验（下图b）则是把基因组上某一段可能会增强转录的DNA序列融合到报告基因的minimal启动子的上游或者下游。这就可以测定不同的增强子增强minimal启动子的能力了。
（二）基因组内的调节元件
基于高通量DNA测序的一系列技术使得增强子和启动子在全基因组范围内大规模的研究，包括它们在不同生物过程中的作用，如发育、细胞类型分化，以及疾病。在这里，我们简要回顾检测和定量增强子和启动子的主要方法，这也将作为一个背景来说明我们对转录调
控元件的整体理解是如何逐渐从最初明确的将的启动子/增强子区分开，而逐渐改变想法的。
