血清铁蛋白㊁N S E 表达对多发性骨髓瘤
预后评估的价值分析
罗青松，肖志季
(重庆市南川区人民医院肿瘤血液科，重庆４０８４００
)D O I :１０．１１７４８/b j m y ．i s s n ．１００６－１７０３．２０２１．０１．０１７收稿日期:２０２０Ｇ０８Ｇ０１；修回日期:２０２０Ｇ０９Ｇ０７
作者简介：罗青松(１９８１ )，女，硕士研究生，主治医师.E Ｇm a i l :l o i ２２５＠１６３．c o m 通讯作者：肖志季(１９７２ )
，男，本科，副主任医师.摘要：目的㊀探究血清铁蛋白㊁神经元特异性烯醇化酶(N S E )对多发性骨髓瘤预后评估的价值.方法㊀选择２０１４年４月至２０１９年１０月于本院治疗的多发性骨髓瘤患者７６例(观察组)，根据患者３年内是否发生死亡分为生存组４５例和死亡组３１例，另选择同期于本院进行体检的健康人群７６例作为对照组.对所有治疗出院后的患者进行随访３６个月，记录无病生存期(D F S ).采用L o g
i s t i c 回归分析影响多发性骨髓瘤患者发生不良预后的危险因素；以血清铁蛋白㊁N S E 均值为界限，将血清铁蛋白㊁N S E 表达水平分为高表达和低表达，采用K a p l a n ＧM e i e r 生存曲线分析血清铁蛋白㊁N S E 表达水平与多发性骨髓瘤患者D F S 的关系.结果㊀观察组血清铁蛋白㊁N S E 表达水平均明显高于对照组(P ＜０．０５)
包涵
；死亡组血清铁蛋白㊁N S E 表达水平均明显高于生存组(P ＜０．０５);L o g
i s t i c 回归分析结果显示，血清铁蛋白㊁N S E 高表达均是影响多发性骨髓瘤患者发生不良预后的独立危险因素(P ＜０．０５);K a p
l a n ＧM e i e r 生存曲线分析结果显示，血清铁蛋白高表达多发性骨髓瘤患者中位生存时间为２９．１月，显著短于铁蛋白低表达患者中位生存时间(３３．２月)(P ＜０．０５)；血清N S E 高表达多发性骨
髓瘤患者中位生存时间为２８．５月，显著短于N S E 低表达患者中位生存时间(３４．２月)(P ＜０．０５).结论㊀血清铁蛋白㊁N S E 水平在多发性骨髓瘤死亡患者中均显著升高，与患者不良预后有关，可能作为评定多发性骨髓瘤患者预后的临床辅助指标.关键词：血清;㊀铁蛋白;㊀神经元特异性烯醇化酶;㊀多发性骨髓瘤;㊀预后中图分类号:R ５５１．３㊀㊀文献标识码:A
T h eV a l u e o f S e r u mF e r r i t i na n dN S EE x p
r e s s i o n s i n t h e P r o g n o s i sE v a l u a t i o no fM u l t i p l eM y
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r i l ,２０１７w e r e s e l e c t e d f o r t h e s t u d y a n dd i v i d e d i n t o t h e s u r v i v a l g r o u p (４５c a s e s )a n dd e a t h g r o u p (３１c a s e s )a c c o r d i n g t
o w h e t h e r t h e p a t i e n t s d i e dw i t h i n ３y e a r s ．A n o t h e r ７６h e a l t h yp e o p l ew h oh a d p h y
s i c a l e x a m i n a t i o n s i no u r h o s p i t a l a t t h e s a m e t i m ew e r e s e l e c t e da s t h e c o n t r o l g r o u p ．A l l p a t i e n t sw e r e f o l l o w e du p f o r ３６m o n t h sa n dd i s e a s ef r e es u r v i v a l (D F S )w a sr e c o r d e d ．L o g i s t i cr e g r e s s i o na n a l y s i sw a su s e dt o a n a l y z e t h e r i s k f a c t o r s o f a d v e r s e p r o g n o s i s i n p a t i e n t sw i t hm u l t i p l em y e l o m a ．T h e e x p
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闪闪发光的意思
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i n t h e c o n t r o l g r o u p (P ＜０．０５),w h i l e t h e l e v e l s o f s e r u mf e r r i t i na n d N S E i n t h ed e a t h g r o u p w e r es i g n i f i c a n t l y h i g h e r t h a nt h o s e i nt h es u r v i v a l g r o u p (
P ＜０．０５)．T h e r e s u l t s o f l o g i s t i c r e g r e s s i o n a n a l y s i s s h o w e d t h a t t h e h i g h e x p
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７L a b e l e d I mm u n o a s s a y
s&C l i n M e d ,J a n ．２０２１,V o l ．２８,N o ．１
i n d e p e n d e n t r i s k f a c t o r s f o r a p o o r p r o g n o s i s i n p a t i e n t sw i t h m u l t i p l em y e l o m a(P＜０．０５)．K a p l a nＧM e i e r s u r v i v a l c u r v e a n a l y s i s s h o w e d t h a t t h em e d i a n s u r v i v a l t i m e o f p a t i e n t sw i t hh i g h e x p r e s s i o n o f s e r u mf e r r i t i n w a s２９．１m o n t h s,w h i c h w a ss i g n i f i c a n t l y s h o r t e rt h a nt h a to f p a t i e n t s w i t hl o w e x p r e s s i o no f f e r r i t i n(３３．２m o n t h s)(P＜０．０５)．A l s o,t h em e d i a n s u r v i v a l t i m e o f p a t i e n t sw i t hh i g h N S Ee x p r e s s i o nw a s２８．５m o n t h s,w h i c hw a s s i g n i f i c a n t l y s h o r t e r t h a n t h a t o f p a t i e n t sw i t h l o w N S E e x p r e s s i o n(３４．２m o n t h s)(P＜０．０５)．C o n c l u s i o n T h e l e v e l s o f s e r u mf e r r i t i n a n dN S Ea r e s i g n i f i c a n t l y i n c r e a s e d i n p a t i e n t sw h od i e do fm u l t i p l em y e l o m a,w h i c h i s r e l a t e d t o t h e p o o r p r o g n o s i s o f t h e p a t i e n t s, a n dm a y b e u s e d a s a c l i n i c a l a u x i l i a r y i n d e x t o e v a l u a t e t h e p r o g n o s i s o f p a t i e n t sw i t hm u l t i p l em y e l o m a．K e y w o r d s:S e r u m;㊀F e r r i t i n;㊀N e u r o n s p e c i f i c e n o l a s e;㊀M u l t i p l em y e l o m a;㊀P r o g n o s i s
㊀㊀多发性骨髓瘤是一种终末分化的浆细胞克隆性增生引起的恶性肿瘤，目前其确切病因尚不清楚，好发于中老年人，会造成严重的骨痛㊁病理性骨折㊁高钙血症和神经压迫症状,９０％的患者伴有不同程度的骨质破坏，该病起病比较隐匿，很多患者容易被误诊为骨质疏松㊁风湿性关节炎等，当患者确诊时往往已存在多处骨质不同程度的损害，给患者生活质量造成严重影响[１Ｇ２].多种细胞因子参与骨质破坏的过程，相关研究表明，多发性骨髓瘤细胞可产生神经元特异性烯醇化酶(n e u r o ns p e c i f i c e n o l a s e,N S E)，且在患者血清中N S E水平明显升高，并与治疗效果存在一定的相关性[３].铁蛋白广泛分布于人体的各个组织，参与细胞代谢㊁增殖和免疫调控等多种病理生理过程，是贮存铁的重要形式，同时也是体内急性期反应的产物.近年来，相关研究表明，血清铁蛋白水平与多发性骨髓瘤有一定关系[４].目前，关于血清铁蛋白㊁N S E在多发性骨髓瘤患者预后中的研究鲜有报道，故本研究通过检测多发性骨髓瘤患者血清铁蛋白㊁N S E水平，旨在初步探讨二者对多发性骨髓瘤患者的预后评估价值，以期为多发性骨髓瘤的临床诊治及改善预后提供新的方向.
材料和方法
㊀㊀１㊀一般资料
㊀㊀选择２０１４年４月至２０１９年１０月于本院治疗的多发性骨髓瘤患者７６例(观察组)，另选择同期于本院进行体检的健康人群７６例作为对照组.观察组男性４１例，女性３５例，平均年龄５１
．９ʃ５．７岁，平均体质量指数(b o d y m a s s i n d e x,B M I)为２２．９１ʃ３．２３k g/m２，入院时平均病程７．９ʃ１．４月，初诊分期:Ⅰ期１５例,Ⅱ期２０例,Ⅲ期４１例；对照组男性３９例，女性３７例，平均年龄(５２．１ʃ５．８)岁，平均B M I ２３．２２ʃ３．５４k g/m２.根据所有患者３年内是否发生死亡分为生存组４５例和死亡组３１例，其中生存组男性２４例，女性２１例，平均年龄５１．５ʃ５．７岁，平均B M I为２２．６１ʃ３．１６k g/m２，入院时平均病程７．９ʃ１．２月，初诊分期:Ⅰ期６例,Ⅱ期９例,Ⅲ期３０例；死亡组男性１７例，女性１４例，平均年龄５２．２ʃ５．７岁，平均B M I２３．２２ʃ３．５４k g/m２，入院时平均病程８．０ʃ１．４月，初诊分期:Ⅰ期９例,Ⅱ期１１例,Ⅲ期１１例.纳入标准:①所有病例均经骨髓细胞学㊁骨髓活检等相关检查确诊为多发性骨髓瘤患者;②患者及其家属知情同意，并签署同意书;③一般临床资料及随访资料完整患者.排除标准:①合并肝㊁肾㊁甲状腺等功能严重异常患者;②合并严重心脑血管疾病患者;③合并其他恶性肿瘤患者;④妊娠期或哺乳期妇女.
㊀㊀本研究经本院道德伦理委员会批准通过，符合«世界医学协会赫尔辛基宣言».
㊀㊀２㊀检测指标及方法
㊀㊀所有研究对象均于入院时抽取空腹静脉血３m L,２５００r/m i n离心１０m i n，离心后分离上层血清并于－８０ħ储存待用.采用酶联免疫吸附(e n z y m eＧl i n k e d i mm u n o s o r b e n ta s s a y,
E L I S A)法检测血清N S E水平，操作步骤严格按照E L I S A试剂盒(上海酶联生物科技有限公司，产品编号:m L０６０４０６)说明书进行实验操作.采用化学发光法(瑞士罗氏公司,２０１０型电化学发光检测仪)检测血清铁蛋白水平.㊀㊀３㊀随访
㊀㊀所有患者均有完整的随访资料，对所有治疗出院后的患者进行复查或电话方式随访，随访时间３６个月，死亡患者以死亡时间作为随访截止日期，无病生存期(d i s e a s eＧf r e e s u r v i v a l,D F S)的计算为出院至疾病复发或因疾病进展导致患者死亡时间.
㊀㊀４㊀统计学处理
㊀㊀运用统计学软件S P S S１９．０对数据进行处理，计数资料以例数(n)表示，采用卡方检验；计量资料以均数ʃ标准差(xʃs)表示，采用t检验；采用L o g i s t i c回归分析影响多发性骨髓瘤患者发生不良预后的危险因素；以所有患者血清铁蛋白㊁N S E均值为界限，将血清铁蛋白㊁N S E表达水平分为高表达和低表达，采用
７７
标记免疫分析与临床㊀２０２１年１月第２８卷第１期
K a p
l a n ＧM e i e r 生存曲线分析血清铁蛋白㊁N S E 表达水平与多发性骨髓瘤患者D F S 的关系，行L o g Ｇr a n k 检验.以P ＜０．０５为差异有统计学意义.
结㊀㊀果
㊀㊀１㊀观察组与对照组一般资料比较
㊀㊀观察组与对照组年龄㊁性别㊁B M I 及病程比较，差异均无统计学意义(P ＞０．０５
)，见表１.表１㊀观察组与对照组一般资料比较(n ,x ʃs )
组别例数(n )年龄(岁)
性别(男/女)B M I
(k g
/m ２)观察组７６５１．９ʃ５．７４１/３５２２．９１ʃ３．２３对照组
７６５２．１ʃ５．８３９/３７２３．１５ʃ３．５４
t 值/
酒店客房培训
χ２值－０．２７８０．１０６０．４３７P 值
－
０．７８１０．７４５
０．６６３
㊀㊀２㊀观察组与对照组患者血清铁蛋白㊁N S E 表达
水平比较㊀㊀观察组血清铁蛋白㊁N S E 表达水平均明显高于
对照组，差异均有统计学意义(P ＜０．０５
)，见表２.表２㊀观察组与对照组患者血清铁蛋白㊁
N S E 表达水平比较(x ʃs )
组别例数(n )铁蛋白(m g
/L )N S E (n g /m L )观察组７６３１２．６１ʃ９６．４２４９．５２ʃ８．６２对照组
７６１４５．４２ʃ７４．３６
３７．５５ʃ７．１１
t 值
－
１１．９７０９．３３９
㊀㊀３㊀生存组与死亡组患者一般资料比较
㊀㊀生存组与死亡组年龄㊁性别㊁B M I 及病程比较,
差异均无统计学意义(P ＞０．０５)；两组分期比较，差异有统计学意义(P ＜０．０５
)，见表３.表３㊀生存组与死亡组患者一般资料比较(n
,x ʃs )组别例数(n )年龄(岁)性别(男/女)B M I (k g /m ２)病程(月)分期
Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期生存组４５５１．５ʃ５．７２４/２１２２．６１ʃ３．１６７．９ʃ１．２６９３０死亡组
３１５２．２ʃ５．７１７/１４２３．２２ʃ３．５４
８．０ʃ１．４９
１１１１
t 值/
χ２值－０．５０４０．０１７
０．７８７０．２３０７．２７３P 值
－
０．６１６
０．８９７
０．４３４
０．８１９
０．０２６
㊀㊀４㊀生存组与死亡组患者血清铁蛋白㊁N S E 表达
水平比较
㊀㊀死亡组血清铁蛋白㊁N S E 表达水平均明显高于
生存组，差异均有统计学意义(P ＜０．０５
)，见表４.表４㊀生存组与死亡组患者血清铁蛋白㊁N S E 表达水平比较(x ʃs )
组别例数(n )铁蛋白(m g
/L )N S E (n g /m L )生存组４５５０２．６１ʃ１２１．３２
４２．５２ʃ１０．２１
死亡组
３１
６９５．４２ʃ１５４．６７
５７．６２ʃ１２．３２
t 值－６．０８２５．８２１P 值
－＜０．００１＜０．００１㊀㊀５㊀L o g
励志的诗句霸气i s t i c 回归分析影响多发性骨髓瘤患者发生不良预后的危险因素㊀㊀以所有患者年龄㊁疾病分期㊁血清铁蛋白㊁N S E
表达水平为自变量，以多发性骨髓瘤患者是否发生
不良预后为因变量，进行L o g i s t i c 回归分析，结果显示，血清铁蛋白㊁N S E 高表达均是影响多发性骨髓瘤
患者发生不良预后的独立危险因素(P ＜０．０５)
，见表５.
表５㊀L o g
全面脱贫
i s t i c 回归分析影响多发性骨髓瘤患者发生不良预后的危险因素影响因素β
S E
W a l d
P 值
O R 值
９５％C I 年龄０．１４１０．３１４０．２０３０．６５２１．１５２０．６２３~２．１３２疾病分期０．１３３０．２９７０．２０００．６５５１．１４２０．６３８~２．０４４铁蛋白１．０６９０．４１６６．６０１０．０１０２．９１２１．２８９~６．５８１N S E
１．１０２
英国华威
０．４３７
６．３６２
０．０１２
３．０１１
１．２７９~７．０９１
㊀㊀６㊀血清铁蛋白㊁N S E 表达水平与多发性骨髓瘤
患者D F S 的关系
㊀㊀K a p
l a n ＧM e i e r 生存曲线分析结果显示，血清铁蛋白高表达多发性骨髓瘤患者中位生存时间为２９．１月，显著短于铁蛋白低表达患者中位生存时间(３３．２月)
(P ＜０．０５)，见图１.血清N S E 高表达多发性骨髓瘤８
７L a b e l e d I mm u n o a s s a y
s&C l i n M e d ,J a n ．２０２１,V o l ．２８,N o ．１
患者中位生存时间为２８．５月，显著短于N S E 低表达
患者中位生存时间(３４．２月)
(P ＜０．０５)，见图２
.图１㊀血清铁蛋白表达与多发性骨髓瘤患者D F S
关系
图２㊀血清N S E 表达与多发性骨髓瘤患者D F S 关系
讨㊀㊀论
㊀㊀多发性骨髓瘤是一种与浆细胞克隆性恶性增生有关的恶性肿瘤，患者在病情早期并无明显的临床症状，起病较慢㊁病程长㊁发病率较高，在血液系统恶性肿瘤中占第二位，以骨骼破坏为主要特征，会导致患者贫血㊁高钙血症与肾脏损伤等并发症，严重影响多发性骨髓瘤患者的生存质量和预后.该病目前还无法完全治愈，早期治疗能显著改善预后，血清蛋白
诊断成为多发性骨髓瘤及监测预后的重要方式
之一[
５Ｇ６]
.㊀㊀铁蛋白是一种急性期蛋白,
分布于全身各组织中，具有重要的生理功能，是体内铁的主要贮存场所，而铁是D N A 合成酶和细胞增殖的关键因子,
肿瘤发生过程中与铁利用率低有关，铁超载可通过促进氧化反应，引起D N A 损伤以促进肿瘤发生[７
Ｇ８]
.大量研究表明，恶性肿瘤患者铁蛋白清除与运转能
力较低，大量铁蛋白进入血液，因此血清铁蛋白会随炎症性疾病的进展而不断升高，且其升高程度与病
情严重程度相关.有研究表明，多发性骨髓瘤患者由于贫血及铁离子积聚，从而引起铁蛋白水平升高，对多发性骨髓瘤患者行血清铁蛋白监测可评估其病情进展及预后情况[９Ｇ１０].王星等[１１]
研究指出，血清
铁蛋白可有效判断多发性骨髓瘤患者病情程度，并能提示疾病复发情况，对多发性骨髓瘤的诊治价值
较高.吴晓颖等[１２]
研究表明，多发性骨髓瘤患者血
清铁蛋白水平明显升高，结合β２Ｇ微球蛋白对多发性骨髓瘤患者分期和预后判断有重要价值，能反
映一定程度的肿瘤负荷.本研究结果显示，观察组血清铁蛋白水平明显高于对照组，死亡组血清铁蛋白水平明显高于生存组，提示血清铁蛋白可能参与多发性骨髓瘤的发生发展，多发性骨髓瘤患者因对铁蛋白的清除与运转能力较低，致使铁蛋白水平不断升高，并与患者预后有关.本研究L o g i s t i c 回归分析结果显示，血清铁蛋白高表达是影响多发性骨髓瘤患者发生不良预后的独立危险因素，提示血清铁蛋白可能作为预测多发性骨髓瘤患者死亡的参考指
９
７标记免疫分析与临床㊀２０２１年１月第２８卷第１期
标，在多发性骨髓瘤患者中起着重要作用.本研究进一步K a p l a nＧM e i e r生存曲线分析结果显示，血清铁蛋白高表达多发性骨髓瘤患者中位生存时间为２９．１月，显著短于铁蛋白低表达患者中位生存时间(３３．２月)，表明血清铁蛋白可能作为多发性骨髓瘤的预后指标，其高表达提示预后较差，可作为预测患者预后生存时间的指标.
㊀㊀N S E是一种生物大分子物质，存在于神经元和神经内分泌细胞，能够动态地反映骨髓瘤细胞增殖速度，在多种实体瘤及血液肿瘤中均有表达，且与溶骨性病变有关，其理化性质稳定，受外界环境变化的影响较小，可能成为血液恶性肿瘤一项新的预后指标，且易于检测，方法简单，花费低，具有很好的临床应用价值[１３].相关研究表明,N S E与多发性骨髓瘤具有一定的相关性，其在患者血浆和
骨髓中均表现为水平增高，且与患者病情有关，参与多发性骨髓瘤以及骨质破坏的发生发展过程，随着骨质破坏程度的增加，其表达水平总体呈升高趋势.袁忠涛等[１４]研究指出,N S E是骨髓瘤患者破骨样细胞(O L C)分化和成熟的促进因素，能够增强O L C的活性.高维等[１５]研究表明,N S E表达水平在骨髓瘤骨病患者中明显升高，且与骨髓瘤骨病程度和疾病分期具有一定的相关性.本研究结果显示，观察组血清N S E表达水平明显高于对照组，死亡组血清N S E表达水平明显高于生存组，表明血清N S E可能在多发性骨髓瘤发生发展中起重要作用，可通过反映骨髓瘤细胞增殖速度与骨质病变，与多发性骨髓瘤的发生发展及预后相关，血清N S E水平越高，提示骨质破坏越严重.本研究L o g i s t i c回归分析结果显示，血清N S E高表达是影响多发性骨髓瘤患者发生不良预后的独立危险因素，提示N S E水平升高，多发性骨髓瘤患者发生不良预后的几率增大，其可能作为评估多发性骨髓瘤患者预后的参考指标.本研究进一步K a p l a nＧM e i e r生存曲线分析结果显示，血清N S E高表达多发性骨髓瘤患者中位生存时间为２８．５月，显著短于N S E低表达患者中位生存时间(３４．２月)，表明血清N S E水平可作为预测多发性骨髓瘤患者术后生存时间的指标，其高表达患者可能术后生存时间较短，临床上应密切关注此类患者，并及时采取有效措施进行干预治疗，改善患者预后.
㊀㊀综上所述，血清铁蛋白㊁N S E水平在多发性骨髓瘤死亡患者中均显著升高，与患者不良预后有关，可能作为评定多发性骨髓瘤患者预后的临床辅助指标.但关于血清铁蛋白㊁N S E在多发性骨髓瘤中的具体作用机制尚不清楚，仍待进一步研究.
参考文献
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[５]D A V I D D,S I K A N D E R A P,L E I F B,e ta l．T h e r a p y f o r r e l a p s e dm u l t i p l em y e l o m a:G u i d e l i n e s f r o mt h em a y os t r a t i f i c a t i o n f o rm y e l o m aa n dr i s kＧa d a p t e dt h e r a p y[J]．M a y o C l i n P r o c,２０１７,９２(４):５７８Ｇ５９８．
[６]R I C HA R D S O NPG,HO F M E I S T E R C C,R O S E N B A UM C A,e t a l．T w i c eＧw e e k l y i x a z o m i b i n c o m b i n a t i o n w i t h l e n a l i d o m i d eＧd e x a m e t h a s o n e i n p a t i e n t s w i t h n e w l y d i a g n o s e d m u l t i p l em y e l o m a[J]．B r JH a e m a t o l,２０１８,１８２(２):２３１Ｇ２４４．[７]S T A MM RA,M A R C H K M,K A R A K O C H U K C D,e t a l．L a c t a t i n g c a n a d i a n w o m e n c o n s u m i n g１０００μg f o l i ca c i d d a i l y h a v e h i g h c i r c u l a t i n g s e r u m f o l i c a c i d a b o v e a t h r e s h o l d c o n c e n t r a t i o no f s e r u mt o t a l f o l a t e[J]．JN u t r,２０１８,１４８(７):
１１０３Ｇ１１０８．
[８]D E L A N E Y K M,R O N N I E G,F L E M I N G R E,e t a l．Um b i l i c a l c o r ds e r u m f e r r i t i nc o n c e n t r a t i o ni si n v e r s e l y a s s o c i a t e d w i t h u m b i l i c a lc o r d h e m o g l o b i ni n n e o n a t e s b o r n t o a d o l e s c e n t s c a r r y i n g s i n g l e t o n sa n d w o m e nc a r r y i n g m u l t i p l e s[J]．J N u t r,２０１９,１４９(３):４０６Ｇ４１５．
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