.综述•
抗结核药品临床试验疗效评价指标的研究进展
段鸿飞初乃惠
【摘要】评价抗结核药品疗效的方法，需要其指标能准确预测灭菌效果和杀菌效果。传统抗结核药品临床试 验n期临床试验采用早期杀菌活性和痰分枝杆菌培养阴转预测杀菌效果和灭菌效果，in期临床试验用已治愈且无 复发来评价疗效。新的研究显示，痰培养阴转速度、C T和正电子发射体层摄影（positron emission tomography，PET)-CT病灶定量分析和GeneXpert M TB/RIF的循环阈值在预测抗结核药品疗效方面有一定价值。
【关键词】抗结核药；临床试验，II期；临床试验.ID期；药物评价，临床前
Rearch progress of clinical endpoints in clinical trials of novel antituberculosis agents D UAN Hong- fe i, CHU Nai-
h u i.Department o f Tuberculosis <,Beijing Chest Hospital, Capital Medical University j Beijing 101149, China
Corresponding author ：CHU N a i-h u i, E m ail：
【Abstract】Bactericidal activity and sterilizing activity should be evaluated in clinical trials of novel antituberculosis agents. Early bactericidal activity and sputum culture conversion ud to be main indicators for evaluating clinical respons in pha [[ trials, while cure without relap were frequently ud as endpoint in pha
H I trials. Recent studies showed that sputum culture conversion time, quantification of CT and PET-CT lesions and
GeneXpert MTB/RIF threshold cycle could be ud as surrogate endpoints of clinical trials.
【Key words】Antitubercular agents；Clinical trial, pha |] ；Clinical trial，pha D I; Drug evaluation, preclinical
目前，结核病仍是人类健康的重大威胁，有效地遏制疫 情迫切需要能缩短疗程和有效解决耐药结核病问题的新药 和新方案。由于结核分枝杆菌在体内存在着多种不同的生 长状态，抗结核药品治疗既需要具备快速杀死快生长细菌的 杀菌能力，也需要消灭缓慢繁殖细菌的灭菌能力。目前的抗 结核药品疗效评价方法还缺乏能准确预测杀菌效果和灭菌 效果的方法，迫切需要优化抗结核药品疗效评价指标[14]。
一、疗效评价指标概述
自20世纪英国医学研究会发起的东非结核病短程化疗 研究后，包括随访期的“治愈且无复发”成为公认的抗结核药 品疗效评价终点指标，这意味着除标准抗结核药品疗程外，新药研究还要经历年的随访期评价复发率，进一步增加 了新药研究的成本。因此，研究者探索能在早期反映抗结核 药品疗效的替代指标，以期能尽早反映疗效。一个好的替代
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doi：10. 3969/j. issn. 1000-6621. 2021. 01. 018
基金项目：“十三五”重大新药创制国家科技重大专项(2017ZX09304009);“十三五”重大传染病防治国家科技重大专项(2018ZX10302302-004)
会字成语作者单位：101149首都医科大学附属北京胸科医院结核科
通信作者：初乃惠，Email:********************指标应该与公认的疗效评价指标有很好的相关性，而且具有 可重复性和可行性。如果一个替代指标敏感度低.则可能得 出治疗无效的结论，导致一个原本有效的药品或方案被弃 用，而替代指标特异度低则会高估治疗效果，使一个原本无 效的药品进人后期的临床试验，造成资源浪费。
二、目前的疗效评价指标
目前在抗结核药品的临床研究中，以早期杀菌活性(early bactericidal activity，EBA)作为[I a期疗效标准，以治 疗后痰培养阴转作为n b期疗效评价标准，而以治愈后无复 发作为H I期疗效标准，这些标准的制定对抗结核药品的研发 起到巨大推动作用，但是，也存在不足之处。
(一）n a期的疗效评价指标
EBA是美国食品药品监督管理局(FDA)批准的抗结核 药品D a期临床试验疗效评价标准。最早由Jindani等[5]在 20世纪70年代提出•他们研究了 26组不同的药品组合，每 种药品组合纳人4例患者。搜集患者治疗前和治疗过程中 12 h过夜痰，用每天每毫升log菌落形成单位(CFU)log值 的下降来代表EBA，其单位为log 10 CFU .m r1 .d1，反 映抗结核药品对细菌的杀菌作用，一般观察〇〜14 d细菌量 的下降程度。EBA0〜2表示使用药品前2 d的细菌量下降 程度，异烟肼的EBA0〜2最大，EBA0〜2为1意味着在用 药2d痰细菌量下降％%。
但是，EBA也存在缺陷。如吡嗪酰胺EBA很弱，如果 使用EBA为疗效替代指标评价吡嗪酰胺的抗结核活性，可 能吡嗪酰胺会被弃用，而且，EBA只能反映早期杀菌活性
，
而不能反映灭菌活性。在T M C 207(即Bedaquiline ，贝达嗤 啉）n a 期临床试验，使用T M C 207的患者细菌量开始下降 的时间晚于使用异烟肼和利福平，7 d 内细菌M 下降的程度 也小于使用异烟肼和利福平的患者，导致T M C 207在II a 期 临床试验结果欠佳，几乎被放弃；。由于痰标本采集方法和 痰标本中唾液的比例不同，同一药品在不同患者中E B A 也可 能有差别.解释E B A 结果时也需要注意这种方法上的缺陷。
(二）n b 期的疗效评价指标
分枝杆菌培养长期被用于抗结核药品的丨I b 疗效评价。 美国FDA 也认可痰培养阴转作为抗结核药品疗效评价的可 靠性，尽管这个疗效评价指标并不完美。美国FDA 指出“痰 培养阴转在较大程度上可以预测治愈”，据此.在完成期 临床试验后，贝达喹啉2012年被美国FI _)A 批准上市，德拉 马尼在2013年被欧洲药品管理局批准上市。
1.
第2个月的痰分枝杆菌培养阴转预测治疗敏感肺结
核的预后。20世纪90年代，Mitchison 7_最早提出在抗结核 药品临床试验中以第2个月痰分枝杆菌培养阴转作为疗效 评价的指标；以后在相当长一段时期.治疗第2个月痰分枝 杆菌培养阴转成为评价抗结核药品疗效的重要标准。但是， 患者痰培养阴转也受患者肺结核的病变范围、是否并发 H I V 感染等因素影响.存在痰培养阴转慢但最终又临床治 愈的患者。另•方面，第2个月痰培养阴转并不能预测复 发。以 REMoxTB (rapid evaluation of moxifloxacin in the treatment of sputum smear positive tuberculosis)为代表的缩 短治疗敏感肺结核疗程的临床研究显示，第2个月末痰分枝 杆菌培养阴转并不能很好地预测复发。尽管含莫西沙星的 短疗程治疗方案在治疗第2个月后有更高的痰分枝杆菌培 养阴转率，但由于复发率较高，非劣性分析并不支持其替代 标准的6个月治疗方案 <。一项汇集28项初治肺结核治疗 的M eta 分析显示：以第2个月分枝杆菌培养阴转预测复发 的敏感度和特异度分别为40眼力大比拼
% (95% C/: 25%〜56%)和 85%(95%C /:77%〜91%)[9]，作者指出.该研究所纳人的研 究结果高度相似.提示以第2个月分枝杆菌培养阴转预测复 发的准确性欠佳.还需要有更好的替代指标来预测抗结核药
汴河曲
品治疗的预后。
2. 第6个月的痰分枝杆菌培养阴转预测治疗耐多药结 核病(MDR-TB)的预后。由于MDR-TB 缺乏有效的抗结核 药品，痰分枝杆菌培养阴转速度更慢，显然以第2个月的痰 培养阴转作为疗效评价指标其敏感度偏低。研究者对不同 时间点痰培养阴转作为预测疗效的准确性进行了研究。
对1712例MDR-TB 的疗效研究显示，以第 2个月痰培养阴转预测MDR-TB 治愈率的敏感度仅27. 3% (9.5%C J : 16. 6% ~ 41. 4%)，特异度为 89. 8% (95% C J : 82. 3%〜94. 4%).但以第6个月痰培养阴转预测MDR-TB 治愈率的敏感度可达91.8%(95%(：/:85.9%〜95.4%)，特 异度为 57. 8%(95%C J :42.5%〜71. 6%:)。因此，对 MDR-TB 患者，选择相对较晚期的分枝杆菌培养结果作为疗效评价标
准准确性更高。但是，应该注意到以6个月痰培养阴转作为
疗效评价指标不利于在较早期预测预后。目前已完成的贝 达喹啉、德拉马尼、利奈唑胺的11 b 临床试验研究终点为治疗后2〜6个月不等13=。
以固体培养基培养阴转还是液体培养基培养阴转作为 研究终点.是预测疗效的另一个重要问题。液体
培养基自动 化程度高.能检测出少M 的细菌。在德拉马尼的II b 期临床 试验.治疗8周后痰固体培养基培养阴转率为53. 8%(德拉 马尼200mg /d )和65. 2% (德拉马尼400 mg /d ) •明显高于 自动化液体培养基培养阴转率（德拉马尼200 mg /d 组为 45. 4%，德拉马尼400 mg /d 组为41. 9%)_<。在目前已发 表的丨丨b 期临床试验，利奈唑胺的研究以固体培养基培养阴 转作为主要研究终点.德拉马尼和贝达喹啉均以液体培养基 培养阴转作为主要研究终点11 13]。
(三）D I 期临床试验疗效评价指标
世界上第一个随机对照临床试验研究链霉素治疗结核 病的效果.研究终点为特定时间点患者的死亡率，在对氨基 水杨酸(PAS )问世后研究终点调整为患者症状减轻；随着利 福平应用于临床，患者的治愈率大大提高，从东非临床试验 结束后.临床试验的研究终点转变为随访期无复发的治愈 率.即排除治疗失败和随访期复发后的患者治愈率。新发表 的 Nix -TB(new investigational drugs for XDR -TB )研究，则 以治疗结朿6个月后不利结局为土要终点•即治疗失败和复 发等情况，可以认为是另一种方式研究无复发的治愈率14:。
疗效评价指标不利结局包括治疗失败和复发。对于治 疗失败W H (>有明确的定义.即在疗程结束时患者痰菌仍未 阴转.往往与治疗方案不合理、患者依从性不佳及患者的个 体差异相关；复发患者应区分内源性复发和外源性再感染， 临床试验如果不加区分内源性复发和外源性再感染会低估 抗结核药品
治疗的效果。一般认为.内源性复发是由于未能 彻底清除持留菌：持留菌可能位于坏死区，其代谢不活跃或 对抗结核药品不敏感。在结核病高负担国家，结核病再感染 相对常见。南非一项研究回顾性分析了 1996 2008年间开 普敦市复发的结核病患者，对130例获得匹配DNA 的患者 进行分析，发现其中64例（49%)属于内源性复发，66例
(51%)属于再感染，而且在第一年中有20.5%(9/44))再次 感染1:1。中国高谦团队报道，在复发肺结核患者中.再感染
者占59. 3%〜80%D S 17:。因此.尤其是在结核病高负担国 家.抗结核药品D 1期临床试验疗效评价应排除疗程结束随访 过程中外源性再感染的患者。在STREAM(standard treat
重影眼睛怎么回事ment regimen of anti-tuberculosis drugs for patients with MDR -TB )的研究中.以随机化分组132周后的无复发治愈
率作为疗效评价标准，而且主要分析[即修改后的意向性分 析(modified intention -tcKreat )]排除了疗程结束后随访过程 中再感染的患者[18:。
三、抗结核药品的疗效替代终点
研究者也一直致力于优化抗结核药品的疗效评价标准， 尤其是近年来，随着影像学技术和分子生物学
技术的进步.对 新技术用于预测抗结核药品疗效进行了大量有价值的探索。
1. 培养阴转速度：痰培养阴转速度可以反映杀菌能力，
也曾作为抗结核药品临床试验的疗效评价标准。在
REMoxTB 的研究中发现.与对照组相比.含莫西沙星方案
组痰培养阴转速度更快.但是各组患者在治疗2个月痰培养 阴转率差异无统计学意义。如果仅从2个月痰培养阴转率 分析.含莫西沙星组的结果无疑是令人失望的.似乎使用莫 西沙星并不像动物试验和早期杀菌活性研究显示的那么有 效.然而，莫西沙星可早期更快地杀灭细菌.有可能成为缩短 疗程方案的一个重要组成药品。但是.部分需要更长时间才 能痰培养阴转的患者可能并不能从使用莫西沙星中获益8]。 在贝达喹啉的临床试验中•由于贝达喹啉的n a 期临床试验 未能发现其良好的EBA .所以II b 期的临床试验分为2个时 期；在第1期的临床试验，以痰培养阴转时间作为主要疗效 观察指标，发现含贝达喹啉的试验组较不含贝达喹啉的对照 组具有更快的痰菌阴转速度.在此基础上才开展了第2期的 临床试验^。在德拉马尼获批上市后的临床试验，比较了 试验组和对照组痰分枝杆菌阴转速度的差别.发现两组之间 差异无统计学意义。可能由于该研究背景方案中抗结核药 品的作用较强.增加德拉马尼并不能明显缩短培养阴转的 时间[2°]。
2. C T 和正电子发射体层摄影（positron emission tomo - graph y ,P E T )-C 'T 病灶定量分析：在过去的几十年里，研究
者一直认为早期影像学改变可以预测肺结核治疗效果。研 究发现，并发肺部空洞和病变广泛往往与预后不良相关。有 报道在抗结核药品治疗过程中治疗有效往往伴随树芽征和 胸腔积液的消失，以及纤维病灶出现等变化。但是，基于肺 癌等疾病的研究显示，对于患者影像学特点的描述，相同研 究者不同时间和不同研究者相同时间的描述存在差异。
Chen 等21使用软件对病灶硬病变（g 卩HU < —100的病灶）
容积进行定量分析，以硬病变容积变化作为疗效评价标准. 发现2个月的C T 改变（敏感度为79%，特异度为75%)和 6个月的C 'T 改变（敏感度为96%，特异度为75%)较2个月 时培养阴转（固体培养基敏感度为79%，特异度为50%；液 体培养基敏感度为58%，特异度为50%)更能准确预测最终 治疗效果，但是由于该研究治愈的患者为24例，治疗失败的 患者仅4例.还需要更大的样本来评价其效果。
胸部C T 扫描可以提供基于不同C T 值（H U 值）的病变 结构性数据，PET -C T 除了结构性数据外，还可以提供哺乳 动物炎症细胞(结核病主要是巨噬细胞和中性粒细胞）摄取 2-脱氧-2-氟-I >葡萄糖(FDG )的功能性数据，作为治疗缓解 的早期指标和治疗结束后的复发指标。在对猕猴的相关研 究中，PET -C T 改变与结核活动和治疗好转相关。多数 耐药结核病患者病程较长.肺部出现相对陈旧的
病灶，基于
C T 值的分析病灶在抗结核药品治疗后变化不大，但经过有
效的治疗后PET 检测会较早出现变化。C 'hen 等=21分析了 甲硝唑治疗耐多药肺结核随机临床试验的PET -C T 检测数 据.包括治疗前和治疗第2个月PET -C T 检测数据，治疗前、 治疗第2和6个月的高分辨率C T 检测数据.将病灶变化定
量分析后与治疗30个月（即治疗结束后6个月）时的最终疗 效对比。发现2个月的PET 改变(敏感度为58%，特异度为 75%)和6个月时C T 改变(敏感度为96%，特异度为75%) 较2个月痰培养阴转（固体培养基敏感度为79%.特异度为 50%；液体培养基敏感度为79%，特异度为50%)更能预测 最终疗效，但是差异没有统计学意义。作者也指出，考虑到 在治疗2个月PET -C T 和固体培养基痰培养阴转敏感度的 差异，以他们研究的样本量，检验效能只有3 2 %，而如果治 愈的患者例数增加到60例，则相同结果的检验效能可以达 到90%。PET -C T 作为临床试验中的疗效替代终点还耑要
大样本队列研究予以验证。
3.
(ieneXpert MTB /RIF (简称“Gcnt 'Xpert ”）的循环阈
白色花朵图片大全
值：培养进行疗效评价要时间长达6周，GeneXpert 作为 一种可以快速进行疗效评价的方法也进人研究者视线。该 检测基于聚合酶链反应，同时诊断标本是否存在结核分枝杆 菌DNA 和利福平耐药基因，可以在2 h 内直接获得检测结 果.并记录获得阳性所®的循环阈值。早在GeneXpen 用于 结核病诊断时.有研究者就报道GeneXpert 的循环阈值与细 菌M 相关。Friedrich 等研究显示• GcneXpert 检测结果与 痰涂片和培养结果相关，在治疗期间痰GeneXpert 检测阴转 较痰涂片和培养结果下降更缓慢。以涂片结合培养的检测结 果为金标准.GeneXpert 检测预测疗效的敏感度高达97.0% (95%C 'J :95.8%〜97. 9%)，但特异度只有 48.6%(95%C 7: 45. 0%〜52. 2%)，主要由于无法区分活菌和死菌。
在南非开普敦，有108例敏感肺结核患者参加的研究 中.在6个月治疗期间采集痰标本后，使用液体培养基培养， 并采用GeneXpert 检测，记录GeneXpert 检测循环阈值。 与Friedrich 等⑷研究类似，GeneXpert 检测多次阴性 (GeneXpert 循环阈值> 30)与相同时间点的分枝杆菌生长 指7K 管（Mycobacteria Growth Indicator Tube ，M (_;IT )培养 阴性相关。以培养为金标准，第24周GeneXpert 检测循环 阈值为30时预测治愈的敏感度和特异度分别为89%和 88%，优于第8周MG 1T 培养阴性（敏感度为61%，特异度 为50%)。这些结果提示，稍后期的GeneXpert 检测循环阈 值可能比较早期的分枝杆菌培养.能够更有效地预测疗效。 与培养相比.GeneXpert 的主要优势在于只需2 h 即可获得 结果，而培养则需要6周。因此，GeneXpert 检测的循环阈 值可能有…定应用价值。
但是.使用GeneXpert 不能区分死菌和活菌，对疗效判 定造成一定不利影响。Malherbe 等3在南非进行的研究对 一组敏感肺结核疗程结束后进行了 1年的随访，发现在治疗 6个月后，8例治疗失败的患者7例GmcXpert 检测阳性， 12例复发的患者6例阳性，即便治愈的76例患者仍有16例
GeneXpert 检测阳性，意味着GeneXpert 预测治疗失败或复
发存在一定局限性。
目前的抗结核药品疗效评价方法有待优化，尤其是目前 的II 期临床试验不能很好地预测治疗失败和复发。主要原因 可能是EBA 和痰培养阴转等方法只能检测易于咳出体外病
变处的细菌，而不能检测肉芽肿、结节和空洞壁的细菌•而清 除这样的细菌有赖于治疗方案有良好的药代动力学特性。未来的临床试验可能通过病灶定量分析和细胞因子的变化，结 合传统的疗效评价指标，提供新的抗结核药品疗效评价方法。
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(本文编辑：范永德）
