坎坷拼音【综述】内分泌耐药性乳腺癌：脑转移
《Exploration of Targeted Antitumor Therapy》2022年4月刊载[3(2):240-251.]美国 University of Florida的Matthew Willman , Jonathan Willman , Brandon Lucke-Wold等撰写的综述《内分泌耐药性乳腺癌:脑转移。 Endocrine resistant breast cancer: brain metastasis》（doi: 10.37349/etat.2022.00081.）。
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竹笋怎么画内分泌抵抗性乳腺癌转移继续作为高致死致残率患者的一个重要的临床挑战。随着乳腺癌患者的增加，脑转移率也在增加。对于单个病变或有症状的大病变合并其他小病变，非功能区手术切除是一种可行的选择。立体定向放射外科是术后治疗或≦10个小病灶(大小<3厘米)的极佳选择。全脑放疗可以用于大肿瘤的治疗，但应包括保留海马的技术(should encompass hippocampus sparing techniques)。由于血脑屏障的通透性降低，化疗的选择仍然相对有限。特别是对内分泌耐药乳腺癌转移，新兴的单克隆抗体治疗提供了初步的希望。
介绍
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温柔的保姆根据美国疾病控制与预防中心(CDC) 2018年发布的数据报告，美国在2021年确诊了254744例乳腺癌新病例，42465名女性死于乳腺癌。监测流行病学和最终结果(SEER)项目估计，2021年，美国约有281550例确诊为女性乳腺癌新病例，43600例死亡。2021年，世界卫生组织宣布，乳腺癌现在比肺癌更为常见，使乳腺癌成为全球最常见的癌症类型。乳腺癌现在占癌症导致死亡的六分之一以上。大多数乳腺癌患者雌激素受体(ER)阳性(ER+)，其发展严重依赖雌激素作为驱动因子。虽然这种类型的乳腺癌通常通过内分泌疗法成功靶向ER+受体，但大约20%的患者一开始对内分泌疗法产生耐药性，另外30% - 40%的患者随着时间的推移产生耐药性。内分泌耐药性与多种作用机制有关，其中包括细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinas，CDKs)4/6的上调，磷酸肌醇3-激酶( phosphoinositide 3-kinaPI3K)/AKT和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)细胞分裂信号通路（cell division signaling pathways）的上调，以及肿瘤ER的雌激素受体α (ESR1)基因突变。三阴性乳腺癌(Triple-negative breast cancer，TNBC)是一种内分泌耐药性乳腺癌，其与靶向受体ER、孕酮受体(PR)和人表皮生长因子受体2 (HER2)缺乏有关。因此，乳腺癌的耐药形式，使血行播散到大脑的可能性更大（The r
esistant forms of breast cancer, therefore, make hematologic spread to the brain more likely.）。从临床角度来看，内分泌耐药分为原发性或继发性内分泌耐药乳腺癌[ From a clinical perspective, endocrine resistance is described as either primary or condary endocrine resistant breast cance]。原发性耐药是指在辅助内分泌治疗转移癌后2年内复发或内分泌治疗后6个月内疾病进展[Primary resistance refers to relap occurring within 2 years of adjuvant endocrine therapy treatment or progression of dia within 6 months of endocrine therapy for metastatic cancer ]。继发性获得性内分泌耐药是指转移癌经内分泌治疗2年后复发或内分泌治疗6个月后疾病进展[Secondary acquired endocrine resistance refers to relap occurring after 2 years of endocrine therapy treatment or progression of dia after 6 months of endocrine therapy for metastatic cancer]。继发性耐药与脑转移有更密切的联系，是一个正在进行的研究课题（Secondary resistance has been more cloly linked to brain metastasis and is a topic of the ongoing investigation.）。
由于靶向治疗困难，内分泌耐药性乳腺癌复发风险高、脑转移可能性大。10% - 30%的乳腺癌患者会发生脑转移。虽然乳腺癌的预后通常很好，但乳腺癌脑转移(BCBM)患者的预后
通常要差得多，生存期小于12个月。对于内分泌耐药性乳腺癌转移患者尤其如此。根据2018年一项对857例BCBM患者的研究，导致转诊和最终诊断BCBM的最常见的神经系统表现是头痛、视力改变、局灶性运动无力和局灶性感觉改变。
原发肿瘤的转移需要肿瘤细胞通过直接接触血供或通过淋巴管进入血管循环。肿瘤细胞被认为停留在高度血管化的脑的小毛细血管的分支点（Tumor cells are thought to become lodged at branch points of small capillaries within the highly vascularized brain）。虽然单个肿瘤细胞不太可能发展成活跃的转移，但人们认为，先天积累了大量肿瘤细胞的脉管系统区域会相互作用，促进转移的生长[While a single tumor cell is unlikely to develop into an active metastasis, areas of vasculature that innately accumulate a high burden of tumor cells are believed to interact collectively, promoting the growth of metastasis]。被捕获的肿瘤细胞开始细胞因子介导的与血管内皮的促炎粘附，最终导致肿瘤细胞通过脑组织内皮外渗(图1)[The arrested tumor cells initiate a cytokine-mediated pro-inflammatory adhesion to the vascular endothelium, which ultimately leads to tumor cell extravasation through the brain endothelium]。粘附配体和受体的确切机制途径取决于原发肿瘤的独特性质。一旦肿瘤细胞通过大脑毛细血管外渗，血管营养供应的补充对转移性脑肿瘤生长至关
重要[Once the tumor cells have extravasated through the capillaries of the brain, the recruitment of supporting vascular nutrient supply is esntial for metastatic brain tumor growth]。生长因子如血管内皮生长因子(VEGF)和脑衍生神经营养因子(BDNF)的分泌在支持血管网络的血管生成中发挥关键作用，促进活跃的脑转移。
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图1。乳腺癌肿瘤扩散的病理生理学。(A)乳腺癌肿瘤细胞通过血管循环传播;(B)乳腺癌肿瘤细胞外渗至脑转移的继发部位，伴有血管生成。
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字符间距本文对内分泌治疗耐药性乳腺癌脑转移的治疗方法和手段进行综述。
内分泌耐药性机制
对内分泌治疗的耐药性可能是由于肿瘤细胞上的内分泌受体突变或缺失(如激素受体阴性和ESR1基因突变)或独立于内分泌受体的通路全部上调所致[Resistance to endocrine therapy can develop due to mutation or loss of endocrine receptors on tumor cells (e.g., hormone receptor-negative and ESR1 gene mutations) or via the upregulation of pathways independent of endocrine receptors altogether]。乳腺癌肿瘤ER中ESR1基因突变常与内分泌抵抗的发生相关。ESR1的突变可导致独立于雌激素水平的ER激活，从而在一种内分泌治疗耐药机制中上调乳腺癌细胞增殖。导致在转移性肿瘤中ESR1未被调控激活的突变(10-50%)比原发肿瘤的(-1%)更为常见。PI3K/AKT和mTOR信号通路的上调是高度整合的，被认为在内分泌耐药性乳腺癌的发生和维持中具有重要作用。PI3K/AKT/mTOR信号通路是促进肿瘤细胞增殖和生存的激酶通路。此外，该激酶通路的上调被认为通过独立于雌激素的磷酸化激活ER，允许肿瘤在内分泌耐药过程中生长。促进细胞存活，PI3K/AKT通路与抑制和降低凋亡启动子的表达有关，包括无活性酶原（procaspa）-9和脂肪酸合成酶(Fas )-配体。PI3K/AKT通路被认为可以刺激mTOR通路的激活，促进VEGF等生长因子的合成。mTOR 驱动的VEGF上调在肿瘤生长的促血管生成因子中起关键作用。值得注意
的是，PI3K/AKT/mTOR上调出现在高达70%的BCBM中，使PI3K/AKT/mTOR信号通路成为BCBM的治疗靶点。
叉头盒M1 (Forkhead box M1, FOXM1)是另一个被认为能促进G2期和M期基因转录、纺锤体稳定性和有丝分裂进展的原癌基因(promote G2 and M pha gene transcription, spindle stability, and mitosis progression )。因此，研究小干扰RNA (siRNA)抑制FOXM2的研究显示纺锤体缺陷增加，有丝分裂失败，癌细胞通过凋亡死亡[studies investigating inhibition of FOXM2 with small interfering RNA (siRNA) have shown incread spindle defects, failure of mitosis, and cancer cell death through apoptosis]。此外，有证据表明，在内分泌敏感型乳腺癌中，ERα通路的促进可能调节FOXM2的表达，促进增殖和脑转移。然而，FOXM2可能通过多种雌激素非依赖性途径上调，包括PI3K/AKT/mTOR和HER2。因此，FOXM2被认为是内分泌耐药性乳腺癌的另一个关键调控因子，可能在85%的TNBC患者中上调。
CDK4/6直接参与肿瘤抑制因子视网膜母细胞瘤(retinoblastoma, Rb)蛋白的磷酸化和随后的失活，最终诱导细胞周期G1/S转变。这种转变促进DNA合成和细胞分裂的进程。正常情况
下，CDK4/6的表达受到内源性抑制剂的严格调控。CDK4/6表达上调被认为在内分泌耐药性肿瘤中促进乳腺癌肿瘤细胞增殖。
神经纤维蛋白1 (Neurofibromin 1, NF1)基因是大鼠肉瘤病毒(rat sarcoma virus, Ras)/快速加速纤维肉瘤(rapidly accelerated fibrosarcoma，Raf)激酶激活通路的重要负调控因子，是已建立的细胞增殖启动子。乳腺癌中NF1的突变或缺失与ER磷酸化增加、内分泌治疗耐药的乳腺癌生长相关，并最终导致较差的临床结果。NF1改变可在浸润性小叶癌(mILC)转移中出现，而在转移性浸润性导管癌(mIDC)中通常不可见。一项对733名BCBM患者的研究表明，多达9%的BCBM患者有NF1的改变。
