.临床药学.
硫嘌昤类药物和美沙拉嗪预防克罗恩病复发疗效及安全性的M e t a分析
赵丽\魏娟2，陈媛媛\陈志坚\汪芳裕2，刘炯2(丨.蚌埠医学院，安徽蚌埠233003;2.东部战区总医院消化内科，江苏 南京210002)
摘要：目的系统比较硫嘌呤类药物和美沙拉嗪预防克罗恩病复发的疗效和安全性，为其临床治疗提供最佳依据,.，方法计
算机检索PubMed、Emba、Cochrane Central Register of Controlled Trials、CNKI、Google Scholar 和万方电子数据库，查找库内有关 数据比较硫嘌呤类药物和美沙拉嗪治疗克罗恩病预防复发或维持缓解的随机对照试验，检索时限均为建库至2019年11月1日，采用Cochrane协作网推荐的方法对纳入文献进行质量评价，并使用Revman 5.3版软件和Stata 15.1版软件进行Meta分 析。结果纳入7个随机对照实验，共536例患者。硫嘌呤类药物降低克罗恩病内镜复发率疗效优于美沙拉嗪（12个月：n = 243，复发率:38.2% w.58.3%，ft/f = 0.66,95%C/=0.51~0.86,P = 0.002。24 个月：n=165，复发率：51.2% w.70.0%,/y? = 0.74, ，但硫嘌吟类药物降低克罗恩病临床复发率与严重内镜复发率差异无统计学意义。硫嘌呤类药 物因不良事件退出率明显高于美沙拉嗪（n = 383，退出率：2丨.6% 9.0%，R« = 2.42,95%C/:1.42~4.10,_P=0.001)，但硫嘌呤
类药物和美沙拉嗪的不良事件发生率与严重不良事件发生率差异均无统计学意义，结论硫嘌呤类药物预防克罗恩病内镜
复发的疗效优于美沙拉嗪，但因不良事件导致的退出率高。
关键词：硫嘌呤类药物；美沙拉嗪；克罗恩病；Meta分析
中图分类号：R969 文献标志码：A文章编号：1674-229X( 2020) 11-0775-07
Doi ： 10.12048/j.issn. 1674-229X.2020.11.011
Comparative Efficacy and Safety of Thiopurines and Mesalazine in Preventing Relap of Crohn' s Dia ：A Meta-analysis
ZHAO Li',WEI Juan2,CHEN Yuanyuan1,CHEN Zhijian1,WANG Fangyu~,LIU Jiong2(I. Bengiu Medical College, Bengbu, Anhui233003, China； 2. Department of Gastroenterology and Hepatology^ General Hospital of Eastern Theater Command, Nanjing, Jiangsu 210002, China)
ABSTRACT ：OBJECTIVE To systematically evaluate the comparative efficacy and safety of thiopurines and mesalazine for preventing relap of Crohn's dia and offering an optimal founda
tion for clinical treatment. METHODS Conducting systematic reviews of Pubmed，Emba，and Cochrane Central Register of Controlled Trials, CNKI, Google Scholar and WanFang electronic databas. Randomized controlled trials ( RCTs) were identifined to compare the efficacy and safety of thiopurines and mesalazine to prevent relap or maintain remission in adults of CD through November 01,2019. Correlated references of meta-analys were also arched manually. Cochrane Collaboration's tool was ud to evaluate the quality of evidence. Review manager 5.3 software and Stata 15.1software were ud for meta-analysis. RESULTS Seven RCTs involving 536 participants were identified. Thiopurines were superior to mesalazine in reducing the risk of endoscopic relap (12 months,/i = 243, relap rate were 38.2% vs.5S.3% ,RR = 0.66, 95%C/ = 0.51-0.86,P = 0.002；24 month 165 ,relap rate were 51.2% i；s.70.0% ,/?/? = 0.74,95%C/ = 0.58-0.95, P = 0.02). But there were no statistical differences of clinical relap rate and vere endoscopic relap rate between thiopurines and mesalazine. Thiopurines were associated with more adver events leading to drug withdrawal than mesalazine( n = 383, withdrawal rate：21.6% vs.
9.0% ,RR = 2A2,95%CI= 1.42-4.10,P = 0.001). But there were no statistical differences of incidence rate of adver event and vere adver event between thiopurines and mesalazine. CONCLUSIO
N Thiopurines are more effective than mesalazine in preventing endoscopic relap of Crohn * s dia, but are associated with more withdrawal due to adver events.
KEY WORDS-.thiopurines；esalazine；Crohn * s dia；Meta-analysis
基金项目：国家自然科学基金（81570506、8丨873559)；蚌埠医学院研究生科研创新计划项目（ByyC xl822)
作者简介：赵丽，硕士研究生，T el: 181****4550,E-mail: zhaoli992 @ 163.⑶m 通信作者：刘炯，主任医师，硕士研究生导师，T el：138****3901,E-m ail：*******************
• 775 •
今日药学2020年11月第30卷第11期Pharmacy Today, 2020 Nov, Vol. 30 No. 11
克罗恩病（Crohn’s dia,CD)是一种慢性、反 复发作和非特异性的胃肠道炎性疾病，病变呈节段 性分布，周期性复发且易活动，可累及全消化道，其 中以末端回肠最为常见[1]。在21世纪，患病率最高 的报道是在欧洲（德国每10万人中有322人患克罗 恩病）和北美洲（加拿大每10万人中有319人患克 罗恩病），1990年以来，在非洲、亚洲和南美洲这些 新工业化国家和地区,CD发病率一直在上升[2]。克 罗恩病手术患者很少能治愈，大多数患者在随访中 会发生不同程度的内镜和临床复发[3]。一
篇综述报 道了 5年内有54%的患者会发生内镜复发，高达 28%~45%的患者会发生临床复发[4]。目前预防CD 复发的药物治疗主要包括氨基水杨酸类、糖皮质激 素、免疫抑制剂和最新的生物制剂[5<。美沙拉嗪作 为氨基水杨酸类中的主要药物，被广泛用作轻中度 克罗恩病的初步治疗[7]。在最初的研究中，美沙拉 嚷能降低C D复发率，但是在Hanauer的M eta分 析[8]中指出美沙拉嗪的疗效受到质疑。Ford等〜 的荟萃分析指出意向性分析美沙拉嗪疗效并不优于 安慰剂，但计划性分析能降低CD复发风险。硫嘌 呤类药物属于免疫抑制剂，包括硫唑嘌呤和6-巯基 嘌呤，亦能维持克罗恩病的缓解，但与众多不良事件 相关[2]。Chatide等[|()1观察到用硫唑嘌呤/6-巯基嘌 呤与美沙拉嗪/柳氮磺吡啶维持克罗恩病缓解率分 别为69%和67%，两类药物的疗效并没有明显差异。但是Yamamoto等[11；指出低复发风险患者用美沙拉 嗉能有效维持缓解，高复发风险患者用硫唑嘌呤或 甲氨蝶呤。
因此，目前关于这两种药物预防CD复发的疗 效仍具有争议性，且最新的指南与共识《炎症性肠病 诊断与治疗的共识意见（20丨8年•北京）》[未明确 指出选择何种药物、剂量、治疗时间以及最佳治疗方 案。所以本研究就C D复发的时间、疗效与安全性 进行Meta分析，以期为临床决策提供最佳证据。
1资料与方法
1.1资料
1.1.1纳人标准（1)研究对象：符合克罗恩病诊 断标准的患者（年龄身18岁），且疾病处于缓解期C1 (
2)干预措施：纳入的实验组仅服用硫嘌呤类药物 (硫唑嘌呤/6-巯基嘌呤）。对照组患者仅服用美沙 拉嗪作为维持用药。（3)结局指标：治疗随访时间 至少6个月，纳人研究的结局指标应能够判定硫嘌呤类药物和美沙拉嗪治疗成人CD的疗效和安全 性，即纳人研究需包含以下至少一项指标:①临床复 发（6, 12, 18,24 个月）：CD 活动指数（crohn dia activity index,CDAI) >150:1_];②内镜复发（12,24 个月hR utgeerts评分[w]为i2-4;③严重内镜复发(12,24个月）-.Rutgeerts评分为i3-4;④安全性（观 察患者治疗前后药物所引起的不良事件，严重不良 事件，因不良事件导致患者的退出情况）。若无法获 取资料，则可用研究中作者自己定义的CDAI临界 值和临床复发、内镜复发、严重内镜复发。（4)研究 类型：随机对照试验（randomized controlled trial，RCT)0
1.1.2排除标准 （1)RCT类型之外的研究，如：观 察性研究、队列研究、回顾性研究、综述、述评、个案 报道等；（2)比较相同药物不同剂量且无对照或干 预措施的研究，如：比较硫嘌呤类药物/美沙拉嗪不 同剂量治疗CD的疗效；（3)合并应用其他药物和栓 剂的研究，如：实验组同时应用美沙拉嗪，对照组同 时应用硫嘌呤类药物；（4)重复发表的研究。
1.2方法
1.2.1 检索策略选取PubMed、Emba、Cochrane Central Register of Controlled Trials N CNKI^Google Scholar和WanFang电子数据库检索库内有关比较 硫嘌呤类药物和美沙拉嗪预防CD复
发或维持缓解 的RCT，同时对相关期刊与会议论文进行查阅并追 溯其参考文献，检索时限均为建库至2019年11月01日，语言限制为英文和中文。检索主题词、关键 词或主题词与自由词结合。英文检索词：“mesala-zine”‘‘pentasa”‘‘aminosalicylate”“5-aminosalicylate”“5-ASA”“salofalk”“azathioprine”“6-mercaptopurine”‘‘mercaptopurine”“thiopurine，’purine analogue，’u AZA M u6-M P u Imuran^44recurrenceM u relap M combined with ^crohn's dia^ or‘‘inflammatory bowel dia”“C D I B D e f f i c a c y safety”。中文检索词:“炎症性肠病”“克罗恩病”“美沙拉嗪”“艾迪 沙”“颇得斯安”“亚莎可”“莎尔福” “硫唑嘌呤”“6-巯基嘌呤”“依木兰”“复发”“疗效”“安全性”。1.2.2资料提取、文献质量评价由两位研究者根据规定的纳入、排除标准独立进行系统检索PubMed N Emba N Cochrane Central Register of Con-trolled Trials、CNKI、Google Scholar 和 WanFang 电子 数据库，阅读文献标题、摘要进行初步筛选，筛选后
• 776 •Pharmacy Today,2020 Nov,V o l.30 l\o.11今日药学2020年11月第30卷第丨1期
线性回归检验P 值为0.349，表明不存在发表偏倚，
Meta 分析结果显示两者的疗效无统计学差异 (« = 305，复发率：11.7% w .18.5%，/?R = 0.62,95%C /: 0.37~1.04，P =0.07)，见图 3A 。
Hanauer 2004
Herfarth 2006 Nos 2000 Reinisch 2010 Savarino 2013 Vidiaal 2014
图2
纳入文献Cochrane 偏倚风险评价图
烧烤的英语
硫嘌呤类药物和美沙拉嗪预防CD 12个月临床 复发疗效的比较:5篇文章[1^23]比较了两者的疗 效，各研究结果间无统计学异质性（/2 = 18%,P = 0.30)，故采用固定效应模型，经Egger 线性回归检验
P 值为0.411，表明不存在发表偏倚，Meta 分析结果
显示两者的疗效无统计学差异（n = 462，复发率: 16.0% tw .20.9%，K /? = 0.77,95%C /:0.54~ 1.12，f = 0.17)，见图 3B 。
硫嘌呤类药物和美沙拉嗪预防CD 18个月临床 复发疗效的比较:2篇文章[|8|9]比较了两者的疗效, 各研究结果间无统计学异质性（/2 = 0%，P = 0.66), 故采用固定效应模型，文章仅为2篇，无法评价发表 偏倚，Meta 分析结果显示两者的疗效无统计学差异
(n = 233，复发率：34.8% t «. 44.4%，/?/； = 0.78,95% C /:0.57~1.06，P =0.11)，见图 3C 。
硫嘌呤类药物和美沙拉嗪预防CD 24个月临床 复发疗效的比较:5篇文章[1819’22_23]比较了两者的疗 效，各研究结果间无统计学异质性（/2 = 0%，P = 0.52)，故采用固定效应模型，经Egger 线性回归检验
P 值为0.587，表明不存在发表偏倚，Meta 分析结果 显示两者的疗效无统计学差异（n = 379，复发率: 34.9% ^.42.6%； RR = 0.S l ,95%C I ：0.64~ 1.04,P = 0.10)，见图 3D 。
Pharmacy Today, 2020 Nov, Vol. 30 No. 11
*777
再阅读全文进一步排除不符合标准的研究，若出现 不同意见则请第3位研究者进行讨论评估，最终纳 人比较硫嗓呤类药物和美沙拉嗓预防CD 复发或维 持缓解的RCT ，并提取第一作者、年份、治疗方案、人 数、治疗时间、复发定义、地理位置和研究中心数、研 究设计等数据录人Excel 表。应用Cochrane 协作网 推荐的方法[151进行评价。
1.2.3统计学处理方法统计分析米用Cochrane 协作网提供的RevMan 5.3版软件和Stata 15.1版软 件。首先米用Mantel -Haenszel 方法分析临床异质 性，如各研究结果间无统计学异质性（P 多0.1且尸 矣50%)，则采用固定效应模型进行Meta 分析；如各 研究结果间有统计学异质性（p <0.1且/2>50%)，则 采用随机效应模型进行Meta 分析。发表偏倚通过
Egger ’ S 检测[丨6]，P >0_05贝丨j 无发表偏倚。分类资料 采用及其95%C /为分析统计量，P <0.05为差异 有统计学意义。2 结果
2.1文献筛选与质量评价
具体流程见图1。Cochrane 偏倚风险质量评价 见图2。
图1
纳入文献的筛选流程图
2.2纳入研究的基本特点和患者入组时基本情况
本研究最终纳人7个符合标准的RCT %2^，共 536例进行Meta 分析，具体结果见表1〜2。2.3 Meta 分析结果
2.3.1临床复发硫嘌呤类药物和美沙拉嗪预防
CD 6个月临床复发疗效的比较:3篇文章[|^23]比 较了两者的疗效，各研究结果间无统计学异质性
(戶=26%，/^0.26)，故采用固定效应模型，经Egger
今日药学2020年1丨月第30卷第丨丨期
參
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(
s 2q
uosalas)
u o a s i o
雅思核心词汇
a i
b a s
i l c
t
表1
纳入研究的基本特点
作者
年份
干预例治疗临床内镜严重内镜不良严重不因不良研究措施
数时间
复发/例
复发/例
复发/例
事件良事件事件退设计
/月6个月12个月18个月24个月12个月24个月12个月24个月
/例
/
例
出/例日语学习方法
Nos[l7]2000硫唑嘌呤
50 mg*d-118
N A N A N A 6711N A N A N A N A N A 随机，开24放，盲法美沙拉嗪
3.0 g-d'121N A N A N A 81115N A N A N A N A N A 不清楚Hanauer[丨8]2004 6-巯基嘌呤
50 m g*d_14724
14162323142068N A 09随机、隐美沙拉嗪
3.0g-d_l
44
家训家风家规1518262721281321N A 16藏、双盲
Ardizzone^19 2004硫唑嘌呤 a.Omg.kg-hcT1 71
miomi244151820N A N A N A N A 28N A 15随机、开放、美沙拉嗪
3.0 g.cT17111162530N A N A N A N A 18N A 6盲法不清楚
硫唑嘌呤
2.0-2.5Herfarth[20]2006m g*kg_, *d_14212
N A 3N A N A N A N A N A N A 29N A 6随机、隐美沙拉嗪
4.0 g.d-137N A 7N A N A N A N A N A N A 26N A 2藏、双盲
关于酒2.0-2.5Reinisch[2"2010硫唑嘌呤
m g*kg~l•d~l 4112
N A 0N A N A 15N A N A N A 291010随机、隐美沙拉嗪
藏、双盲4.0 g.d-1
37
N A 4N A N A 24N A N A N A 1301国家，地理 位置和 中心数
西班牙； 欧洲；
1个
美国和比 利时；美洲 和欧洲;5个 意大利； 欧洲；
2个
德国和 捷克；欧 洲;4个
多国家；
21个
SavarincJ22]2013硫唑嘌呤 2.0 m g*kg_1*(广1 17
24
油菜花像什么
N A N A N A 11美沙拉嗪
3.0g-d_118N A N A N A 9Vidigal[23]2014硫唑嘌呤
2.0-
3.0 m g*kg-1•d"36 36
l 04N A 6美沙拉嗪
3.2 g.d—1
36
2
2
N A
7
1111391522随机、隐意大利；欧14153111622藏、非盲洲;1个N A N A N A N A 6N A N A 随机、隐巴西；美N A
N A
N A
N A
2
N A
N A
藏、单盲
洲;2个
Total (95S C 〇 15^Total events 18
Heterogeneity C h f= 2 70. df= 2 (P = Test for overall effect ： Z = 1 80 (P = 0.(
I 26);/*= 26%R atio
ied. 95% Cl
1—36 丨0.12.1.09J 0 87 l 〇 48.1 59) 0 20 [0 01.4.03]
0.62 (0.37, 1.04)
tk Ratio
med. 95%
001
100’
Favours {Thiopunnes ]
注：A.6个月；B.12个月；C.18个月；D.24个月。
图3硫嘌呤类药物与美沙拉嗪预防C D 临床复发疗效比较的森林图
• 778 .
Pharmacy Today , 2020 Nov , Vol. 30 No. 11
今日药学2020年11月第30卷第11
期
2.3.2内镜复发硫嘌呤类药物和美沙拉嗪预防CD 12个月内镜复发疗效的比较:4篇文章
比较了两者的疗效，各研究结果间无统计学异质性 (/2= 〇%,P= 〇.64)，故采用固定效应模型，经Egger
线性回归检验P值为0.893，表明不存在发表偏倚，Meta分析结果显示硫嘌呤类药物预防CD 12个月 内镜复发疗效优于美沙拉嗓，差异有统计学意义 (n= 243，复发率:38.2% 肌 58_ 3%，狀=0.66，95% C/: 0.51 ~0.86，P= 0_002)，见图 4A。
硫嘌呤类药物和美沙拉嗪预防CD24个月内镜 复发疗效的比较:3篇文章[18|9’22]比较了两者的疗 效，各研究结果间无统计学异质性（/2 = 〇%,P= 0.71)，故采用固定效应模型，经Eggei■线性回归检 验P值为0.356，表明不存在发表偏倚,Meta分析结 果显示硫嘌呤类药物预防CD24个月内镜复发疗效 优于
美沙拉嗪，差异有统计学意义U= 165，复发率: 5l.2%vs.70.0%,RR=0.74,95%C l：0.58 ~ 0.95, P= 0.02)，见图 4B。
A
Hanauer 2004 Nos 2000 Reinisch 2010 Savarino 2013Thiopurmes Mesalazme Risk Ratio
Evertfs Total Events Total Weight M-H. Fixed. 95S Cl
30.7%
14.4%
35.7%
19.2%
0 62(0.36.1.07]
0.74(0 37,1 51]
0.56 (0.35.0 90]
0.83(0 54,1.28]
R isk Ratio
M-H. Fixed. 95^ Cl
Total (95% Cl) 123 1 Total events 47 70 Heterogeneity C hl*= 1.70. d f= 3 (/>= 0.64)^*= 0% Test for overall effect: Z= 3.09 (P- 0 002)0.66 (0.51.0.86]
Favours | Thiopurines | Favours (Mesalaztne ]
T o o
B Thiopurines Mesalazine Risk Ratio
S tudy or Subof o up Events Total Events Total Weight M H. Fixed. 95S Cl Hanauer 200420472844504%0.67 (0 45.1 00] Nos 20001118152124.1%0.8610 54.1.35] Savarino 201311171518254%078 [0 52.1.171
Total (95% Cl)
Total events4282
58
83100.0S0.74 (0.58,0.95J
Heterogeneity ChP= 0 68, d f=2 {p-071)J,= 0%
Test for overall effect: Z= 2.36 (/*= 0.02)
张大奕微博Favours (Thiopurines 丨Favours {Mesalazine l
100
注:A.12个月；B.24个月。
图4硫嘌呤类药物与美沙拉嗪预防CD内镜复发疗效比较的森林图
2.3.3严重内镜复发硫嘌呤类药物和美沙拉嗪预防CD 12个月和24个月严重内镜复发疗效的比 较:2篇文章||8’22]比较了两者的疗效，12个月各研 究结果间无统计学异质性（/2= 6%，P= 0.30)，故采 用固定效应模型，24个月各研究结果间有统计学异 质性(/2= 75%^= 0.04)，故采用随机效应模型，文 章仅为
2篇，无法评价发表偏倚，Meta分析结果显 示两者的疗效无统计学差异（n= 126，12个月，复发 率：14_1% w. 25_8%，尺«= 0_54,95%C/:0.26~1.14, P= 0_l l;24 个月，复发率：26. 6%i«.51.6%，= 0.57,95%C/：0.23~ 1.41 ,P=0.22)〇
2.3.4安全性硫嘌呤类药物和美沙拉嗪治疗CD 发生不良事件的比较:5篇文章[|923]比较了两者治 疗CD发生不良事件数，各研究结果间有统计学异 质性(/2= 0.004 )，故采用随机效应模型，经Egger线 性回归检验P值为0.088，表明不存在发表偏倚, Meta分析结果显示两者不良事件发生率无统计学 差异（… = 406，发生率：51.7% 37.7%，狀=1.32,
今日药学2020年1丨月第30卷第丨1期95%C/:0_91~1.92，P= 0.14)，见图 5A。
硫嘌呤类药物和美沙拉嗪治疗CD发生严重不 良事件的比较:3篇文章％21#比较了两者治疗CD 发生不良事件数，各研究结果间有统计学异质性(/2= 59%，P= 0.09)，故采用随机效应模型，经Egger 线性回归检验P值为0.894，表明不存在发表偏倚，Meta分析结果显示两者严重不良事件发生率无统 计学差异（n= 204，发生率：11.4% t«. 3.0%,/?/? = 1.85,95%C/:0.18〜18.97,P= 0.60)，见图 5B。
硫嘌呤类药物和美沙拉嗪治疗CD发生不良事 件导致患者退出的比较:5篇文章^221比较了两者 的退出率，各研究结果间无统计学异质性（/2= 0%, P= 0.43)，故采用固定效应模型，经Egger线性回归检 验P值为0.529，表明不存在发表偏倚，Meta分析结 果显示硫嘌呤类药物治疗CD发生不良事件导致患 者
退出数明显多于美沙拉嗪，差异有统计学意义(71= 383，退出率：21.6% 肌 9.0%，W? = 2.42,95%C/: 1.42~4.10，/>=0.001)，见图5(：。
Pharmacy Today, 2020 Nov, Vol. 30 No. 1
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