2-氯-3-氟吡啶合成工艺研究
2-氯-3-氟吡啶是一种重要的医药中间体。它是治疗细菌感染性疾病药物依诺沙星的合成原料，它又可用来合成治疗心血管疾病的药物N-(pyri-2-美女福利图片yl)-thiazolamines。另外，用2-氯-3-氟吡啶制备的羟基化2,2，-联吡啶，在生物工程上有广泛用途。但到目前为止，关于2-氯-3-氟吡啶合成的相关资料较少，且多以2-氯-3-氨基吡啶为原料，以无水氟化氢作为氟化剂的重氮化反应，然后进一步转化成2-氯-3-氟吡啶。
本文以2-氯-3-氨基吡啶为原料，以氟硼酸代替无水氟化氢作为氟化剂，通过重氮化、热分解的方法合成2-氯-3-氟吡啶，合成路线如下，收率64%。此法操作简单，有实用性。
1 实验部分
1.1 药品与仪器
2-氯-3-氨基吡啶等药品均为工业级。
SP-6890气相色谱仪（FID检测器；汽化室温度：180℃；检测器温度：180℃讨人喜欢；柱温：150℃），Brucker AC-P3000核磁共振仪(TMS内标，独立女性CDCl3溶剂)，Shimzdzu-IR435红外吸收光谱仪(KBr压片)，JEOL-D300质谱仪。
1.2 试验步骤
1.2.1 重氮盐的制备
在500ml的四口圆底烧瓶中，加入175ml40%(1.05mol)的氟硼酸，在搅拌下分多批加入爱的觉醒38.6g(0.3mol)2-氯-3-氨基吡啶，安装好回流装置和温度计。待2-氯-3-mp3什么牌子好氨基吡啶加完后，冰盐浴冷却至-10～-5℃，在此温度下，滴加21.6g亚硝酸钠(0.315mol)配成的饱和水溶液，待亚硝酸钠饱和溶液滴加完毕，控制温度在-10～-5℃继续搅拌反应1h，有大量的白色固体析出。
1.2.2 重氮盐的处理
将重氮盐反应液置于冰箱中过夜，使重氮盐充分沉淀。真空抽滤，所得沉淀依次用无水乙醚、无水乙醇洗至几乎无色，置于真空烘箱中烘至恒重，得到70.0g重氮盐。在500ml四口圆底烧瓶中，将重氮盐分多批次加入，烧瓶缓慢升温并保持在80℃，重氮盐迅速分解，放出大量的白色烟雾(N2+BF3)，继续加热反应30min，可使盐完全分解。用氨水调节pH约为7，水蒸汽蒸馏，无水硫酸镁干燥，可得到26.5g浅黄色透明液体。收率为64%，纯度大于99%(GC面积归一法),1H-NMR(TMS内标，CDCl3溶剂)：δ8.23(m，1H)，7.49(m，1H)，7.28(m，1H)；IR(KBr压片)：3060，1580，1450，1420，1270，1210，1080，795，710，675cm-1；MS(m/z)：131(100)，96(86)，76(33)，69(18)。
参照文献[6]的方法，以石油醚作为溶剂，将重氮盐分多批次加入，盐完全分解后，用氨水调节pH约为7，分去水相。在石油醚中通入干燥的氯化氢气体(加热工业浓盐酸通过浓硫酸获得)，有大量的白色物质析出，为2-氯-3-氟吡啶盐酸盐。2-氯-3-氟吡啶盐酸盐碱化或加热处理均可得到浅黄色透明液体，但收率偏低。
2 结果与讨论
2.1 氟硼酸用量对重氮盐盐收率的影响
采用38.6g(0.3mol)2-氯-3-氨基吡啶为原料，21.6g亚硝酸钠(0.315mol)配成的饱和水溶液，改变亚氟硼酸的用量于-10～-5℃反应，可得到不同的结果，如图1。
图1 氟硼酸的用量对重氮盐收率的影响
Fig 1 Effect of the amount of fluoboric acid on the yield of fluoborate salt
重氮化反应中，酸的用量要过量，一般用量在2.5mol，其中一摩尔是用来和亚硝酸钠作用
产生亚硝酸，另一摩尔用来和产物结合，多下来的酸是使溶液保持一定的酸度，以避免生成的重氮盐与未起反应的伯芳胺发生偶合反应。但由于吡啶环上氮原子的碱性，可适当增加酸的用量。由图1可知，当将学古筝2-氯-3-氨基吡啶与氟硼酸的摩尔比调整为1：3.5时，重氮盐的收率较高。
2.2亚硝酸钠用量对重氮盐收率的影响
财务部门岗位职责采用175ml40%(1.05mol)的氟硼酸、38.6g(0.向晚的意思是什么3mol)2-氯-3-氨基吡啶为原料，改变亚硝酸钠的用量于-10～-5℃反应，可得到不同的结果，如图2。
图 2 亚硝酸钠的用量对重氮盐收率的影响
Fig 2 Effect of the amount of sodium nitrite on the yield of fluoborate salt
从不同的结果可知，亚硝酸钠的用量要适当，当n(2-氯-3-氨基吡啶)：n(亚硝酸钠)=1.05是可获得较高的重氮盐收率，虽然从动力学的观点，亚硝酸钠应该过量，促进化学平衡向生成重氮盐的方向进行，但亚硝酸钠的过量不仅会发生偶合反应，更会导致重氮盐的分解，降低收率。考虑到吡啶类重氮盐有很大的水溶性，有人提出以亚硝酸钠固体代替亚硝酸钠溶液参与反应，参照该法，由于局部受热，不仅导致部分重氮盐的分解，对重氮盐的品质也有一定的影响，即有明显发暗的现象产生。而滴加亚硝酸钠饱和溶液和加入亚硝酸钠固体所产生的重氮盐量相当，但滴加亚硝酸钠饱和溶液，重氮盐的品质明显好于加入亚硝酸钠固体。
