中国医药导报2021年5月第18卷第14期•论著•奥希替尼对大鼠脊髓损伤后
血脊髓屏障通透性的影响
李在望1曹婷婷2王倩1涂景梅1韩晶1
1.暨南大学第二临床医学院南方科技大学第一附属医院深圳市人民医院神经内科，广东深圳518020；
2.江苏省盐城市第一人民医院神经内科，江苏盐城224001
［摘要］目的研究表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂奥希替尼对大鼠脊髓损伤(SCI)后血脊髓屏障通透性的影响。方法60只8周龄雌性SD大鼠(200~250g)按照随机数字表法分为假手术组(n=20)和SCI模型组(n=
40)，采用随机数字表法将40只SCI模型大鼠分为损伤组和奥希替尼组，每组20只遥奥希替尼组给予浓度为
0.4mg/mL奥希替尼溶液灌胃(2mL/d)，假手术组和损伤组给予生理盐水灌胃(2mL/d)，三组均干预3d遥SCI后
3d测定脊髓组织含水量,Western blot技术检测水通道蛋白-4(AQP-4)表达量，采用伊文思蓝(EB)染料渗漏实验及免疫荧光技术测定脊髓白蛋白含量评估血脊髓屏障通透性变化。采用Basso-Beattie-Bresnahan(BBB)评分评估大鼠运动功能。结果SCI后3d奥希替尼组脊髓含水量明显低于损伤组(P<0.05)；奥希替尼组AQP-4蛋白表达量明显低于损伤组(P<0.01)；奥希替尼组脊髓组织EB染料聚集较损伤组少,EB荧光强度较损伤组弱(P<
0.05)曰奥希替尼组白蛋白免疫荧光强度较损伤组弱。奥希替尼组总体BBB评分高于损伤组(P<0.05)。结论EGFR
抑制剂奥希替尼可改善SCI后血脊髓屏障的破坏并减轻脊髓继发性损伤，促进神经功能恢复。
［关键词］奥希替尼；脊髓损伤；血脊髓屏障；神经功能
［中图分类号］R744［文献标识码］A［文章编号］1673-7210(2021)05(b)-0009-05
Effect of Osimertinib on blood-cord barrier permeability after spinal cord injury in rats
LI Zahoang CAO Tingling2WANG Qian'TU Jingme'i HAN Jing
1.Department of Neurology,the Second Clinical Medical College of Ji'nan University the First Affiliated Hospital of
Southern University of Science and Technology Shenzhen People's Hospital,Guangdong Province,Shenzhen518020, China;2.Department of Neurology,Yancheng First People's Hospital,Jiangsu Province,Yancheng224001,China
吃什么排湿气效果好
[Abstract]Objective To investigate the effects of epidermal growth factor receptor(EGFR)inhibitor Osimertinib on blood-cord barrier permeability after spinal cord injury(SCI)in rats.Methods A total of sixty eight week-old female SD rats(200to250g)were divided into sham operation group(n=20)and SCI model group(n=40)according to random number table method.The40SCI model rats were divided into injury group and Osimertinib group by random number table method,with20rats in each group.The Osimertinib group was gavaged with0.4mg/mL Osimer-tinib solution(2mL/d),and the sham operation group and the injury group were gavaged with normal saline(2mL/d).
All the three groups were treated for3days.The water content of spinal cord tissue was determined3days after SCI, the expression of aquaporin-4(AQP-4)protein was detected by Western blot,the evans blue(EB)dye leakage test and the albumin content of spinal cord were determined by immunofluorescence technique to evaluate the changes of blood and spinal cord barrier permeability.Basso-Beattie-Bresnahan(BBB)score was ud to evaluate the motor function of rats.Results The water content of spinal cord in Osimertinib group at3days after SCI was significantly
lower than that in injury group(P<0.05).The expression of AQP-4protein in Osimertinib group was significantly lower than that in injury group(P<0.01).The concentration of EB dye in spinal cord tissue in Osimertinib group was less than that in injury group,and the fluorescence intensity of EB was weaker than that in injury group(P<0.05).The immunofluorescence intensity of albumin in Osimertinib group was weaker than that in injury group.The overall BBB score of Osimertinib group was significantly higher than that of injury group(P<0.05).Conclusion The EGFR inhibitor
Osimertinib can improve the damage of the blood-cord ［基金项目］国家自然科学基金资助项目(81671219、820713 64)；广东省深圳市科技计划项目(JCYJ20190806145812589)。［作者简介］李在望(1977.6-)，男，医学博士，副主任医师；研究方向：中枢神经损伤。barrier after SCI and alleviate the condary injury of the spinal cord,and promote the recovery of neurological
function.
[Key words]Osimertinib;Spinal cord injury;Blood
spinal cord barrier;Neurologic function
CHINA MEDICAL HERALD Vol.18No.14May2021|9
•论著窑中国医药导报2021年5月第18卷第14期
脊髓损伤（spinal cord injury,SCI）是一种严重的致残性疾病，不仅给患者带来巨大的身心损害，而且给家庭和社会带来沉重的负担［1］遥SCI后的神经功能缺损是由初始的机械暴力所致的组织损伤和继发性损伤共同造成的罠而SCI后继发性损伤与血脊髓屏障的破坏密切相关冋。血脊髓屏障（blood spinal cord barrier,BSCB）为血液与脊髓之间介导氧气、营养物质及代谢产物交换的屏障结构，与血脑屏障类似，对于维持内环境相对稳定具有重要意义典近年来研究发现表皮生长因子受体（epidermal growth factor re-ceptor,EGFR）信号通路参与细胞屏障功能的调节，而微血管损伤与EGFR过度活化密切相关叫目前有多个研究证实EGFR抑制剂对中枢神经损伤有保护作用［6-8］，然而相关机制尚未明确。奥希替尼是第3代EGFR抑制剂，具有良好的血脑屏障渗透性能有效的作用于中枢神经系统叫为此，本研究应用奥希替尼干预SCI大鼠，观察其对SCI后BSCB通透性和经神功能缺损的影响，以探讨EGFR抑制剂对SCI的保护作用机制。
幼儿园美术课程1材料与方法
1.1实验动物
健康8周龄雌性SD大鼠60只,SPF级，体重200-250g，购自常州卡文斯实验动物有限公司，实验动物生产许可证号SCXK（苏）2016-0010，实验动物合格证号:201822084遥动物饲养于动物实验研究中心。
SPF饲养环境：室温22益，相对湿度65%，昼夜交替时间12h，自由摄食和饮水。实验动物的饲养、造模、给药、取材方案均取得暨南大学试验动物管理中心伦理委员会批准。
1.2主要试剂与材料
奥希替尼（MedChemExpress公司，货号:HY-15772S）；伊文思蓝（EB）染料（solarbi公司,G5570）;BCA蛋白定量试剂盒（北京康为世纪公司生物科技有限公司，货号: CW0014）；鼠抗Albumin（Abcam，货号:ab10241）；兔抗水通道蛋白-4（AQP-4）（Abcam，货号:ab46182）；鼠抗茁-actin（Abcam，货号ab8226）；驴抗鼠荧光二抗Alexa Flour488（Thermo Fisher Scientific，货号:A-21202）;Hoechest33342（Thermo Fisher Scientific，货号: 62249）。
1.3大鼠SCI模型的制备及分组
60只8周龄雌性SD大鼠（200-250g）按照随机数字表法分为假手术组（n=20）和SCI模型组（n= 40）。术前禁食12h，采用1%戊巴比妥钠40mg/kg腹腔注射进行麻醉。备皮、消毒、铺单，选取T9-H段，背部正中切口切开皮肤，分离各层皮下组织，咬除T9-11棘突及椎板，暴露T10段脊髓。假手术组大鼠不进行打击损伤，止血后，依次缝合竖脊肌、皮下组织及皮肤，碘伏清理局部皮肤，外用红霉素预防感染。SCI模型组大鼠以暴露的T10段脊髓为打击点，应用10g打击棒自由落下（高度为1.25cm）进行打击。打击后立刻移开打击棒，观察到大鼠双下肢痉挛抖动、脊髓表面充血水肿（此为造模成功
的特征）［10-11］，各组行肌肉和皮肤缝合。消毒、复温，将大鼠放回笼中，按摩膀胱挤尿3次/d。采用随机数字表法将40只SCI模型大鼠分为损伤组和奥希替尼组，每组20只。奥希替尼组给予浓度为0.4mg/mL奥希替尼溶液灌胃（2mL/d），假手术组和损伤组给予生理盐水灌胃（2mL/d），三组均干预3d。
1.4脊髓组织含水量测定
大鼠SCI后3d取各组大鼠（每组3只）T10节段脊髓（以损伤灶为中心长1cm）组织，称湿重，放入60益恒温干燥箱24h，称干重，脊髓含水量=（湿重-干重）/湿重伊100%。
1.5Western blot法检测AQP-4表达
各组大鼠（每组5只）于伤后3d时快速剥取损伤节段脊髓组织，加人裂解液冰上孵育并彻底匀浆，离心后留取上清,BCA法测定蛋白浓度。聚丙烯酰胺凝胶电泳分离蛋白；全湿式电转法转移到PVDF膜上;5%封闭液（1g奶粉+20mL TBST）封闭2h，分别加入一抗（兔抗AQP-4,1：1000稀释）；内参为茁-actin （1：500稀释）,4益孵育过夜遥用TBST溶液洗涤10minx3次；加入二抗（HRP标记羊抗鼠IgG,1：1000稀释）,4益过夜;TBST洗膜10minx3次，加ECL发光显示液在暗室中摄像，凝胶成像分析系统进行分析。
1.6EB染料渗漏实验
大鼠SCI后3d将各组大鼠（每组3只）腹腔注射2%EB染料（溶于0.9%生理盐水）6h后，采用1%戊巴比妥钠40mg/kg腹腔注射进行深度麻醉。大鼠仰卧位固定于泡沫板上，打开胸腹腔，生理盐水心脏灌流，并采用4益4%多聚甲醛（PFA）溶液300mL灌流固定脊髓组织，先快后慢，可见肢体僵硬，表示灌流成功问。然后取出脊髓组织，将脊髓组织依次放入4% PFA、20%、30%蔗糖溶液24h脱水，冰冻切片机切片，片厚20滋m，载玻片贴片，盖玻片覆盖，通过荧光显微镜进行观察。
1.7免疫荧光检测脊髓Albumin含量
大鼠SCI后3d将各组大鼠（每组5只）麻醉、心脏灌流，冰冻切片机切片，片厚6滋m，载玻片贴片，放入切片盒中，放入-20益冰箱储存。取出载玻片,PBS 清洗3minx3次,0.5%TritonX-100破膜15min,PBS 清洗3minx3次，驴血清封闭1h，加入鼠抗Albumin 一抗,PBS代替一抗作阴性对照，放入湿盒,4益过夜遥
10CHINA MEDICAL HERALD Vol.18No.14May 2021
中国医药导报2021年5月第18卷第14期•论著•
PBS清洗10minx3次，加入驴抗鼠荧光二抗Alexa Flour488（驴血清1：200稀释）1h，避光,PBS清洗10minx3次，采用Hoechest33342染核，冲洗、封片，荧光显微镜观察。
1.8动物行为学评分
在SCI后第1天和以后每周观察各组剩余大鼠行为学的改变。共观察8周。应用BBB评分评定大鼠脊髓神经功能，最小值为0分，表示未见后肢运动；最大值为21分，表示功能完全正常[13-14]o
1.9统计学方法
采用SPSS22.0统计软件处理数据，计量资料用均数士标准差（X±s）表示，组间比较采用t检验；重复测量采用重复测量方差分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1脊髓含水量测定及AQP-4表达
SCI后3d损伤组脊髓含水量明显高于假手术组（P<0.01），奥希替尼组含水量明显低于损伤组（P< 0.05）（图1A）o损伤组AQP-4蛋白表达量明显高于假手术组（P<0.01），奥希替尼组AQP-4蛋白表达量明显低于损伤组（P<0.01）（图1B~C）o
2.2 EB染料渗漏实验及荧光检测实验
SCI后3d脊髓组织假手术组无EB染料聚集，损伤组EB染料大量聚集于损伤处，奥希替尼组EB染
A B
假手术组损伤组奥希替尼组
-:______________34kD
P-actin kD
c
A：SCI后3d各组脊髓组织含水量测定统计图；B：SCI后3d各组AQP-4表达的条带图；C：SCI后3d各组AQP-4表达的统计图o与假手术组比较广P<0.01；与损伤组比较,#P<0.05或掰P<0.01o EGFR：表皮生长因子受体；SCI：脊髓损伤；AQP-4：水通道蛋白-4
图1EGFR抑制剂奥希替尼对SCI后脊髓组织水肿及AQP-4蛋白表达量的影响
料聚集程度较损伤组轻（图2A，见封三）。EB染料在荧光显微镜绿色激发光下呈红色，假手术组无明显红色荧光，损伤组可见大量荧光，奥希替尼组次之（图2B 见封三）o损伤组荧光强度明显高于假手术组，差异有高度统计学意义（P<0.01），奥希替尼组荧光强度明显低于损伤组，差异有统计学意义（P<0.05）（图2C，见封三）。
2.3免疫荧光测定白蛋白含量
SCI后3d大鼠脊髓组织冰冻切片白蛋白免疫荧光染色，损伤组脊髓组织上白蛋白荧光强度较假手术组增强，而奥希替尼组荧光强度较损伤组减弱（图3，见封三）。
2.4大鼠运动功能评分
SCI前各组大鼠运动功能评分完全正常,SCI后1d，假手术组评分完全正常，奥希替尼组与损伤组BBB评分均为0分，两组大鼠损伤程度一致。重复测量方差分析显示，损伤组总体BBB评分明显低于假手术组（F组间=16894.283,P组间<0.001；F组间=413.918, P时间<0.001；F交互=68.511,P交互<0.001），提示造模成功。SCI后7d，奥希替尼组与损伤组运动功能BBB 评分均开始逐渐上升，而奥希替尼组BBB评分上升趋势更加明显，重复测量方差分析显示：奥西替尼组与损伤组组间比较、时间点比较及交互作用等方面的差异均有统计学意义（F组间=11.798,P组间=0.014；F时间=86.504,P组间<0.001；F交互=0.967,P交互= 0.473）o见图4o
3讨论
SCI后的神经功能缺损由原发性损伤和继发性损伤两种机制所致，而脊髓继发性损伤与血脊髓屏障的破坏密切相关[3]o近年来研究发现EGFR活化与细
CHINA MEDICAL HERALD Vol.18No.14May2021|
11
•论著•中国医药导报2021年5月第18卷第14期小学语文古诗词
胞屏障功能的调节密切相关[5'15]。已有研究证实,EGFR 过度活化可导致血脊髓屏障通透性明显增加，这是引发继发性损伤的重要原因[16-17]。而EGFR抑制剂奥希替尼是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制EGFR的过度活化，而且该药能有效通过血脑屏障而作用于中枢神经系统[18-19]，因此，本研究中应用奥希替尼抑制BSCB细胞EGFR过度活化，以观察其是否能减轻BSCB的破坏并改善SCI大鼠的神经功能缺损。
脊髓含水量的测定可间接反映BSCB破坏的程度叫研究证实，当BSCB损伤时AQP-4蛋白表达量会明显增高，因此通过检测AQP-4蛋白的表达情况也可检测BSCB的损伤情况[21-22]o在SCI后检测EB和白蛋白的含量可以准确判断BSCB通透性改变的程度罠该研究联合应用脊髓含水量测定、AQP-4蛋白表达量检测、EB染料渗漏及脊髓中白蛋白含量测定等方法细致评估了奥希替尼对SCI后BSCB通透性的影响。本研究结果显示，损伤组脊髓含水量、AQP-4蛋白表达量、EB及白蛋白含量均明显高于奥希替尼组，这提示奥希替尼可减轻SCI后BSCB的破坏。
同时，本研究还证实奥希替尼能有效促进SCI后大鼠运动功能的恢复。这与以前的EGFR抑制剂干预SCI的研究结果是一致的[7-8,23-25]。然而，EGFR促进SCI恢复的机制一直尚未明确。本研究提示奥希替尼的治疗作用与其能减轻BSCB的破坏密切相关，因为BSCB的破坏在SCI后继发性损伤中起着关键性作用比而BSCB组成细胞EGFR过度活化可导致血脊髓屏障通透性明显增加[152]，故推测奥希替尼是通过有效抑制BSCB组成细胞EGFR的过度活化而减轻了BSCB的通透性，进而改善了由此导致的
继发性损伤。
综上所述,EGFR抑制剂奥希替尼可有效抑制大鼠SCI后BSCB的破坏并促进大鼠神经功能的恢复。该研究结果为临床应用EGFR抑制剂治疗SCI提供了新的方法和思路。
[参考文献]
[1]Eckert MJ,Martin MJ.Trauma：Spinal Cord Injury[J].
Surg Clin North Am,2017,97(5)：1031-1045.
[2]Cai XJ,Zhao JJ,Lu Y,et al.The microenvironment fol
沙包游戏
lowing oxygen gluco deprivation/re-oxygenation-induced BSCB damage in vitro[J].Brain Res Bull,2018,143:171-180.
[3]Lee JY,Choi HY,Na WH,et al.Ghrelin inhibits BSCB
disruption/hemorrhage by attenuating MMP-9and SUR1/ TrpM4expression and activation after spinal cord injury[J].
Biochim Biophys Acta,2014,1842(12Pt A)：2403-2412.
[4]Chio JCT,Wang J,Surendran V,et al.Delayed adminis
tration of high do human immunoglobulin G enhances recovery after traumatic cervical spinal cord injury by modulation of neuroinflammation and protection of the blood
12CHINA MEDICAL HERALD Vol.18No.14May2021
spinal cord barrier[J].Neurobiol Dis,2020,148：105187. [5]Tavassoly O,Sato T,Tavassoly I.Inhibition of Brain Epi
dermal Growth Factor Receptor Activation：A Novel Target in Neurodegenerative Dias and Brain Injuries[J].
Mol Pharmacol,2020,98(1)：13-22.
[6]Peng DH,Liu YY,Chen W,et al.Epidermal growth factor
alleviates cerebral ischemia-induced brain injury by regulating expression of neutrophil gelatina-associated lipo-calin[J].Biochem Biophys Res Commun,2020,524(4)：963-969.
[7]Li ZW,Li JJ,Wang L,et al.Epidermal growth factor re
ceptor inhibitor ameliorates excessive astrogliosis and improves the regeneration microenvironment and functional recovery in adult rats following spinal cord injury[J].J Neuroinflammation,2014,11：71.
[8]Zhang S,Ju P,Tjandra E,et al.Inhibition of Epidermal
Growth Factor Receptor Improves Myelination and Attenuates Tissue Damage of Spinal Cord Injury[J].Cell Mol Neurobiol,2016,36(7)：1169-1178.
[9]Colclough N,Chen K,Johnstrom P,et al.Preclinical Com
parison of the Blood-brain barrier Permeability of Os-imertinib with Other EGFR TKIs[J].Clin Cancer Res, 2020.
[10]Yu T,Zhao C,Hou S,et al.Exosomes creted from miR-
NA-29b-modified menchymal stem cells repaired spinal cord injury in rats[J].Braz J Med Biol Res,2019,52(12)：e8735.
[11]Zeng H,Liu N,Yang YY,et al.Lentivirus-mediated
downregulation of alpha-synuclein reduces neuroinflammation and promotes functional recovery in rats with spinal cord injury[J].J Neuroinflammation,2019,16(1)：283. [12]Bai G,Jiang L,Meng P,et al.LncRNA Neat1Promotes
Regeneration after Spinal Cord Injury by Targeting miR-29b[J].J Mol Neurosci,2020.
[13]Ying Y,Xiang G,Chen M,et al.Gelatine nanostructured
lipid carrier encapsulated FGF15inhibits autophagy and improves recovery in spinal cord injury[J].Cell Death Discov,2020,6(1)：137.
[14]Basso DM,Beattie MS,Bresnahan JC.A nsitive and re
liable locomotor rating scale for open field testing in rats[J].
J Neurotrauma,1995,12(1)：1-21.
[15]Chen F,Hori T,Ohashi N,et al.Occludin is regulated by
epidermal growth factor receptor activation in brain endothelial cells and brains of mice with acute liver failure[J].
Hepatology,2011,53(4)：1294-1305.
[16]Fan C,Li X,Xiao Z,et al.A modified collagen scaffold
facilitates endogenous neurogenesis for acute spinal cord injury repair[J].Acta Biomater,2017,51：304-316.
(下转第26页)
•论著•-----------------
显而被医师误诊，早期预防和治疗显得尤为重要，可见，“治未病”理念将贯彻于中医药治疗HT研究的始终，这也为今后中医药预防治疗HT方面的研究提供参考依据。
[参考文献]
[1]Feldt-Rasmusn U.Hashimoto's thyroiditis as a risk fac
tor for thyroid cancer[J].Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes,2020,27(5):364-371.
[2]Mazokopakis EE.Iodized table salt consumption among
patients with Hashimoto's thyroiditis[J].Hormones(A-thens),2021,20(1)：217.
[3]方露，朱武飞，廖翔宇，等.桥本氏甲状腺炎患者年龄、性
别分布及自身免疫抗体水平分析[J].微循环学杂志,2020, 30(1):69-72.
[4]钟欣婵，郑敏.中医药治疗桥本甲状腺炎的研究进展[J].
医学综述,2016,22(2)：325-328.
[5]Ahmed R,Al-Shaikh S,Akhtar M.Hashimoto Thyroiditis:
a century later[J].Adv Anat Pathol,2012,19(3):181-186.
[6]吴梅，李更青，张继全，等.桥本甲状腺炎的中医药治疗
研究进展[J].安徽医药,2018,22(10):1859-1863.
闻用英语怎么说
[7]陈继东，赵勇，裴迅，等.中药方治疗桥本甲状腺炎疗效
的Meta分析[J].中华中医药学刊,2016,34(4):833-837.
[8]周彤，梁栋，罗伟康，等.中医药治疗桥本甲状腺炎临床研
不知君
究概况[J].山东中医药大学学报,2018,42(6)：557-560.
[9]丁学东.文献计量学基础[M].北京：北京大学出版社,
1993.
[10]陈汉平，胡国胜，何金森，等.针灸治疗自身免疫性甲状
腺疾病的作用特点[J].中国针灸,1991,11⑹：33-36. [11]高卫卫，姚昶.温阳化痰法治疗桥本氏甲状腺炎60例
临床观察[J].云南中医药杂志,2010,31(1):18-19.------------中国医药导报2021年5月第18卷第14期
[12]张仕衡，杨宇峰，石岩.瘿病之病因病机理论框架研究[J].
辽宁中医药大学学报,2020,22(10):120-122.
[13]王伦香，何晓惠.瘿病的辨证论治浅析[J].贵阳中医学
院学报,2019,41(6):5-7.
[14]王福凯，马双双，梁栋，等.桥本氏甲状腺炎病因病机与
中医命名思考[J].时珍国医国药,2018,29(12)：2998-3000.
[15]冯静，周志刚，郑寒丹，等.近十年中医药治疗桥本甲状
腺炎概况与思考[J].江西中医药,2019,50(5)：70-74. [16]徐蓉娟，葛芳芳.“病证结合”辨治桥本甲状腺炎[J].上
海中医药大学学报,2016,30(1):1-3.
[17]邵迎新，汪虹，周云.桥本甲状腺炎的病因病机探析[J].
项目的特点中医研究,2020,33(7):4-6.
[18]刘莹，李旳昊，杨宏杰.桥本甲状腺炎的中医治疗研究
进展[J].湖南中医杂志,2017,33(6):183-185.
[19]付佳温，沈远东，陆灏.桥本氏甲状腺炎的中医研究进
展[J].上海中医药大学学报,2016,30(3)：102-106. [20]庞洁，叶丽娅，伍锐敏.中药加小剂量甲状腺片治疗桥
本氏甲状腺炎36例临床观察[J].中医杂志,2001,42(9)：
543-545.
红尘网安[21]陈岳祺，范源，阮凌玉，等.桥本氏甲状腺炎中医体质分
布特征与甲状腺激素相关性研究[J].西部中医药,2020, 33(2)：66-68.
[22]李红典，董陈露，冯伟，等.中医治疗桥本甲状腺炎[J].
长春中医药大学学报,2019,35(6):1050-1052. [23]袁莉莉，栾迪，杨倩，等.甲状腺疾病与认知障碍的研究
进展[J].中国神经精神疾病杂志,2020,46(6):368-371.
[24]吴雪梅.桥本氏甲状腺炎合并甲状腺癌的临床表现及
病理分析[J].中国全科医学,2017,20(S1)：72-74.
(收稿日期:2020-07-31)
(上接第12页)
[17]Cho J.Mechanistic insights into differential requirement
of receptor dimerization for oncogenic activation of mutant EGFR and its clinical perspective[J].BMB Rep, 2020,53(3):133-141.
[18]Malapelle U,Ricciuti B,Baglivo S,et al Osimertinib[J].
Recent Results Cancer Res,2018,211:257-276.
[19]Remon J,Steuer CE,Ramalingam SS,et al.Osimertinib
and other third-generation EGFR TKI in EGFR-mutant NSCLC patients[J|.Ann Oncol,2018,29(suppl_1):i20-i27.
[20]Qu WS,Tian DS,Guo ZB,et al.Inhibition of EGFR/MAPK
signaling reduces microglial inflammatory respon and the associated condary damage in rats aft
er spinal cord injury[J].J Neuroinflammation,2012,9:178.
[21]Wu J,Ding D,Wang X,et al.Regulation of aquaporin4
expression by lipoxin A4in astrocytes stimulated by lipopolysaccharide[J].Cell Immunol,2019,344:103959.[22]Filchenko I,Blochet C,Buscemi L,et al.Caveolin-1Reg
ulates Perivascular Aquaporin-4Expression After Cerebral Ischemia[J].Front Cell Dev Biol,2020,8:371. [23]Yan P,Wu X,Liu X,et al.A Causal Relationship in Spinal
Cord Injury Rat Model Between Microglia Activation and EGFR/MAPK Detected by Overexpression of MicroRNA-325-3p[J].J Mol Neurosci,2019,68(2):181-190. [24]Xu B,Zhao Y,Xiao Z,et al.A Dual Functional Scaffold
Tethered with EGFR Antibody Promotes Neural Stem Cell Retention and Neuronal Differentiation for Spinal Cord Injury Repair[J].Adv Healthc Mater,2017,6(9). [25]Zhao X,Li Z,Liang S,et al.Different epidermal growth
factor receptor signaling pathways in neurons and astrocytes activated by extracellular matrix after spinal cord injury[J].Neurochem Int,2019,129:104500.
(收稿日期:2020-12-11)
26CHINA MEDICAL HERALD Vol.18No.14May 2021
