那一瞬间作文
［文章编号］㊀１６７４⁃８６０３（２０２１）０１⁃００５８⁃０４
ＰＰＡＲ激动剂治疗骨质疏松症的研究进展
钱钧，孙瑶∗
（同济大学口腔医学院㊃同济大学附属口腔医院种植科，上海牙组织修复与
再生工程技术研究中心，上海２０００７２）
［摘要］㊀过氧化物酶增殖激活受体（ＰＰＡＲ）是核激素受体，包括３种亚型：ＰＰＡＲα㊁ＰＰＡＲβ／δ㊁ＰＰＡＲγ㊂ＰＰＡＲα与脂质分解代谢㊁炎症有关，ＰＰＡＲβ／δ与哺乳动物皮肤㊁肝脏和骨骼再生有关，ＰＰＡＲγ与脂肪形成㊁葡萄糖稳态有关㊂本文主要就ＰＰＡＲ激动剂在治疗骨质疏松症的研究现状作一综述㊂［关键词］㊀ＰＰＡＲ；ＰＰＡＲ激动剂；骨质疏松症
［中图分类号］㊀Ｒ６８１．４㊀㊀［文献标识码］㊀Ａ㊀㊀［ｄｏｉ］㊀１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４⁃８６０３．２０２１．０１．０１３
基金项目：国家自然科学基金优秀青年科学基金（８１８２２０１２）
京东和天猫
∗
通信作者：孙瑶，Ｅｍａｉｌ：ｙａｏｓｕｎ＠ｔｏｎｇｊｉ．ｅｄｕ．ｃｎ
㊀㊀骨质疏松症是人口老龄化趋势下㊁威胁人类公共健康的主要骨代谢疾病之一，其特征是骨量减少和骨小梁的微结构损伤，是由成骨细胞的骨形成与破骨细胞的骨吸收之间的不平衡作用引起，临床表现为骨硬度下降和骨折风险性增加［１］，从而影响患者生活水平㊂全身骨组织代谢包括口腔颌面部都受到多种因素调控㊂
近年来过氧化物酶增殖激活受体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ
ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＰＡＲ）家族的关键作用不断被发现㊂ＰＰＡＲ属于核受体超家族，参与细胞分化，具有调控各种生物代谢功能，在脂质㊁葡萄糖和能量代谢过程中发挥重要作用，是治疗各种异常代谢疾病（糖尿病㊁肥胖症㊁动脉粥样硬化和癌症等）的药物靶标［２］㊂靶基因启动子区的反应元件与ＰＰＡＲ的Ｃ结构域结合，配体结合在ＰＰＡＲ的Ｅ／Ｆ结构域；当配体附着于ＰＰＡＲ，ＰＰＡＲ移位至核，从而与另一种核受体类视黄醇Ｘ产生异二聚体，从而激活靶基因受体的顺序表达㊂膳食中脂肪酸和类二十烷酸激活这些受体，根据组织表达发挥多种功能，并具有不同的配体结合特异性［３⁃４］㊂所有ＰＰＡＲ亚型的编码均单独进行，但它们作为一个整体进行交流以调节重要的代谢途径㊂
目前，临床上应用ＰＰＡＲ激动剂治疗重要的代谢疾病，例如代谢综合征（ｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｙ
ｎｄｒｏｍｅ，ＭＳ）㊂ＭＳ主要包括肥胖㊁糖尿病或糖调节受损，以血脂紊乱和高血压为特征的代谢紊乱［５］㊂其中，２型糖尿病病理生理学特点为胰岛Ｂ细胞功能受损所导致的胰岛素分泌不足，导致胰岛素调控葡萄糖代谢能力下降，造成糖㊁脂类㊁蛋白质代谢紊乱，累积心血
管㊁眼㊁肾㊁骨等组织，引发糖尿病性心脏病㊁糖尿病肾病㊁骨质疏松症等并发症［６］㊂
本文主要就ＰＰＡＲα㊁ＰＰＡＲβ／δ㊁ＰＰＡＲγ三种不
同亚型的激动剂在治疗骨质疏松症的研究现状作一综述㊂江南春翻译
１㊀ＰＰＡＲ激动剂治疗骨质疏松症的研究进展１．１㊀ＰＰＡＲα的激动剂
ＰＰＡＲα在棕色脂肪和肝脏中表达最多，其次在
肾脏㊁心脏和骨骼肌［７］㊂贝特类药物㊁类花生酸㊁脂肪酸可以活化ＰＰＡＲα，通过减少血清中甘油三酯含量和提升高密度脂蛋白的浓度，防止动脉粥样硬化形成；降低脂肪酸的合成，并增强胆固醇的转运途径，调节体内脂代谢平衡；调控多种炎症转录因子，从而在抗炎中起关键作用［８⁃９］㊂
ＰＰＡＲα激动剂药物主要包括：非诺贝特㊁匹立
尼酸㊁氯贝特㊁培马贝特等药物㊂非诺贝特在剂量和时间上增加ＰＰＡＲα和骨形态发生蛋白２（ｂｏｎｅｍｏｒ⁃ｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎ２，ＢＭＰ２）的表达，增强成骨细胞系ＭＣ３Ｔ３⁃Ｅ１成骨分化［１０］㊂连续４个月给卵巢切除（ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｙ，ＯＶＸ）的大鼠用非诺贝特和匹立尼酸每日灌胃，可以维持大鼠的股骨骨小梁的数目㊁厚度以及骨含量在假手术组的水平［１１］㊂研究发现，非诺贝特和适量运动均可增加股骨的骨矿物质密度（ｂｏｎｅｍｉｎｅｒａｌｄｅｎｓｉｔｙ，ＢＭＤ），而且非诺贝特联合运动应用更能提高ＢＭＤ和改善骨微结构［１２］，其他药物如新型的培马贝特在骨领域尚未有确切的研究㊂什么是宫缩
１．２㊀ＰＰＡＲβ／δ的激动剂
ＰＰＡＲβ／δ在体内组织中均有广泛表达，如脂
肪㊁小肠㊁心脏㊁骨骼肌㊁肝脏等［１３］㊂在ＭＳ相关的疾病动物模型中，ＰＰＡＲβ／δ激动剂能改善肥胖㊁血
脂异常㊁２型糖尿病和非酒精性脂肪肝㊂ＰＰＡＲβ／δ在骨骼和心肌的稳态和代谢中也起着重要的作用［１４］㊂ＰＰＡＲβ／δ参与调节伤口愈合和组织再生，通过上调整合素连接激酶和磷酸肌醇依赖性蛋白激酶１的转录来控制丝苏氨酸蛋白激酶信号传导，介导视黄酸诱导的角质形成细胞存活［１５⁃１６］㊂
人工合成ＰＰＡＲβ激动剂类药物有ＧＷ５０１５１６㊁ＧＷ０７４２㊁Ｌ１６５０６１等［１７］，但暂未获得临床批准㊂Ｓｃｈｏｌｔｙｓｅｋ等［１８］发现ＰＰＡＲβ／δ敲除小鼠Ｗｎｔ信号通路传导减弱，血清骨保护素（ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｅｒｉｎ，ＯＰＧ）浓度降低，破骨细胞数量增加，小鼠骨量降低㊂而在ＯＶＸ小鼠中激活ＰＰＡＲβ／δ能恢复核因子配体κ⁃Ｂ的受体激活剂（ｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒκＢｌｉｇａｎｄ，ＲＡＮＫＬ）与ＯＰＧ的正常比率，并恢复正常骨密度㊂体外激活ＰＰＡＲβ／δ促进了成骨细胞的分化，并在成骨细胞和破骨细胞的共培养物中抑制破骨细胞的分化和骨吸收㊂正常状态下，ＧＷ５０１５１６几乎对Ｗｎｔ信号通路和骨没有影响，但在ＯＶＸ大鼠中会明显诱导β连环蛋白表达与骨形成［１８］㊂然而，Ｍｏｓｔｉ等［１９］用鼻饲管喂食ＧＷ５０１５１６四个月后对ＯＶＸ大鼠的骨形成产生抑制作用，出现骨密度的减少和骨小梁微结构的破坏，而对破骨细胞无明显作用，提示长期服用该药物抑制骨形成㊂另外，用ＧＷ０７４２处理颅骨成骨细胞增加过氧化物酶体数目和相关基因的表达，并加速成骨细胞的分化［２０］㊂１．３㊀ＰＰＡＲγ的激动剂
ＰＰＡＲγ在脂肪组织中表达最高，在结肠㊁免疫系统表达较少，是脂肪形成的主要调节分子，也是胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类（Ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ，ＴＺＤ）的药理学靶标［２１］㊂ＴＺＤ激活ＰＰＡＲγ会促进诱导骨髓间充质干细胞向成脂分化，损害成骨细胞的形成，同时促进破骨细胞的生成，从而导致骨质疏松［２２］㊂但大量的小鼠和人的实验表明：ＰＰＡＲγ活化在全
身代谢平衡中有重要作用，而且它控制与炎症㊁氧化还原反应㊁营养因子生成有关的基因表达［２３］㊂ＰＰＡＲγ激动剂药物主要有：罗格列酮㊁吡格列酮㊁曲格列酮㊁巴格列酮等ＴＺＤ类药物㊂罗格列酮是临床常用的ＰＰＡＲγ激动剂，是治疗２型糖尿病的有效药物，但与骨折风险增加有关［２４］㊂药理性诱导ＰＰＡＲγ在破骨细胞中至关重要，导致ＴＺＤ的骨折产生，而ＰＰＡＲγ的反向激动剂ＳＲ２５９５可促进骨髓来源间充质干细胞的成骨向分化，并对Ｃ５７ＢＬ／６小鼠的代谢参数没有负面影响［２５］㊂虽然ＰＰＡＲγ完全激动剂（如ＴＺＤ）是治疗血脂异常和２型糖尿病公认的药物，但ＴＺＤ的副作用已经迫切需要人们找到新型药物来替代㊂目前，非噻唑烷二酮类ＰＰＡＲγ激动剂ＩＮＴ１３１与对照组或吡格列酮治疗的高脂小鼠相比，ＩＮＴ１３１治疗组小鼠的ＢＭＤ显着增加，并且已有其在骨质疏松治疗的应用［２６⁃２７］㊂
１．４㊀ＰＰＡＲ多重激动剂
１．４．１㊀双重激动剂
新型的双重ＰＰＡＲ激动剂多集中在ＰＰＡＲα和ＰＰＡＲγ两个亚型，主要包括沙罗格列扎㊁阿格列扎㊁替格列扎等㊂其中，沙罗格列扎在实验性非酒精性肝炎模型治疗前后期安全有效，并未出现心脏和骨骼的副作用，而其他药物治疗骨质疏松的研究尚不明确［２８］㊂通过吡格列酮和非诺贝特联合治疗ＯＶＸ大鼠１３周，发现骨强度和骨组织形态学参数的无明显变化㊂这说明通过双重激活ＰＰＡ
Ｒα和ＰＰＡＲγ削弱ＴＺＤ类药物活化ＰＰＡＲγ对骨骼强度的副作用［２９］㊂而且，ＰＰＡＲα／δ激动剂亚油酸和苯扎贝特在体内上调成骨细胞分化，诱导皮质骨面积增加和骨膜形成，而对破骨细胞并没有显著作用，ＰＰＡＲα／δ是骨质疏松症的潜在治疗靶标［３０］㊂此外，蛇床子素也具有ＰＰＡＲα／γ双重激动的作用，通过调节脂肪肝大鼠肝脏脂肪和骨骼肌中基因的表达来改善葡萄糖和脂质代谢［３１］，同时也能促进成骨细胞介导的骨形成，从而治疗骨质疏松症［３２］㊂１．４．２㊀泛激动剂
泛ＰＰＡＲ激动剂结合了选择性ＰＰＡＲ激动剂的优点，并有效地抵抗肝脏中炎症和疾病进展［３３］㊂另外，泛ＰＰＡＲ激动剂可以克服当前药物的一些局限性，包括体重增加㊁心血管疾病和骨折风险［３４］㊂因此，开发双重或泛ＰＰＡＲ激动剂作为新的保健药以及治疗代谢性疾病具有广阔的应用前景㊂
苯扎贝特是临床上批准使用的一种泛ＰＰＡＲ激动剂，以剂量和时间依赖性方式增加成骨细胞系ＭＣ３Ｔ３⁃Ｅ１细胞的增殖和分化，在１００μｍｏｌ／Ｌ时显著增强成骨细胞的矿化作用以及碱性磷酸酶㊁胶原蛋白Ⅰ和骨钙蛋白的表达，同时增加腺苷酸活化蛋白激酶和内皮型一氧化氮合酶的磷酸化，并上调ＢＭＰ２和Ｒｕｎｔ相关转录因子２的表达［３５］㊂另外，苯扎贝特在１００ｎｍｏｌ／Ｌ和１０ｎｍｏｌ／Ｌ显著抑制人外周血单核细胞来源的多核破骨细胞的形成，抑制约５０％的骨吸收，但非诺贝特无明显作用［３６］㊂
Ｍａｔｉｎ等［３７］发现新型的泛ＰＰＡＲ激动剂 天然小分子化合物异黄酮对ＰＰＡＲβ／δ的半最大效应浓度（ＥＣ５０）是苯扎菲特的２倍以上，有更好的药效㊂补骨脂二氢黄酮甲醚（Ｂａｖａｃｈｉｎｉｎ）作为一种新
型的天然泛ＰＰＡＲ激动剂，与合成的ＰＰＡＲγ和ＰＰＡＲα激动剂对糖尿病和饮食诱导的肥胖小鼠的碳水化合物和脂质代谢表现出独特的协同作用［３８］㊂在异／补骨脂素连续灌胃８周后，ＯＶＸ小鼠的骨强度增强，骨小梁数目和厚度增加，血清中碱性磷酸酶升高且抗酒石酸酸性磷酸酶减弱，提示成骨能力增强和破骨能力减弱［３９］㊂
２ 小结与展望
人工合成药物以及天然产物如膳食中的不饱和脂肪酸可以激活ＰＰＡＲα，这有利于ＰＰＡＲβ／δ活化，并且ＰＰＡＲα和ＰＰＡＲβ／δ均通过下调ＲＡＮＫＬ信号通路和破骨细胞关键基因的表达抑制破骨细胞生成［４０］㊂ＰＰＡＲβ／δ是调节细胞再生过程主要信号通路的核激素受体，是成骨细胞中表达的最主要的ＰＰＡＲ亚型，是骨转换中Ｗｎｔ信号通路和成骨细胞与破骨细胞之间串扰关键调节剂［４１⁃４２］㊂同时，ＰＰＡＲβ／δ和ＰＰＡＲγ在骨转换过程中具有拮抗作用［４３］，所以选择性激动ＰＰＡＲ亚型对控制骨代谢类疾病的平衡具有重要意义㊂代谢类疾病患者由于需要长期服药，部分ＰＰＡＲγ激动剂药物存在增加骨丢失的风险㊂多重激动剂或者泛激动剂则可规避相关的并发
症，并为骨质疏松症的治疗提供新的思路㊂在口腔医学研究中，已有ＰＰＡＲγ激动剂／拮抗剂干预治疗实验性牙周炎㊁重塑牙槽骨的研究报道，为牙周疾病防治提供新的视角［４４⁃４５］㊂自然界的中草药作为小分子化合物药物的未开发资源库，用于预防和治疗代谢综合征㊂虽然上述药物的作用不断被发现，但是其作用机理和适用范围还有待深入揭示㊂因此，随着ＰＰＡＲ激动剂不断地研发和改进，骨质疏松症和相关疾病的治疗存在新的机遇㊂
［参㊀考㊀文㊀献］
［１］㊀ＥｎｓｒｕｄＫＥ，ＣｒａｎｄａｌｌＣＪ．Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ［Ｊ］．ＡｎｎＩｎｔｅｒｎＭｅｄ，２０１７，１６７（３）：Ｃ１７⁃Ｃ３２．
［２］㊀ＭｉｒｚａＡＺ，ＡｌｔｈａｇａｆｉＩＩ，ＳｈａｍｓｈａｄＨ．ＲｏｌｅｏｆＰＰＡＲｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄｔｈｅｉｒｌｉｇａｎｄｓ：Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｉｍｐｏｒｔａｎｃｅａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＥｕｒＪＭｅｄＣｈｅｍ，２０１９，１６６：５０２⁃５１３．［３］㊀ＣａｐｅｌｌｉＤ，ＣｅｒｃｈｉａＣ，ＭｏｎｔａｎａｒｉＲ，ｅｔａｌ．ＳｔｒｕｃｔｕｒａｌｂａｓｉｓｆｏｒＰＰＡＲｐａｒｔｉａｌｏｒｆｕｌｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎｒｅｖｅａｌｅｄｂｙａｎｏｖｅｌｌｉｇａｎｄｂｉｎｄｉｎｇｍｏｄｅ［Ｊ］．ＳｃｉＲｅｐ，２０１６，６：３４７９２．
［４］㊀ＤｕｂｏｉｓＶ，ＥｅｃｋｈｏｕｔｅＪ，ＬｅｆｅｂｖｒｅＰ，ｅｔａｌ．Ｄｉｓｔｉｎｃｔｂｕｔｃｏｍｐｌｅ⁃ｍｅｎｔａｒｙｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓｏｆＰＰＡＲｉｓｏｔｙｐｅｓｔｏｅｎｅｒｇｙｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，２０１７，１２７（４）：１２０２⁃１２１４．
［５］㊀ＢｏｔｔａＭ，ＡｕｄａｎｏＭ，ＳａｈｅｂｋａｒＡ，ｅｔａｌ．ＰＰＡＲＡｇｏｎｉｓｔｓａｎｄＭｅｔ⁃ａｂｏｌｉｃＳｙｎｄｒｏｍｅ：ＡｎＥｓｔａｂｌｉｓｈｅｄＲｏｌｅ？［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉ，２０１８，１９（４）：１１９７．
［６］㊀ＰａｐａｔｈｅｏｄｏｒｏｕＫ，ＢａｎａｃｈＭ，ＢｅｋｉａｒｉＥ，ｅｔａｌ．Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆ
Ｄｉａｂｅｔｅｓ２０１７［Ｊ］．ＪＤｉａｂｅｔｅｓＲｅｓ，２０１８，２０１８：３０８６１６７．［７］㊀ＫｅｒｓｔｅｎＳ，ＤｅｓｖｅｒｇｎｅＢ，ＷａｈｌｉＷ．ＲｏｌｅｓｏｆＰＰＡＲｓｉｎｈｅａｌｔｈａｎｄｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０００，４０５（６７８５）：４２１⁃４２４．［８］㊀ＬｅｅＨＹ，ＧａｏＸ，ＢａｒｒａｓａＭＩ，ｅｔａｌ．ＰＰＡＲ⁃αａｎｄｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓｙｎｅｒｇｉｚｅｔｏｐｒｏｍｏｔｅｅｒｙｔｈｒｏｉｄｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓｅｌｆ⁃ｒｅｎｅｗａｌ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０１５，５２２（７５５７）：４７４⁃４７７．
［９］㊀ＢｏｕｇａｒｎｅＮ，ＷｅｙｅｒｓＢ，ＤｅｓｍｅｔＳＪ，ｅｔａｌ．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＡｃｔｉｏｎｓｏｆＰＰＡＲαｉｎＬｉｐｉｄＭｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＥｎｄｏｃｒＲｅｖ，２０１８，３９（５）：７６０⁃８０２．
［１０］ＫｉｍＹＨ，ＪａｎｇＷＧ，ＯｈＳＨ，ｅｔａｌ．ＦｅｎｏｆｉｂｒａｔｅｉｎｄｕｃｅｓＰＰＡＲαａｎｄＢＭＰ２ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｔｏｓｔｉｍｕｌａｔｅｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ，２０１９，５２０（２）：４５９⁃４６５．［１１］ＳｔｕｎｅｓＡＫ，ＷｅｓｔｂｒｏｅｋＩ，ＧｕｓｔａｆｓｓｏｎＢＩ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＰＡＲ）αａｇｏｎｉｓｔｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅｍａｉｎ⁃ｔａｉｎｓｂｏｎｅｍａｓｓ，ｗｈｉｌｅｔｈｅＰＰＡＲγａｇｏｎｉｓｔｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅｅｘａｇｇｅｒ⁃ａｔｅｓｂｏｎｅｌｏｓｓ，ｉｎｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄｒａｔｓ［Ｊ］．ＢＭＣＥｎｄｏｃｒＤｉｓｏｒｄ，２０１１，１１：１１．
［１２］ＭｏｓｔｉＭＰ，ＥｒｉｃｓｓｏｎＭ，ＥｒｂｅｎＲＧ，ｅｔａｌ．ＴｈｅＰＰＡＲαＡｇｏｎｉｓｔＦｅｎｏｆｉｂｒａｔｅＩｍｐｒｏｖｅｓｔｈｅＭｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌＥｆｆｅｃｔｓｏｆＥｘｅｒｃｉｓｅｉｎＯｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄＲａｔｓ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０１６，１５７（１０）：３９２４⁃３９３４．㊀㊀
［１３］ＰａｎｇＭ，ｄｅｌａＭｏｎｔｅＳＭ，ＬｏｎｇａｔｏＬ，ｅｔａｌ．ＰＰＡＲδａｇｏｎｉｓｔａｔｔｅｎ⁃ｕａｔｅｓａｌｃｏｈｏｌ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｐａｔｉｃｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｓｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙａｎｄｒｅｐａｉｒ［Ｊ］．ＪＨｅｐａｔｏｌ，２００９，５０（６）：１１９２⁃１２０１．［１４］ＮｅｅｌｓＪＧ，ＧｒｉｍａｌｄｉＰＡ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏ⁃ｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒβ［Ｊ］．ＰｈｙｓｉｏｌＲｅｖ，２０１４，９４（３）：７９５⁃８５８．
［１５］ＳｃｈｕｇＴＴ，ＢｅｒｒｙＤＣ，ＳｈａｗＮＳ，ｅｔａｌ．Ｏｐｐｏｓｉｎｇｅｆｆｅｃｔｓｏｆｒｅｔｉｎｏｉｃａｃｉｄｏｎｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈｒｅｓｕｌｔｆｒｏｍａｌｔｅｒｎａｔｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｗｏｄｉｆｆｅｒｅｎｔｎｕｃｌｅａｒｒｅｃｅｐｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２００７，１２９（４）：７２３⁃７３３．
［１６］ＭａｇａｄｕｍＡ，ＤｉｎｇＹ，ＨｅＬ，ｅｔａｌ．Ｌｉｖｅｃｅｌｌｓｃｒｅｅｎｉｎｇｐｌａｔｆｏｒｍｉ⁃ｄｅｎｔｉｆｉｅｓＰＰＡＲδａｓａｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｃａｒｄｉａｃｒｅｐａｉｒ［Ｊ］．ＣｅｌｌＲｅｓ，２０１７，２７（８）：１００２⁃１０１９．［１７］ＭａｌｔａｒｏｌｌｏＶＧ，ＫｒｏｎｅｎｂｅｒｇｅｒＴ，ＷｉｎｄｓｈｕｇｅｌＢ，ｅｔａｌ．ＡｄｖａｎｃｅｓａｎｄＣｈａｌｌ
ｅｎｇｅｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎｏｆＰＰＡＲδＬｉｇａｎｄｓ［Ｊ］．ＣｕｒｒＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｓ，２０１８，１９（２）：１４４⁃１５４．
［１８］ＳｃｈｏｌｔｙｓｅｋＣ，ＫａｔｚｅｎｂｅｉｓｓｅｒＪ，ＦｕＨ，ｅｔａｌ．ＰＰＡＲβ／δｇｏｖｅｒｎｓＷｎｔｓｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄｂｏｎｅｔｕｒｎｏｖｅｒ［Ｊ］．ＮａｔＭｅｄ，２０１３，１９（５）：６０８⁃６１３．
［１９］ＭｏｓｔｉＭＰ，ＳｔｕｎｅｓＡＫ，ＥｒｉｃｓｓｏｎＭ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｔｈｅｐｅｒｏｘｉｓ⁃ｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＰＡＲ）⁃δａｇｏｎｉｓｔＧＷ５０１５１６ｏｎｂｏｎｅａｎｄｍｕｓｃｌｅｉｎｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄｒａｔｓ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０１４，１５５（６）：２１７８⁃２１８９．
［２０］ＱｉａｎＧ，ＦａｎＷ，ＡｈｌｅｍｅｙｅｒＢ，ｅｔａｌ．ＰｅｒｏｘｉｓｏｍｅｓｉｎＤｉｆｆｅｒｅｎｔＳｋｅｌｅｔａｌＣｅｌｌＴｙｐｅｓｄｕｒｉｎｇＩｎｔｒａｍｅｍｂｒａｎｏｕｓａｎｄＥｎｄｏｃｈｏｎｄｒａｌＯｓ⁃ｓｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄＴｈｅｉｒＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇＯｓｔｅｏｂｌａｓｔＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｂｙＤｉｓｔｉｎｃｔＰｅｒｏｘｉｓｏｍｅＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ＡｃｔｉｖａｔｅｄＲｅｃｅｐｔｏｒｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１５，１０（１２）：ｅ１４３４３９．
［２１］ＳｈａｆｉＳ，ＧｕｐｔａＰ，ＫｈａｔｉｋＧＬ，ｅｔａｌ．ＰＰＡＲγ：ＰｏｔｅｎｔｉａｌＴｈｅｒａｐｅｕ⁃ｔｉｃＴａｒｇｅｔｆｏｒＡｉｌｍｅｎｔｓＢｅｙｏｎｄＤｉａｂｅｔｅｓａｎｄｉｔｓＮａｔｕｒａｌＡｇｏｎｉｓｍ［Ｊ］．ＣｕｒｒＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｓ，２０１９，２０（１２）：１２８１⁃１２９４．
［２２］ＷａｎＹ．ＰＰＡＲγｉｎｂｏｎｅｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．ＴｒｅｎｄｓＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ，２０１０，２１（１２）：７２２⁃７２８．
［２３］ＢｒｕｎＪ，ＢｅｒｔｈｏｕＦ，ＴｒａｊｋｏｖｓｋｉＭ，ｅｔａｌ．ＢｏｎｅＲｅｇｕｌａｔｅｓＢｒｏｗｎｉｎｇａｎｄＥｎｅｒｇｙＭｅｔａｂｏｌｉｓｍＴｈｒｏｕｇｈＭａｔｕｒｅＯｓｔｅｏｂｌａｓｔ／ＯｓｔｅｏｃｙｔｅＰＰＡＲγＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１７，６６（１０）：２５４１⁃２５５４．
［２４］ＬｕＷ，ＷａｎｇＷ，ＷａｎｇＳ，ｅｔａｌ．ＲｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅＰｒｏｍｏｔｅｓＢｏｎｅＭａｒｒｏｗＡｄｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓｔｏＩｍｐａｉｒＭｙｅｌｏｐｏｉｅｓｉｓｕｎｄｅｒＳｔｒｅｓｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１６，１１（２）：ｅ１４９５４３．
［２５］ＭａｒｃｉａｎｏＤＰ，ＫｕｒｕｖｉｌｌａＤＳ，ＢｏｒｅｇｏｗｄａＳＶ，ｅｔａｌ．ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＰＰＡＲγｐｒｏｍｏｔｅｓｏｓｔｅｏ
ｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＮａｔＣｏｍｍｕｎ，２０１５，６：７４４３．
［２６］ＢｒｉｇｕｇｌｉｏＥ，ＤｉＰａｏｌａＲ，ＰａｔｅｒｎｉｔｉＩ，ｅｔａｌ．ＷＹ⁃１４６４３，ａＰｏｔｅｎｔＰｅｒｏｘｉｓｏｍｅＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒＡｃｔｉｖａｔｏｒＲｅｃｅｐｔｏｒ⁃αＰＰＡＲ⁃αＡｇｏｎｉｓｔＡ⁃ｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｔｈｅＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＰｒｏｃｅｓｓＡｓｓｏｃｉａｔｅｄｔｏＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＰｅｒｉｏｄｏｎｔｉｔｉｓ［Ｊ］．ＰＰＡＲＲｅｓ，２０１０，２０１０：１９３０１９．
［２７］ＤｅｎｎｉｓＬａｎｆｅａｒＰＶ．ＰＰＡＲ⁃γａｇｏｎｉｓｔｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｂｏｎｅｄｉｓｏｒｄｅｒｓ［Ｐ］．ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓ：ＵＳ２０１９／０１６７６６０Ａ１．
［２８］ＪａｉｎＭＲ，ＧｉｒｉＳＲ，ＢｈｏｉＢ，ｅｔａｌ．ＤｕａｌＰＰＡＲα／γａｇｏｎｉｓｔｓａｒｏｇｌｉ⁃ｔａｚａｒｉｍｐｒｏｖｅｓｌｉｖｅｒｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙａｎｄｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｉｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＮＡＳＨｍｏｄｅｌｓ［Ｊ］．ＬｉｖｅｒＩｎｔ，２０１８，３８（６）：１０８４⁃１０９４．
［２９］ＳｍｉｔｈＳＹ，ＳａｍａｄｆａｍＲ，ＣｈｏｕｉｎａｒｄＬ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅａｎｄｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅｃｏ⁃ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏ
风的诗句古诗ｎｏｎｂｏｎｅｂｉｏｍｅｃｈａｎｉｃｓａｎｄｈｉｓｔｏ⁃ｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｙｉｎｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄｒａｔｓ［Ｊ］．ＪＢｏｎｅＭｉｎｅｒＭｅｔａｂ，２０１５，３３（６）：６２５⁃６４１．
［３０］ＳｔｉｌｌＫ，ＧｒａｂｏｗｓｋｉＰ，ＭａｃｋｉｅＩ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒａｃｔｉｖａｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒα／δａｇｏｎｉｓｔｓｌｉｎｏｌｅｉｃａｃｉｄａｎｄｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅｕｐｒｅｇ⁃ｕｌａｔｅｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄｉｎｄｕｃｅｐｅｒｉｏｓｔｅａｌｂｏｎｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎｖｉｖｏ［Ｊ］．ＣａｌｃｉｆＴｉｓｓｕｅＩｎｔ，２００８，８３（４）：２８５⁃２９２．
［３１］ＺｈａｏＸ，ＷａｎｇＦ，ＺｈｏｕＲ，ｅｔａｌ．ＰＰＡＲα／γａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓｒｅｖｅｒｓｅｔｈｅａｍｅｌｉｏｒａｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｏｓｔｈｏｌｅｏｎｈｅｐａｔｉｃｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｃｒａｔｓ［Ｊ］．Ｉｎｆｌａｍｍｏｐｈａｒｍａ⁃ｃｏｌｏｇｙ，２０１８，２６（２）：４２５⁃４３３．
［３２］ＱｉＺＧ，ＺｈａｏＸ，ＺｈｏｎｇＷ，ｅｔａｌ．Ｏｓｔｈｏｌｅｉｍｐｒｏｖｅｓｇｌ
ｕｃｏｓｅａｎｄｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｖｉａｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆＰＰＡＲα／γ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｔａｒｇｅｔｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｌｉｖｅｒ，ａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅ，ａｎｄｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅｉｎｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｒａｔｓ［Ｊ］．ＰｈａｒｍＢｉｏｌ，２０１６，５４（５）：８８２⁃８８８．
［３３］ＬｅｆｅｒｅＳ，ＰｕｅｎｇｅｌＴ，ＨｕｎｄｅｒｔｍａｒｋＪ，ｅｔａｌ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｆｓｅｌｅｃｔｉｖｅ⁃ａｎｄｐａｎ⁃ＰＰＡＲａｇｏｎｉｓｔｓｏｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓａｎｄｈｅｐａｔｉｃｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ［Ｊ］．ＪＨｅｐａｔｏｌ，２０２０，７３（４）：７５７⁃７７０．［３４］ＴａｎＣＫ，ＺｈｕａｎｇＹ，ＷａｈｌｉＷ．ＳｙｎｔｈｅｔｉｃａｎｄｎａｔｕｒａｌＰｅｒｏｘｉｓｏｍｅＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ＡｃｔｉｖａｔｅｄＲｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＰＡＲ）ａｇｏｎｉｓｔｓａｓｃａｎｄｉｄａｔｅｓｆｏｒ
ｔｈｅｔｈｅｒａｐｙｏｆｔｈｅｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＴｈｅｒＴａｒ⁃ｇｅｔｓ，２０１７，２１（３）：３３３⁃３４８．
恍惚什么意思［３５］ＺｈｏｎｇＸ，ＸｉｕＬＬ，ＷｅｉＧＨ，ｅｔａｌ．Ｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅｅｎｈａｎｃｅｓｐｒｏｌｉｆｅｒａ⁃ｔｉｏｎａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｏｓｔｅｏｂｌａ
ｓｔｉｃＭＣ３Ｔ３⁃Ｅ１ｃｅｌｌｓｖｉａＡＭＰＫａｎｄｅＮＯＳａｃｔｉｖａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｏｌＳｉｎ，２０１１，３２（５）：５９１⁃６００．
特殊反义词
［３６］ＣｈａｎＢＹ，ＧａｒｔｌａｎｄＡ，ＷｉｌｓｏｎＰＪ，ｅｔａｌ．ＰＰＡＲａｇｏｎｉｓｔｓｍｏｄｕｌａｔｅｈｕｍａｎｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｖｉｔｒｏ［Ｊ］．Ｂｏｎｅ，２００７，４０（１）：１４９⁃１５９．
［３７］ＭａｔｉｎＡ，ＤｏｄｄａｒｅｄｄｙＭＲ，ＧａｖａｎｄｅＮ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆｎｏ⁃ｖｅｌｉｓｏｆｌａｖｏｎｅｐａｎｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓ［Ｊ］．ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍ，２０１３，２１（３）：７６６⁃７７８．
［３８］ＦｅｎｇＬ，ＬｕｏＨ，ＸｕＺ，ｅｔａｌ．Ｂａｖａｃｈｉｎｉｎ，ａｓａｎｏｖｅｌｎａｔｕｒａｌｐａｎ⁃ＰＰＡＲａｇｏｎｉｓｔ，ｅｘｈｉｂｉｔｓｕｎｉｑｕｅｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃｅｆｆｅｃｔｓｗｉｔｈｓｙｎｔｈｅｔｉｃＰＰＡＲ⁃γａｎｄＰＰＡＲ⁃αａｇｏｎｉｓｔｓｏｎｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅａｎｄｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏ⁃ｌｉｓｍｉｎｄｂ／ｄｂａｎｄｄｉｅｔ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｏｂｅｓｅｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，２０１６，５９（６）：１２７６⁃１２８６．
［３９］ＺｈａｎｇＴ，ＨａｎＷ，ＺｈａｏＫ，ｅｔａｌ．Ｐｓｏｒａｌｅｎａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓｂｏｎｅｆｒａｃｔｕｒｅｈｅａｌｉｎｇｂｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇｂｏｔｈｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｓａｎｄｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｓ［Ｊ］．ＦＡＳＥＢＪ，２０１９，３３（４）：５３９９⁃５４１０．
［４０］ＫａｓｏｎｇａＡ，ＫｒｕｇｅｒＭＣ，ＣｏｅｔｚｅｅＭ．ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＰＰＡＲｓＭｏｄｕ⁃ｌａｔｅｓＳｉｇｎａｌｌｉｎｇＰａｔｈｗａｙｓａｎｄＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＧｅｎｅｓｉｎＯｓｔｅｏｃｌａｓｔｓＤｅｒｉｖｅｄｆｒｏｍＨｕｍａｎＣＤ１４＋Ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉ，２０１９，２０（７）：１７９８．
［４１］ＤｊｏｕａｄＦ，ＩｐｓｅｉｚＮ，Ｌｕｚ⁃ＣｒａｗｆｏｒｄＰ，ｅｔａｌ．ＰＰＡＲβ／δ：Ａｍａｓｔｅｒｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，２０１７，１３６：５５⁃５８．
［４２］ＭａｇａｄｕｍＡ，ＥｎｇｅｌＦＢ．ＰＰＡＲβ／δ：ＬｉｎｋｉｎｇＭｅｔａｂｏｌｉｓｍｔｏＲｅｇｅｎ⁃ｅｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉ，２０１８，１９（７）：２０１３．
［４３］ＷａｎＹ，ＣｈｏｎｇＬＷ，ＥｖａｎｓＲＭ．ＰＰＡＲ⁃γｒｅｇｕｌａｔｅｓｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｏｇｅｎ⁃ｅｓｉｓｉｎｍｉｃｅ［Ｊ］．ＮａｔＭｅｄ，２００７，１３（１２）：１４９６⁃１５０３．［４４］ＱｉａｏＷ，ＷａｎｇＣ，ＨｕａｎｇＷ，ｅｔａｌ．Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ⁃ａｃｔｉｖａ⁃ｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒγｐｌａｙｓｄｕａｌｒｏｌｅｓｏｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｐｅｒｉｏｄｏｎｔｉｔｉｓｉｎｒａｔｓ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＰｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ，２０１８，４５（５）：５１４⁃５２３．
［４５］ＤｉＰａｏｌａＲ，ＢｒｉｇｕｇｌｉｏＦ，ＰａｔｅｒｎｉｔｉＩ，ｅｔａｌ．ＥｍｅｒｇｉｎｇｒｏｌｅｏｆＰＰＡＲ⁃β／δｉｎｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐｒｏｃｅｓｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｔｏｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｐｅ⁃ｒｉｏｄｏｎｔｉｔｉｓ［Ｊ］．ＭｅｄｉａｔｏｒｓＩｎｆｌａｍｍ，２０１１，２０１１：７８７１５９．
（收稿日期：２０２０－１０－１２）虾仁水饺
（本文编辑：顾建雨）
