全基因组关联研究在糖尿病慢性并发症中的研究进展
张素素;孙嘉;陈宏
【摘 要】三年级英语教案遗传与环境因素是影响糖尿病慢性并发症发生、发展的重要因素,全基因组关联研究(GWAS)为探索糖尿病慢性并发症的遗传因素提供了重要的研究工具.近年来,GWAS在糖尿病肾脏病、糖尿病视网膜病变、糖尿病合并心血管事件、糖尿病神经性疼痛及糖尿病足等糖尿病慢性并发症的研究中取得了不同程度的进展,目前已发现和鉴定出了不同并发症的部分相关基因.但GWAS的部分研究结果仍存在争议,更进一步地探索并将GWAS成果运用于临床是今后研究的重要方向之一.%Heredity and environment play significant roles in the development of diabetic chronic complications. Genome-wide association rearch(GWAS)provides an important rearch tool for exploring the genetic factors of chronic complications of diabetes mellitus.In recent years,GWAS has made great progress in diabetic nephropathy,diabetic retinop-athy,diabetes mellitus with cardiovascular events,diabetic neuropathic pain,diabetic foot and so on.It has been found and identified that there are different related genes of different complications.However,some of the results
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健康最重要of GWAS are still controversial,and further exploration and application of GWAS results in clinical rearch are important rearch directions in the future.
河南理工大学是一本吗【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2017(023)020
【总页数】6页(P4100-4105)
【关键词】全基因组关联研究;糖尿病慢性并发症;糖尿病肾脏病;糖尿病视网膜病变
【作 者】张素素;孙嘉;陈宏
【作者单位】南方医科大学珠江医院内分泌代谢科,广州510282;南方医科大学珠江医院内分泌代谢科,广州510282;南方医科大学珠江医院内分泌代谢科,广州510282
【正文语种】中 文
【中图分类】Q523;Q3
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糖尿病是由遗传和环境等多种因素共同作用引起的临床综合征，糖尿病慢性并发症的发生、发展是糖尿病患者致死和致残的主要原因，但部分患者无论病情控制如何或病程长短，其并不出现糖尿病慢性并发症；而部分糖尿病患者即使病情控制良好，却在较短时间内出现慢性并发症。世界范围内糖尿病慢性并发症的治疗现状仍不能使人满意，而导致该现状的重要原因之一是对糖尿病慢性并发症的潜在机制缺乏基本的理解和掌握。全基因组关联研究(genome wide association study,GWAS)是深入剖析疾病机制的有力手段，近年来其作为研究复杂疾病遗传学的重要方法受到众多学者的青睐，其在糖尿病慢性并发症研究领域亦取得了一定的突破和进展。部分基因多态性、基因变异与糖尿病慢性并发症具有一定相关性[1]，但国内尚缺乏系统的报道。现对全基因组关联研究在糖尿病慢性并发症中的研究进展进行综述。
GWAS是通过高通量基因分型技术在全基因组水平测定大规模群体DNA样本的高密度遗传学标记单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)或基因拷贝数变异，找寻与临床表型或疾病相关的易患基因或位点,从而进一步探索复杂性疾病遗传机制的研究方法，旨在全面揭示疾病发生、发展与治疗相关的遗传基因。随着“人类基因组计划”和“人类基因组单体型图计划”的相继完成，以及高通量基因分型技术的飞速发展，GWAS方法被广
泛应用到多种复杂疾病/性状的遗传学研究中[2-3]。GWAS主要分为单阶段、两阶段及多阶段研究，目前应用较广泛的是两阶段和多阶段研究,即先对小样本量进行测定并从中找出阳性SNPs,后期阶段针对阳性SNPs进行重复验证。近年来，GWAS在糖尿病相关慢性并发症的研究中日益成为热点话题。
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糖尿病慢性并发症可累及全身各重要器官，可单独出现或以不同组合同时或先后出现，主要分为微血管并发症、大血管并发症、神经系统并发症、糖尿病足等，其中微血管并发症主要包括糖尿病肾脏病(diabetic kidney dia，DKD)、糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)，大血管并发症主要为心、脑血管病变等。
2.1 糖尿病微血管病变
2.1.1 DKD DKD是糖尿病最主要的微血管并发症之一，是目前引起终末期肾病(end-stage renal dia，ESRD)的首要原因。ADVANCE[4]、DCCT[5]等研究证实，强化降糖可降低DKD发生率，但在强化降糖队列中，经过6.5年的随访后发现仍有约25%的患者发生微量白蛋白尿。因此，个体差异性以及遗传因素在DKD的发生中似乎具有重要作用。
Shimazaki等[6]首次报道了吞噬细胞运动蛋白1(engulfment and cell motility 1，ELMO1)基因在日本人群中与2型糖尿病患者的DKD相关，该团队在动物实验中发现，ELMO1在正常小鼠的肾小管和肾小球上皮细胞中表达明显低于DKD小鼠，在体外实验中证实，高糖环境下(25 mmol/L)ELMO1较正常葡萄糖环境(5 mmol/L)明显高表达。此外，在ELMO1高表达的细胞中，细胞外基质蛋白如1型胶原和纤连蛋白表达上调，基质金属蛋白酶基因的表达则是下调的，可见，ELMO1基因不仅与DKD的易患性相关，与该病的进展亦相关。随后在美国黑人、白人等人群中开展的重复试验证实了这一发现，但风险基因的SNP与最初在日本人群中的报道并非完全一致[7]。Hanson等[8]通过基于聚合的基因组SNP研究发现浆细胞瘤转化迁移基因1(plasmacytoma variant translocation gene 1，PVT1)与2型糖尿病患者ESRD相关，该团队对PVT1的所有外显子、内含子与外显子交界处以及启动子进行测序发现了47个变异，其中有11个非等位基因的基因频率>0.05，随后对这11个突变进行基因分型发现在319 kb处rs2720709与ESRD关联性最强，rs2720709恰好位于PVT1基因的内含子8上。Mcdonough等[9]在美国黑人中将2型糖尿病引起的ESRD、2型糖尿病、其他原因引起的ESRD等人群进行分组对照发现，在实验前期进行基因分型时被认为与DKD风险具有相关性的SNPs在进一步GWAS中并未被发现具有全基因组意义，但是SASH1(SAM and
SH3 domain containing 1)、核糖体蛋白12(ribosomal protein S12，RPS12)、LIM激酶2(LIM kina 2，LIMK2)等是2型糖尿病患者中DKD的重要候选风险基因。Muller等[10]发现6-磷酸果糖-2-激酶(6-phosphofructokina-2，PFKFB2)的rs17258746突变引起PFKFB2表达减少，PFKFB2编码调节糖代谢的PFKFB2/2,6-二磷酸果糖激酶异构酶2(fructo 2,6-bisphosphata，FBPa-2)对糖酵解和糖异生的调节具有重要作用，PFKFB2表达下降引起胰岛素分泌减少，进而导致DKD风险增加，但其中进一步的作用机制有待更深入的研究发现。
1型糖尿病患者DKD的发病机制同样是众多学者关注的焦点，Pezzolesi等[11]开展的纳入了1 705例GoKinD(Genetics of Kidneys in Diabetes)参与者的两阶段GWAS，该研究发现位于FRMD3(FERM domain containing 3)基因的rs1888747突变和CARS(cysteinyl tRNA syntheta)基因的rs451041突变与1型糖尿病患者DKD的发生具有相关性。FRMD3基因编码4.1蛋白家族中的结构蛋白4.1O，该结构蛋白包含一个可与跨膜蛋白和肌动蛋白微丝相互作用的FERM区域，是维持细胞完整性不可或缺的组件。CARS基因编码的半胱氨酰tRNA合成酶是目前人类已发现的几个氨基酰tRNA合成酶之一，氨基酰tRNA合成酶在维持细胞内蛋白质浓度、细胞质及线粒体上蛋白质的合成上具有重要作用[12]。细胞实验研究发现，
在肾脏近曲小管细胞中可检测到FRMD3和CARS高表达，但在系膜细胞中两者均无法检测，尽管Pezzolesi等[11]发现FRMD3和CARS与1型糖尿病患者DKD具有相关性，但并未阐明其潜在机制。Craig等[13]通过GWAS和集合DNA设计发现，ZMIZ1基因(MIZ-type containing 1 gene)、肌蛋白基因(musculin gene，MSC)、胰岛素受体底物2基因(insulin receptor substrate 2 gene，IRS2)、BH3交叉域死亡受体激动基因(BH3 interacting domain death agonist gene，BID)、促胸腺生成素基因(thymopoietin gene，TMPO)及杀伤细胞凝集素样受体亚族A基因1(killer cell lectin-like receptor,subfamily A,member 1 gene，KLRA1)等与1型糖尿病患者ESRD相关。ZMIZ1编码锌指结构，在肾脏组织中高度表达，已有研究表明其可调节小鼠肾脏血管生成并可能与小鼠高血压的发生、发展相关[14]。此外，ZMIZ1调节通过细胞内信号转导蛋白3转录影响转化生长因子β信号传输，该作用已被证实与小鼠DKD模型及人类DKD相关[15]。而下调MSC表达可增加白血病抑制因子诱导的肾脏保护因子的表达；大量研究证实IRS2与胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能、2型糖尿病等一定关系[16-18]，就其在胰岛素信号通路中的重要作用而言，IRS2可能与DKD的发生以及ESRD的发展相关；BID基因编码与细胞凋亡激动基因相互作用的BH3；TMPO编码促胸腺生成素，其对维持核结构和细胞周期的调控具有重要作用；KLRA1编码的是杀伤细胞凝集素样受体A家族的成员1，其对先天免疫的调控具有一定作用。
Sandholm等[19]发现AF4/FMR2家族成员AFF3(AF4/FMR2 family member 3)、Erb-B2受体酪氨酸激酶4(Erb-B2 receptor tyrosine kina 4，ERBB4)基因及RGMA/MCTP2(repulsive guidance molecule family member A/Multiple C2 and transmembrane domain containing 2)基因间的SNPs与1型糖尿病人群的ESRD密切相关，且在全基因组范围具有意义。AFF3通过转化生长因子β1途径影响肾小管纤维化；亦有研究通过犬肾传代细胞过表达/敲除证实ERBB4在肾脏发育和管腺增生过程中具有重要作用[20]。Sandholm等[21]发现位于染色体2q31.1的rs4972593存在性别特异性突变，其与女性1型糖尿病患者的ESRD风险具有相关性。在之后的进一步研究中，Sandholm等[22]通过GWAS发现GLRA3基因与1型糖尿病患者肾脏尿蛋白排泄率相关。GLRA3编码负责配体门控氯离子通道的神经元甘氨酸的α-3亚基受体，用于调节甘氨酸的抑制作用，该研究在糖尿病患者蛋白尿机制的研究中迈出了新的一步。Germain等[23]发现与对照组相比，1型糖尿病患者肾小管中SORBS1基因存在过表达，此外，SORBS1在蛋白质水平高表达于肾小管和肾小球基质。动物实验证实，与无糖尿病肾病的大鼠相比，SORBS1基因编码的sorbin蛋白在DKD大鼠肾小球具有差异性的表达上调[24]。
DKD的发生、发展机制较为复杂，GWAS的发展为探索DKD的遗传因素提供了重要的研究
工具。目前已发现大量有价值的易患位点，但为了更好地揭示DKD的遗传机制并将这些成果真正的应用于疾病预测，仍任重而道远。
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2.1.2 DR DR是另一种常见的微血管病变，是成人不可逆性视觉损害的主要原因之一，糖尿病患者中DR发病率为19%～30%[25]。一项最新的大规模DR筛查研究发现，中国香港糖尿病患者中DR发病率高达39%[26]。DR的发生和发展受病程、血糖、血压等影响，但部分血糖控制不好的糖尿病患者经过较长一段病程后并不会得DR，而在同卵双胞胎的糖尿病患者人群中，35/37被发现有相同程度的DR,表明在DR的发病中遗传因素可能起一定的作用[19]。
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