海洛因复吸模型、机制和干预的研究进展
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[综述]
中国药物依赖性杂志(ChinJDrugDepend)2006,15(3):206—209
海洛因复吸模型，机制和干预的研究进展
周文华张富强刘惠芬唐甩恩张亚海
刘胜赖苗军陈为升顾钧朱华强杨国栋
宁波戒毒研究中心，宁波市微循环与莨菪类药研究所，宁波,315010)
爿c
摘要作者建立了环境，药物可获得性线索以及条件性线索诱导的海洛因复吸模型；观察到在海洛因戒断后条件
性线索诱导的海洛因觅药行为可以持续存在，觅药行为的强度与摄入的药物剂量有关；而小剂量海洛因抑制了长
微信能注销吗时程戒断后的动物觅药行为；发现杏仁核参与吗啡戒断反应，内侧僵核与条件性线索诱导复吸有关；初步观察了多
巴胺,GABA以及谷氨酸受体等参与了海洛因复吸过程，为海洛因复吸的治疗研究提供了基础.
关键词海洛因；心理渴求；条件性线索；戒断RECENTSTUDIESONANIMALMODEL,MECHANISMSAND
TREATⅣ匝NTI田lERLYINGHERoINRELAPSE
ZHOUWenhua,ZHANGFuqiang,LIUHuifen,TANGShuai~n,ZHANGYahai, LIUSheng,IAIMiaojun,CHENWeisheng,GUJun,ZHUHuaqiang,Y ANGGuodong (NingboAddictionRearchandTreatmentCenter,Ningbo,315010) ABSTRACTThecontext,discriminative,orconditionedcuesassociatedpreviouslywithhe roin
reinforcingaredissociableinamodelofheroinrelapinrats.Heroinekingbehaviorispersi
followingwithdrawalfromheroinlf—administration,andthestrengthofdrugekingisrelatedtothe dointakenduringtraining.However,thelowdoofheroininhibitsdrugekinginducedb y
conditionedcuesfollowinglong—termwithdrawa1.Moreover,theactivationofcen~alnucleusofamygdala ormedialpartoflateralhabenulaisinvolvedinmediatingthemorphinewithdrawalordruge king.The primarydatashowedthatthedopaminereceptorantagonist,GABAreceptoragonistorgluta materegulator participateintheheroinekinginducedbyconditionedcus.andtheresultssupportthestudyo fthe receptorsantagonistsoragonistsforthetreatmentofheroinaddiction. KEYWORDSheroin:craving:conditionedcues;withdrawal
治疗海洛因依赖的最大挑战是如何减少心理渴点亮幸福
求和防止复发】].在药物依赖过程中，药物奖赏与
环境和药物有关的各种线索形成了条件性联系.每
当病人接触到这些条件性线索，就产生了使用药物
今夜鄜州月的兴奋性冲动.临床资料显示大约98%的病人在
戒毒后1个月内复发；同时，当回到吸毒环境一些已
淬灭的线索又可诱发心理渴求和用药动机.因此,
海洛因复发干预既要考虑能减少药物的兴奋性刺
激，又能预防环境和条件性刺激诱导的心理渴求和炸红烧肉
'基金项目：国家重点基础研究发展计划(973计划)"精神
活性物质依赖的生物学基础及防治"(2003CB515400)资助
项目和国家自然科学基金(30470554)资助
觅药行为淬灭后再现.本项目重点围绕海洛因复吸
模型，机制和干预开展研究，现把研究进展总结新里番
1建立了条件性线索诱导的海洛因复吸模型
1983年deWit和Stewart建立了大鼠海洛因自
身给药(lf—administration,SA)和消退后海洛因
觅药行为的反应恢复实验(reinstatementofdrug
eking)口].在已建立海洛因sA行为的动物，若停
止给药，经过一段时间消退，动物的踏板行为会逐渐
消失，在反应消退的这段时间内，如果再次给予海洛
因作为引燃(primer)刺激，该动物就会恢复觅药行
为；如果停药后给予动物足电休克应激刺激，动物也
中国药物依赖性杂志(ChinJDrugDepend)2006,15(3):206—209 将恢复觅药行为J.2000年Everitt等报道应用药
物强化的继发信号程序(cond—orderschedule)建
立动物药物渴求(craving)行为，提供了测定伴随药
物线索引起觅药行为的方法J.流行病资料显示
人类复吸的主要因素是稽延性戒断综合征，再次接
触毒品(环境线索)，心理渴求，生活事件(身体和心
理应激反应)等.药物引燃的动物反应恢复行为,
是一种类似于人再次给药所致的复吸行为；而伴药
线索和应激刺激可以理解为吸毒相关环境和机体对
萝莉繁体
环境的应答，间接地反映"环境"因素在复吸中所起
的作用，上述动物反应恢复行为方式，具有人类复吸
行为的主要生物学特征.海洛因自身给药行为消退
后行为恢复实验(reinstatement)是当前公认的复吸
模型，尽管动物模型已证实药物引燃，环境线索，辨
别线索和条件性线索以及应激刺激能有效诱导觅药
行为』，但模型依然存在着不能模拟出人类复吸的
强迫性觅药行为特征，抗复吸药物在动物实验和临
床应用上没有等效性，再次吸毒诱导复吸与美沙酮替代治疗有效性的矛盾等问题_5j.针对模型存在
天津在哪里的问题，我们在自身给药行为消退后反应恢复实验的基础上，建立海洛因自身给药行为一戒断一反应恢复实验.SD大鼠置自身给药实验笼(有两个触
鼻器)，采用PR5程序建立大鼠触鼻反应维持的海
洛因静脉自身给药行为，每日训练4h(训练剂量25 g?kg×25次iv)，连续训练14d.戒断2星期后
动物回到实验笼记录2h的鼻触反应，实验笼作为
环境线索；实验开始信号绿灯亮，作为辨别线索；与海洛因注射相伴的红色灯光和泵声作为条件性线索. 末次训练后动物注射25次海洛因的平均时间为166.7min±s6.7min，伴药侧鼻触反应数为84.6±s 2.0，而非伴药侧反应数为2.9±s1.0.环境线索诱
导的觅药反应数为30.7?h±s6.7?h～，与自身给
药训练时的行为反应率相似；而辨别或条件性线索诱导的觅药行为反应数分别为100.7?h±s6.7?h和98.7?h±s6.7?h～，较训练时明显升高.证实条件
性线索诱导海洛因觅药行为存在两种方式：环境线索诱导的觅药行为与摄药行为相似，药物可获得性线索(辨别线索)与条件性线索诱导的行为具有强
迫性给药行为特征j.《科学》在2004年8月发表的两篇关于可卡因复吸的文章和述评-9提出了确
定动物成瘾的标准，强迫性觅药行为即动物意识到没有毒品或当面临严重后果的情况下仍继续寻觅药物.本研究发现这些觅药方式能较好地模拟人类复吸的特征，可作为海洛因复吸和心理渴求的一种新
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实验模型.我们在此基础上，分别对环境线索，辨别
线索或条件性线索进行消退试验，然后，分别测定其它线索诱导的觅药行为.该模型能把三种线索在同一
动物中显示，证实线索诱导的觅药行为可以分
离j.实验结果表明了环境线索，辨别线索和间隔
性条件性线索在海洛因自身给药中的不同效应.这种模型实现了在一个动物身上同时测定三种线索诱导的复吸行为实验，为筛选干预药物和研究中枢位点奠定了基础-o.
2海洛因戒断对海洛因复吸行为的影响
海洛因戒断对海洛因复吸的动机影响迄今仍不
清楚，临床研究表明戒断后心理渴求增强.可卡因
的觅药行为随药物的戒断逐渐增多，这种现象被认为是觅药行为的孵育现象(incubation)¨…，戒断反应可以增强对药物寻觅的动机作用¨.长时程戒
断反应对海洛因复吸和精神依赖形成的作用也不清楚.我们观察了不同戒断时间对环境，条件性线索
诱导或海洛因引燃大鼠海洛因复吸行为的影响.当反应率，自身给药量稳定二星期后，动物离开实验笼，进行戒断.戒断1,2或4周后环境和条件性线
歌舞青春4索均可明显地诱导海洛因复吸；戒断1,2周的动物多次测定后表明，环境或条件性线索诱导的觅药行为逐渐减弱，而戒断4周动物多次线索暴露不易淬灭海洛因复吸行为，提示长时程戒断引起海洛因复吸行为的持续保留¨.最近我们还发现动物戒断
5个月，条件性线索和海洛因均能诱导动物的海洛因觅药行为，提示海洛因戒断后，觅药行为和心理渴求可以持续存在，但没有证据显示海洛因心理渴求
