格拉司琼原位凝胶注射剂的体内释药研究
孙达，王启龙， 潘俊芳， 张朝晖
【摘要】 目的研制格拉司琼原位凝胶注射剂并考察其体内释药行为。方式以PLGA RG503H(乳酸-羟基乙酸共聚物)为辅料，NMP(N-甲基吡咯烷酮)为有机溶剂制备原位凝胶，皮下注射给药，并采纳局部残留量法间接测定其在大鼠体内的积存释放率。结果格拉司琼原位凝胶注射剂1.5 h后有突释效应，释放率达17.1%，7 d后积存释放率为97.27%，大体释放完全。结论格拉司琼原位凝胶注射剂有显著的缓释成效，可进一步研究开发。
【关键词】 格拉司琼; 原位凝胶; 注射剂; 体内释放
格拉司琼(Granitron)是一种强效高选择性的5-HT3受体抑制剂，临床上用于预防和医治放化疗引发的恶心和呕吐，成效良好[1，2]。目前，国内已有其注射液，片剂和胶囊上市并应用于临床，但未见其原位凝胶给药系统的研究报导。2020植树节教案奢侈品牌包包 09 15日， 苏格兰ProStrakan制药公司宣布FDA批准第一个经皮吸收的5-HT3受体抑制剂Sancuso上市，Sancuso通过一种粘着剂固定于上臂皮肤，缓慢持续释放止吐药物成份格拉司琼( Granitron) ，可维持有效血
药浓度长达5 d。为克服以往剂型的不足，达到缓释成效，笔者依照格拉司琼的理化性质和原位凝胶的特点，设计了格拉司琼原位凝胶注射剂，并对其在大鼠体内的释放作了初步研究。
1 仪器与材料
外贸单证 1.1 仪器Agilent 1100 HPLC仪(美国安捷伦公司);电子天平(梅特勒公司)，XW-80C 旋涡混合器(上海医科大学仪器厂)，匀浆器(上海氟鲁克流体机械制造)，TGL-16G离心机(上海安亭科学仪器厂)。
1.2 试药格拉司琼(北京益康思达医药科技，批号：090118);PLGA RG503H(乳酸-羟基乙酸共聚物)(德国Boehringer Ingelheim公司);NMP(N-甲基吡咯烷酮)(Sigma公司);甲醇(中国医药集团化学试剂);丙酮(中国医药集团化学试剂);流动相为色谱纯，其他试剂均为分析纯。
兵几画 1.3 动物雌性SD大鼠,体质量(200±10)g(上海中医药大学动物实验中心提供)。
2 方式与结果课后答案网
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乌鸡煲汤 2.1 原位凝胶注射剂的制备将处方量的格拉司琼原料药溶于NMP中，不断搅拌至完全溶解，加入处方量RG 503H，搅拌混匀，室温条件下留宿，使凝胶充分溶胀分散均匀取得澄明的溶液，即得格拉司琼原位凝胶。用1 ml无菌注射器吸取适量凝胶，排出气泡，封装待用。
2.2 局部残留量测定方式的成立
2.2.1 波长选择周密称取格拉司琼原料药适量，加二氯甲烷配制成50 μg/ml的溶液，以二氯甲烷为空白，照《中国药典》(Ⅱ部)2005年版附录ⅣA项下紫外-可见分光光度法，于200～400 nm波长下扫描，结果显示在302 nm处有最大吸收。取适量空白凝胶溶于二氯甲烷中，同法扫描，结果在302 nm处无吸收。故确信302 nm为检测波长。
2.2.2 色谱条件[3,4]及系统适用性实验色谱柱：Platisil ODS柱(250 mm×4.6 mm，5 μm);流动相：0.05 mol/L醋酸钠缓冲液(含0.28%三乙胺，冰醋酸调剂pH=6)-甲醇(55∶45);流速：1 ml/min;检测波长：302 nm;柱温：25℃;进样量：20μl。在此条件下，格拉司琼的保留时刻约为9min，理论塔板数按格拉司琼峰计应不低于4 500。
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2.2.3 样品处置 在预按时刻内处死大鼠，认真剖开注射部位表皮，将凝胶连同周围组织切取下来，置于匀浆器中，冰浴，加入丙酮4 ml，反复研磨10 min，用流动相稀释至20 ml，涡旋混匀，12 000 r/min经高速离心15 min后，取上清液进样，HPLC检测。
2.2.4 专属性实验如图1～2所示，肌肉匀浆液中的内源性物质和代谢产物和载体材料PLGA对主药的测定均不产生干扰。
2.2.5 标准曲线及定量限 取大鼠腹部肌肉加入丙酮适量制成匀浆液待用。配制50 μg/ml的格拉司琼溶液待用。取上述匀浆液3 ml，别离加入上述格拉司琼溶液0.1，0.2，0.5，1，2，5 ml，用流动相稀释至10 ml，旋涡混匀，制成浓度为0.5，1，2.5，5，10，25 μg/ml的样品溶液，经12 000 r/min高速离心15 min后，吸取上清液进样，作HPLC检测，以峰面积(A)对药物浓度(C)进行线性回归。得回归方程A=12.979C+0.720 3 (r=0.999 979)。结果说明，格拉司琼浓度在0.5～25μg/ml范围内与峰面积线性关系良好，定量限为0.026 μg/ml。 图1 空白肌肉匀浆液加PLGA样品色谱图
