反向激动剂的药理效应特征
张厚利，唐泽耀，杨静娴，林 原
财务收支审计(大连医科大学药理学教研室，辽宁大连 116027)
中国图书分类号:R392 11;R962
文献标识码:A文章编号:1001-1978(2005)11-1285-04
摘要：反向激动剂指一种新分类概念。与阻断激动剂效应的
拮抗剂不同，反向激动剂产生的效应与激动剂相反。本文介
绍了作用于H
2受体,H
3
受体, 阿片受体，肾上腺素能 受
体,5 羟色胺受体反向激动剂的作用特征。反向激动剂有良好的临床应用前景。
关键词：反向激动剂，激动剂，拮抗剂作弊检讨书
1 反向激动剂的特征
1.1 激动剂、拮抗剂按传统方法分类[1] 传统的受体学说认为：静态受体，即未被激动剂所激活的受体处于非活性状态；受体的活性只能被激动剂所激活。与受体相结合的配体，按照传统的分类方法可
收稿日期:2005-07-18，修回日期:2005-08-08
基金项目：国家自然科学基金资助项目(No30070203)成长足迹
作者简介：张厚利(1971-)，女，博士生，副教授,T e:l0411 ********,E m ai:l houli m;
林 原(1955-)，男，博士，教授，博士生导师，研究方
向：平滑肌收缩机制研究，通讯作者,Te:l0411
84720652,E m ai:l li ny@d l m edu.edu 分为激动剂(A gonist)，部分激动剂(Partia l agon ist)和拮抗剂(Antagonist)。
1.2 激动剂、拮抗剂按新方法分类[2~4] 反向激动剂(I nver agonist)的概念是于1985年[2]首次提出的；最早发现的反向激动剂与苯二氮类受体有关。苯二氮类受体配基(Ligand)与受体结合可能产生三种效应：激动剂可减少焦虑(抑制)，拮抗剂不产生生物学效应，反向激动剂可诱发惊厥(兴奋)。
与传统观点形成对照，近年来研究证据表明大多数G 蛋白偶联受体(G pr o te i n coupled receptors)处于一种自发活性状态〔spontaneously(constitutive ly)acti v e state〕，只有极少数例外。反向激动剂可抑制自发活性受体的活性。反向激动剂并不是指当前所生产的某种新型药物，而是一种新的分类概念。许多过去被认为没有内在活性的拮抗剂(见后所述)现在看来它们更应该被分类为是具有相反内在活性的反向激动剂。
因为G蛋白偶联受体构成了最大的细胞膜蛋白家族，且是细胞内信号转导的组成部分。所以初步了解与反向激动剂相关的G蛋白偶联受体是有重要意义的。
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E ffect and m odul ati on of I CA M 1and VCA M 1i n the i nfl a mm atory
m echanis m s foll o w i ng cerebral ische m i a
Z HANG L i hu i1,W E I E r qing2
(1.D ep t of P har m acology,M e d ical S chool,H angzhou N or ma l College,H angzhou 310018,China;
2.D ep t of P har m acology,School of M e d ici ne,Zhej i ang Un i vers it y,H angzhou 310031,China)
Abst ract:I nterce llular adhesi o n m o lecules1(I C AM 1)and vascular cell adhesi o n m olecu l e1(VCAM 1) play i m portant r o les i n the infla mm ato r y process of cer ebral ische m ic injury.The expressi o n of I CAM 1and VC AM 1increas follo w i n g cerebral ische m ia;I C AM 1and VCAM 1pro m ote ische m ic infla mm ation through m ed i a ti n g leukocytes adhesion to the endothelial cells and eventually m i g rati o n i n to bra i n tissue;t h e inhibi tion o f the overexpression and effect o f I C AM 1and VCAM 1can reduce cerebral ische m ic injury.
K ey words:brai n ische m ia;i n terce ll u l a r adhesion m olecules 1;vascular ce ll adhesi o n m o lecu le 1
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目前认为G 蛋白偶联受体至少存在两种构型。即活性状态的受体R*和非活性态的受体R。依据对R*和R结合的选择性不同，配体可分为激动剂，部分激动剂，拮抗剂，部分反向激动剂和反向激动剂。
1.3 激动剂、拮抗剂及反向激动剂 以下的论述是基于G 蛋白偶联受体是具有活性与非活性两种构型提出的；然而，这并不意味着所有的配体 受体的相互作用都能用此学说解释。
1.3.1 激动剂 激动剂对R*比对R具有更高的亲和力，即选择性与R*结合，使平衡转向受体的激活状态以产生效应。激动剂大多数以LR*结合形式存在，如内源性神经递质是激动剂 去甲肾上腺素，乙酰胆碱等。
LR→
← LR* (L表示激动剂)
义诊图片1.3.2 拮抗剂 中性拮抗剂对活性受体R*和非活性受体R具有相同的亲和力，并与R*和R的结合保持动态平衡。中性拮抗剂可将信号减至基础水平，但不能使信号降低至基础水平以下。中性激动剂自身的净效应是零，但可用于拮抗激动剂所产生效应。
LR LR* (L表示中性拮抗剂) 1.3.3 反向激动剂 反向激动剂选择性与非活性受体R结合，产生与内源性激动剂相反的效应。与中性拮抗剂不同，反向激动剂可降低信号至基础水平以下。反向激动剂可用于拮抗激动剂的作用也可用于抑制自发性受体活性，而中性拮抗剂不能抑制。
LR← →LR* (L表示中性拮抗剂)
1.3.4 部分激动剂和部分反向激动剂 部分激动剂比激动剂对R*的亲和力低，但对R亲和力较激动剂的高。部分反向激动剂(Partia l i n ver agonist)比反向激动剂对R亲和力低，但对R*亲和力高于反向激动剂。
1.4 反向激动剂与激动剂的比较
F i g1表明：自左至右：激动剂，部分激动剂，中性拮抗剂，部分反向激动剂和反向激动剂对R*的亲和力依次从最高到最低，而对R的亲和力从低到高。自右至左：反向激动剂，部分反向激动剂，中性拮抗剂，部分激动剂及激动剂对R的亲和力从高到低，对R*的亲和力从低到高。
由Fig2可见，横坐标为药物浓度。纵坐标0以上为正效应;0为不产生效应;0以下为负效应。例如，如果正效应为肌肉收缩，负效应则应为肌肉舒张。在静态系统中，即非自发活性受体系统(实线部分)，只能观察到激动剂，部分激动剂，中性拮抗剂的效应。对于自发活性受体系统(实线加上虚线部分)包含了激动剂，部分激动剂，中性拮抗剂，部健康监测
分反向激动剂和反向激动剂的效应。
F i g1 The rel a tive a ffi nities of agonist,partial agonist,neutral an tagonist,partial i nver agonist,and i nvers e agonist to R*and
R
F ig2 Res pon concentra tion curve of agonist,pa rti a l agonist, neutral antagonist,partial i nver
如何发财致富agonist,and i nvers e agonist
反向激动作用是依赖于药物本身和药物所作用的系统的。在静态系统中反向激动剂不起作用，因为受体不存在自发活性，如配体门控离子通道受体(Ligand gated i o n channel receptor)。与在静态系统中相同，中性拮抗剂在蛋白偶联受体系统中(实线和点线)的净效应也是零。然而,G 蛋白偶联受体系统中，反向激动剂和部分反向激动剂可降低效应至基础水平以下，产生与激动剂相反的效应。
2 反向激动剂的效应与临床应用的可能性
2.1 反向激动剂对组织胺(H)[H ista m ine(H)]受体的作用
2.1.1 H2受体反向激动剂[5] 在中国仓鼠卵巢细胞表达的野生型H2不同密度的受体实验显示明显的激动剂非依赖性组胺H2受体活性。传统H2受体拮抗剂西咪替丁(c i m etidne)和雷尼替丁(ran iti d i n e)，在有自发性、激动剂非依赖性H2受体活性的细胞株的研究中，可观察到上调H2受体、起到了反向激动剂的作用。然而，即使长期应用中性H2受
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体拮抗剂布立马胺(buri m a m ide)，也不能诱导H2受体上调。
2.1.2 H3受体反向激动剂[6,7] H3受体是神经节前自主受体(presynaptic autoreceptor)，不仅调节组胺能神经元的组胺合成与释放，也参与调节其他神经递质，如抑制乙酰胆碱、谷氨酸、去甲肾上腺素、5 羟色胺的释放。
最新证据表明:H3受体在人SK N M C细胞中具有高度自发性活性。在人SK N M C细胞中，表达G(i)偶联的H3受体可显著抑制弗司扣林(Forsko li n)介导的c AMP的产生。应用H3受体激动剂可进一步抑制c AMP产生。然而,H3受体反向激动剂可促进c AM P生成。
研究表明：大脑H3受体显示高度自发活性，并控制内源性组织胺释放。该结果提示：应首选具有高度内在活性的反向激动剂作为治疗多种精神失调性疾病的 思维认知的促进剂 。
2.2 作用于 阿片受体的反向激动剂[8] 最近研究表明: 阿片受体的反向激动剂，如纳美芬(na l m efene)可减低细胞反应；以及 阿片样受体竞争性拮抗剂，如纳洛酮(na l o xone)理论上可阻止细胞反应，抑制用吗啡预处理的细胞 阿片样受体基础信号传导。然而,6 纳曲酮(6 naltrexo l)，一种中性拮抗剂，在同样的实验条件下，并不抑制 阿片样受体基础信号传导。这个结果表明：纳洛酮并不是中性拮抗剂，因为它有部分反向激动剂活性。在急、慢性吗啡诱导依赖性鼠模型中,6 纳曲酮，而不是纳洛酮可显著降低鼠模型的撤药跳跃(w ith dr w al j u m ping)。该研究提示中性阿片拮抗剂在治疗麻醉品成瘾性方面可能取得好的效果。
2.3 作用于肾上腺素能 受体的反向激动剂[4,9] 近些年在所出版的教科书中依然认为仅有 1受体调节心脏收缩功能[10]。但是目前研究表明：许多哺乳动物包括人类, 1受体和 2受体同时存在于心肌细胞。
1受体选择性地与兴奋性的G(s)蛋白相互作用、激活腺苷酸环化酶、催化c AMP形成。 2受体它不仅与兴奋性G(s)蛋白偶联，而且与百日咳毒素敏感的抑制性G(i)蛋白偶联。激动性 2受体与G(i)蛋白偶联所产生的效应在很大程度上与G(s)偶联所产生的效应作相反，即降低c AM P形成。
基于不同机制，激活心肌 1受体和 2受体所产生的效应不一样。不同之处的证据之一是 2受体具有自发活性，而 1受体没有。有研究显示了心肌 1受体和 2受体的差别：使用 1、 2受体基因均敲除的鼠心肌细胞，在不同心肌细胞培养中通过重组腺病毒转染分别表达的人 1、 2受体，创建具有不同受体密度的纯 1及 2体系。实验结果表明：在配基不存在条件下，最大密度的 2受体表达导致c AM P基础水平呈线性增加。实验组c AM P及收缩程度两项指标的增加分别是对照组的428%及233%。
2
受体反向激动剂I C I118,551(10-7m o l L-1)可特异性逆转这些效应。与此相反, 1受体过度表达，甚至在很高密度情况下，既不能提高c AM P基础水平，也不能促进心肌细胞的收缩。同时, 1受体反向激动剂CGP20712A(10-6m o l L-1)，对心肌细胞基础性收缩没有明显效应。
对于具有高自发活性 受体, 2受体激动剂的激动作用变得更加明显。反向激动剂可用于阻断激动剂的作用也可用于抑制自发性 受体活性。对于预防机体由于内源性激动剂作用于自发活性 受体而诱发危险性方面，反向激动剂比中性拮抗剂更有效。不同于中性 受体激动剂，如果应用反向激动剂控制高血压，则反向激动剂将诱导直接降低血压，而不是阻滞引起血压升高的内源性机制。此外，反向激动剂比中性拮抗剂具有更显著上调脱敏的 受体介导的信号传导的作用。
2.4 作用于5 羟色胺(5 HT)受体的反向激动剂[11~13]
2.4.1 5 HT受体反向激动剂与抗精神失常作用 反向激动剂功效是依赖于其作用的受体体系。例如经典抗精神病药氯丙嗪(ch l o rpro m azine)是一种多巴胺受体拮抗剂，但同时也是一种作用于5 HT(2c)受体的有效的反向激动剂。另外一个例子：非经典抗精神病药氯氮平(clozapi n e)是一种多巴胺受体拮抗剂，但它也是自发活性的5 HT(2c)受体、5 HT6受体的反向激动剂。
2.4.2 5 HT(1B)受体反向激动剂与抗抑郁作用 一些抗抑郁剂，例如西酞普兰(citalopra m)通过抑制5 HT再摄取而增加其浓度。最近实验证据表明:5 HT(1B)自主受体反向激动剂正成为新型抗抑郁药。
5 HT(1B)自主受体参与调控来自5 H T能神经元的两端及胞体区域的细胞外5 HT水平。SB 236057 A是一种选择性5 HT(1B)受体反向激动剂，并且利用与[(35)S]GTP rS结合，显示反向激动作用；实验数据表明:SB 236057 A增加豚鼠齿状脑回细胞外的5 HT水平，且利用这种功效可迅速产生抗抑郁作用。
2.4.3 5 HT(1B)受体反向激动剂与记忆功能 SB 224289是一种5 H T(1B)受体反向激动剂。实验证明
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显示:SB 224289能提高学习扎实程度，能翻转分别由5 HT (1B)激动剂、乙酰胆碱能和谷氨酸能拮抗剂
诱发的学习缺陷症。5 HT (1B)受体反向激动剂可用于学习、记忆功能异常的治疗。
3 展望微型课
[14]
目前，许多具有反向激动作用的药物已进入应用，研究还将进一步揭示今天所应用药物是否具有反向激动作用。尽管目前仍不清楚是否存在内源性反向激动剂，但人们正在发现/创造选择性反向激动剂，此将有益于未来临床应用。参考文献:
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上古异兽Characteristics of i nver agonist action
Z HANG H ou l,i TANG Ze yao ,YANG Jing x ian ,LI N Yuan
(D ep t of Phar m aco logy,D ali an M e d ical Uni versity,D alian 116027,Ch i na)
Abst ract :Inver agonist is a ne w type of c lassifica ti o n .D ifferen t for m antagon ist tha t b locks t h e effect of agon is,t inver agon ist produces opposite e ffect to that of agon is.t The characteristics o f inver agonists acti n g on d ifferen t receptors incl u di n g H 2,H 3, op i o id ,ad
renerg ic ,and 5 H T (1B)receptors are discusd i n
this paper .Recent i n vestigation suggested that i n ver agonist has potential clinical app li c ation .
K ey words :i n ver agon is;t agonis;t antagon ist
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方面的新成果和新动态，为广大医务工作者服务，欢迎大家踊跃投稿。主要栏目有：述评、临床论著、实验研究、药学研究、经验交流、医院管理、教学研究、中医园地、短篇报道、技术与方法、病例报告及护理园地等。《中日友好医院学报》为中国科技论文统计源期刊及中国学术期刊(光盘版)入编及入网期刊，同时被收录至 中文科技期刊数据库 和 中国生物学文献数据库 。本刊为双月刊,64页，大16开本，双月15日出版。每册定价:8.00元，全年定价:48.00元。邮发代号:82-458，请及时向当地邮局订阅，漏订的读者请直接汇款至我刊编辑部。兄弟单位欲交换者，可与我院图书馆联系。地址：北京市朝阳区中日友好医院内《中日友好医院学报》编辑部或经理部，邮编:100029，联系人：杨洪强。电话:(010)64206649。电子邮箱:zrxb2008@263
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