中国细胞生物学学报Chine Journal of Cell Biology 2021，43(4): 815-827DOI: 10.11844/cjcb.2021.04.0015
综述
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细胞周期蛋白依赖性激酶2的功能及其抑制剂的研究
郑楠1徐扬
G辽宁师范大学，生命科学学院，大连116081;2辽宁师范大学，七鳃鳗研宄中心，大连116081;
3大连工业大学，海洋食品精深加工关键技术省部共建协同创新中心，大连116034)
摘要 细胞周期蛋白依赖性激酶2(cyclin-dependent kina2,C D K2)是C D K家族中的重要成 员之一。C D K2的表达或功能异常与多种疾病(如肿瘤、病毒复制与感染、免疫缺陷性疾病和雄 性不育等)发生机制密切相关。C D K2抑制剂已成为抗肿瘤药物研发中的一个重要靶点。该文对
C D K2在细胞周期调控、细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡中的作用机制以及C D K2抑制剂的研发
进行综述…
绿的词语
关键词细胞周期蛋白依赖性激酶2；细胞周期;C D K2抑制剂
Studies on Protein Function of Cyclin-Dependent Kina 2 and Its Inhibitors
Z H E N G N a n1'2'3,X U Y a n g1-2-3*
College o f L ife Science, Liaoning Normal University, Dalian 116081, Chinas
2Lamprey Rearch Center, Liaoning Normal University, Dalian 116081, China;
^ C ollaborative Innovation Center o f S eafood Deep Processing, Dalian Polytechnic University, Dalian 116034, China)lie什么意思
Abstract C D K2 (cyclin-dependent kina2) is o n e of the m o s t important m e m b e r s of the C D K family. T h e abnormal expression or function of C D K is cloly related to the pathogenesis o f various dias,such as tumors,viral replication a n d infection,immunodeficiency dias,a n d m a l e sterility.C D K2 inhibitors have bee n b e c o m e a very attractive target in the rearch o f anti-tumor drugs.H e r e,this artical reviewed the m e c h a n i s m s of C D K2 in cell cycle regulation,cell proliferation,cell differentiation and cell apoptosis,as well as the d e v e l o p m e n t o f C D K2 inhibitors.
K e y w o r d s C D K2 (cyclin-dependent kina2);cell cycle;C D K2 inhibitors
自上世纪70年代，哺乳动物的细胞周期调控机 制已逐渐被明晰。细胞周期的完成，主要依赖于细胞 周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kina,C D K)的激活与表达。C D K属于丝/苏氨酸蛋白激酶家族，是一类相对较小的蛋白质，分子量仅有3(M 5 k D a，包 括200〜350个氨基酸。目前，己发现有13个C D K家 族成员(C D K1〜13)，根据每种C D K发挥的特定生物 学作用，大体分为两类：一类主要参与细胞周期调
收稿日期:2020-1丨-23 接受日期:2021-01-18
2020年大连市青年科技之星(批准号:72)、辽宁省教育厅自然科学类青年育苗项目(批准号:LQ2019026)、辽宁师范大学教师指导本科生科研训练项目(批准号: CX202002045)、辽宁师范大学校级大学生创新创业训练计划项目(批准号：118)、中国博士后科学基金(批准号：2017M611257)和国家自然科学基金(批准号: 31501911)资助的课题
*通讯作者。Tel**************,E-mail:******************儿童节礼物推荐
Received: November 23,2020 Accepted: January 18,2021
This work was supported by Young Star of Science and Technolog of Dalian in 2020 (Grant No.72), t
he Seedling Raising Project of Y oung Scientific and Technological Talents of Liaoning Provincial Department of Education (Grant N〇.LQ2019026), the Project of Teachers Guiding Undergraduate Scientific Rearch training of Liaoning Normal University (Grant N〇.CX202002045), the Training Program of Innovation and Entrepreneurship for College Students of Liaoning Normal University (Grant No.l 18), the Qiine Postdoctoral Science Foundation (Grant N〇.2017M611257), and the National Natural Science Foundation of C hina (Grant No.31501911)
^Correspondingauthor.Tel:+86-411-85827065,E-mail:******************
URL: ^/arts.asp?id=5513
816.综述.
控，包括C D K1、C D K2、C D K4、C D K6等。C D K2 和C D K4主要作用于细胞周期的6，期和S期，启动 D N A复制，诱发有丝分裂；另一类主要参与转录调 节，包括 C D K3、C D K7、C D K8、C D K9、C D K10。
C D K7、C D K8、C D I C9与不同的周期蛋白结合，通 过调节R N A聚合酶II的磷酸化修饰调控细胞周期相 关基因的转录过程。C D K11结合相应的周期蛋白，在R N A剪切中发挥作用
C D K2是C D K中的一个高度保守的亚型，在真 核细胞中，C D K2主要分布在细胞质、中心体、细 胞核、高尔基体、细胞质膜以及核内体中。C D I C2 定位于12号染色体（12q l3)，由298个氨基酸组成，其 c D N A全长约为897个碱基，相对分子量为33 k D a。
C D K2由氨基酸残基互相交替折叠成的2个叶片组成, 小叶为体积较小的N末端，由1〜82位氨基酸组成5个 反向平行P折叠和1个a螺旋；大叶为体积较大的C末 端，主要由83—297位氨基酸组成6个a螺旋和1个小p 折叠。两叶通过一段有弹性的铰链区相连' 两叶之 间有1个裂口，包含由L y s33和A s p l45调节的A T P结合 位点、催化中心和镁离子螯合位点。C D K2还含有 一小段序列相当保守，称为P S T A I R E序列。该基序 富含甘氨酸，包含T h r l4和Tyrl5，非常接近A T P的Y-磷 酸，促进磷酸化并与周期蛋白结合P1。基于C D K2的 特定结构及其专属的蛋白功能，本文从以下几方面 进行综述。
1CDK2在细胞周期中的作用
1.1细胞周期中的关键因子
细胞周期调控依赖的调控因子主要有三大类：C D K、细胞周期蛋白（cyclin)、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（cyclin-dependent kina inhibitor, C D K I)[3]。
细胞周期的正常运转主要依赖于各种C D K的时相性激活和其对相应底物的磷酸化修饰。而这些 蛋白激酶的激活，取决于一类呈细胞周期特异性累 积表达与分解的蛋白质—
—c y d i n。即细胞周期的 调控主要依赖于cyclin与C D K组成的蛋白激酶复合 物来完成。C D K-cyclin复合物是活性激酶>5]。1983 年发现第一个cyclin，之后在真核生物细胞中又陆续 发现了c y c l i n A~H。不同的cyclin在细胞周期不同时 段中出现。其中，cyclin D在G i/S期表达；cyclin A在S 期表达；cyclin B在G2/M期表达;cyclin C、cyclin E在G，期各有不同的表达；cyclin E在静止期表达。由于 在cyclin E缺失时，即使其他cyclin和相关C D K处于正 常水平，静止期细胞也不能从G。进入5期[6]，因此保持 cyclin E含量的正常水平，不仅是细胞周期有序进行 的关键，而且也是细胞周期G,/S期过渡的关键限制 因素。
C D K I属于细胞周期的负调控因子，主要归为 C i p/K i p家族和I N K4家族。C i p/K i p家族成员主要有 p21WAFI/dpl、p27dpl、p57k i p2等抑制因子。这些抑制 因子一方面通过与cyclin的竞争，单独与C D I C结合，抑制cyclin的作用，阻滞细胞周期；另一方面也可与 cyclin-C D K复合物结合，对C D K起到抑制作用，干扰 细胞周期
1.2细胞周期调控机制核心——C D K2
在有丝分裂信号刺激下，G，早期CDK4/6与cyclin D 结合形成的复合物，初步磷酸化成为视网膜 母细胞瘤蛋白（retinoblastoma protein, pR b)，促使细 胞释放出少量的转录因子E2F。G，晚期E2F进入细 胞核内激活cyclin E和cyclin A转录，CDK2在整个细 胞周期中稳定持续表达。而单独的CDK2通常
技能教育是没 有活性的。CDIC2的激活主要有两种机制：（1)与细 胞周期各时相对应的cyclin结合形成异源二聚体，这 是激活CDK2的首要条件；（2)形成二聚体复合物后，wee r激酶和 CDK活化激酶（CDIC-activiting kina, CAK)会磷酸化CDK2第14位的苏氨酸(Thrl4)、第 15位的酪氨酸CTyrl5)和第161位的苏氨酸(Thrl61), 但此时CDK2仍不具有激酶活性，尚需蛋白磷酸 水解酶cdc25A去磷酸化Thrl4和T y rl5，彻底激活 CDK2。活化的cyclin E-CDK2复合物协同磷酸化的 底物因子（如Rb、cdc6、NPAT和Pia7等)，促使细胞 通过G,/S检验点，驱动细胞正常分裂，顺利进入S期。若此时细胞周期检验点出现DNA受损或复制异常，CDKI则被激活，使cyclin E-CDK2复合物失去活性, 相应底物不能磷酸化，细胞周期暂时停滞，等待相关 因子修复受损细胞后，再重新进入细胞周期。在S期，cyclin E含量达到最高峰值，随后cyclin E-CDK2复合 物通过S期激酶相关蛋白2(S-pha kina-associated protein 2, Skp2)和SCF复合体(一种F-box蛋白）形成 Skp2-SCF，介导泛素化降解，cyclin E开始减少，最终 消失。同时由cyclin A取代cyclin E与CDK2结合，启动DNA复制。DNA复制结束后，细胞通过S期检验 点进入G2期，cyclin B与CDK1结合，形成分裂促进
郑楠等：细胞周期蛋白依赖性激酶2的功能及其抑制剂的研究817 Fig.l Regulation of CDK2 in process of mitosis (modified from reference [93])
因子(mitosis-promoting factor,M P F),M P F被活化后，细胞进入M期，完成细胞有丝分裂的所有过程（图1)。
2 CDK2在细胞增殖中的作用
细胞增殖是高度受控的细胞生命活动过程。
C D K2在细胞内通常保持无活性状态，但在与cyclin E(E1、E2)、c y c l i n A(A l、A2)以及C D K抑制剂p21、p27和p57等相互作用时，会呈现波动变化。F o x o 环状R N A(circ-F o x o3)通过与p21(C D K2抑制剂）和 C D K2形成三元复合物，可延缓细胞增殖，主要是因 为circ-F o x o3与p21和C D K2的相互作用，增强了p21 与细胞核中cyclin E/A和C D K2结合，形成的cyclin E/ A-C D K2复合物具有催化活性'基因沉默后，通过增加p21和p27的表达，降低C D K2的m R N A和蛋 白质水平，引起细胞周期G，期阻滞％。此外，C D K2 与特定癌症类型的增殖有着直接联系。单核细胞趋 化蛋白1-诱导蛋白1在人神经母细胞瘤细胞中过表 达，通过降低cyclin A、cyclin B、cyclin D、cyclin E表达，C D K2和C D K4以及p R b的磷酸化水平阻断 细胞G,/S周期检查点，可引起癌细胞在G，期停滞
W T A P(w i l m s’t u m o r 1-associating protein)对肾癌细 胞有促进增殖作用，其中C D K2的表达与W T A P的表 达呈显著正相关性。W T A P与C D K2转录本的3'-U T R 结合，增强了C D K2的表达和m R N A的稳定性，从而 显示出协同的致癌作用[1'神经性戊聚糖1(1^1»'〇-nal pentraxin 1，N P T X1)过度表达会抑制结肠癌细胞 中cyclin A-C D K2的活性，下游细胞周期磷酸化过程 受阻，进而抑制增殖〜。另外，高三尖杉酯通过抑制胰岛素受体底物4(insulin receptor substrate4, I R S4) 蛋白质水平
的表达，抑制PI3K/A K T通路的激活，进 而抑制cyclin E-C D K2的激活，使细胞周期阻滞在G〇/ 0，期，从而有效地抑制了黑色素瘤耐药细胞A375R 的增殖[|21。可见，C D K2通常具有促进细胞增殖的作 用。
然而，C D K2并非对于所有细胞的增殖都是必 需的，如C D K2的缺失并没有改变多囊肾病引起的 肾囊肿的形成和生长【13]，C D尺2、C D尺么C D尺(5三 重敲除的小鼠胚胎仍能正常地生长发育【14]。己证 实，C D K1在C D K2不存在时，可补偿其正常活性。
C D K1对C D K2、C D K4、C D K6功能的补偿是C D K2 缺陷型细胞可以继续增殖的原因[|5],C D K1可结合 c y d i n E并重塑C D K2的功能。敲除C D A T2也会导致 C D/：/的早期转录激活叫。因此，推测C D K1可能对 体细胞增殖有独特作用，而C D K2除具有促进细胞增 殖的功能外，仍应探宄其他生物学功能。
3 CDK2在细胞分化中的作用
在人体各种状态和不同类型的细胞中，细胞分 化具有维持终末分化的不可逆性、阻断细胞永生化
和肿瘤发生的作用。细胞增殖和分化在正常发育过 程中呈负相关，因此细胞退出细胞周期是进行终末 分化的必要步骤。如肠上皮细胞进行分化时，必须 在抑制肠上皮细胞G，期增殖的基础上才能完成其
终末分化，而过表达C D K2对上皮细胞的分化起到 抑制信号通路的作用[|7]。PI3K(磷脂酰肌醇-3激酶)/ A K T(蛋白激酶 B)/F O X O1(f o r k h e a d O1)/p27(C D K2 内源性抑制剂)信号通路具有促进细胞生长增殖，
诱
818.综述.
导分化等作用。从机理上讲，c y c l i n E l、C D K2是 P I3K/A I C T信号通路的下游蛋白质，因此抑制cyclin E1/C D K2的激活可将细胞周期阻滞在0，期，诱导 分化[18]。一种全反式维甲酸衍生物A T P R(4-a m i n o-2-trifluoromethyl-phenyl retinate)通过抑制 A K T隣酸 化，在蛋白质和m R N A水平上调F O X01A和p27的 表达，并下调cyclin E和C D K2的蛋白质表达，诱导 人胃癌细胞S G C-7901的细胞阻滞和分化[191。可见，C D K2的缺失可能会导致分化途径的重新激活，这 可在治疗急性髓系白血病（acute m y e l o i d l e u k e m i a, A M L)良好预后效果中得到验证。A M L的一个显 著特征是白血病或髓细胞在发育不成熟阶段停止 生长。Y I N G等发现，C D K2通过激活P R D X d_[| 髓细胞的分化，而当泛素连接酶K L H L6使其发生蛋 白酶体降解时，可有效地诱导5个主要患者来源的 A M L样品的粒细胞分化。只有C D K2发生泛素依赖 的蛋白酶体降解，才伴有A M L细胞分化，因此抑制 C D K2是克服分化阻滞的关键策略，且该方法己成功 应用于临床治疗A M L。这说明，C D K2具有抑制细 胞分化的作用。
A M L细胞中C D K2抑制分化的研宄，可指导 C D K2抑制剂在白血病靶向新疗法中的未来应用。对C D K2功能的研究，可与对cyclin的研宄平行进 行，但在A M L的治疗研宂中，C D K2的泛素依赖性蛋 白酶体降解方式与cyclin是不相关的。只是，目前 C D K2在这些过程中降低的机制仍然成谜，还需要更 广泛的调查研宄。
4 CDK2在细胞凋亡中的作用
细胞周期调控系统通过检验点的方式调控细胞 周期，其间若有细胞损伤，D N A损伤反应(D N A d a m-age respon,D D R)将细胞停在G i/S边界，以修复受 损的D N A，保持细胞基因组的完整[2|]。研究表明，cyclin和C D K参与了D D R丨22231；在D D R中，C D K2具有 独特的作用，不能被其他C D K所补偿，因C D/C2的敲 除会直接导致D N A的损伤叫。D D R在G,/S检验点通 过C D K2抑制增殖，主要有两种机制：（1)p53的积累 导致p21转录上调，随后通过抑制cyclin D1/C D K4和 C D K6以及cyclin E-C D K2复合体的活性，阻滞细胞周 期[25];(2)以cdc25A为降解靶点，导致w e e l在T h r l4和 Tyrl5持续抑制C D K2磷酸化，阻断细胞进入S期1271。若损伤严重无法修复细胞，则发生D D R诱导凋亡。细胞凋亡受多种细胞信号所调控，属高度协调的细 胞自杀方式。按凋亡信号来源来分，细胞凋亡途径 主要分为两类：（1)由细胞因子和死亡受体之间相 互作用触发而激活caspa-8的外源凋亡途径；（2)通 过线粒体膜通透性改变，向细胞质中释放细胞色素 C(cytochrome C)和多种调亡因子(如促调亡蛋白Bax 和抗凋亡蛋白B cl-2)的内源途径尽管细胞凋亡
的具体机制尚不明晰，但己证实，蛋白激酶家族与凋 亡过程是密切相关的。这其中比较有代表性的激酶 包括但不限于PI3K/AKT信号通路中的激酶（以下游 CDK2为主)、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kina, MAPK)超家族成员和PKC家族成员 以及c-Ab傳丨27]。
4.1 CDK2的抗凋亡作用
C D K2在细胞凋亡中的作用(促凋亡或抗凋亡)，己引发广泛的讨论。在很多情况下，C D K2与细胞周 期阻滞和抗凋亡密不可分。临床研宄己表明，蒽环 类药物化疗，可导致癌症患者心脏细胞数量减少或 者细胞大小减少而萎缩。蒽环类药物阿霉素(D o x orubicin,D O X)可诱导转录因子 F O X O l在 Ser249 发 生C D K2活性依赖的磷酸化，进而导致细胞死亡介 体(B i m)转录，B i m与促凋亡靶基因5c/-2相互作用 诱导心肌细胞凋亡和萎缩128]。高良姜素(G a l a n g i n)对M C F-7人乳腺癌细胞增殖的抑制，与cyclin D3、cyclin B l、C D K1、C D K2和C D K4蛋白表达下调
阻滞细胞周期有关[29]。泛素连接酶l(constitutive p h o t o m o r p h o g e n i c 1,C0P1)介导细胞存活、生长和 发育，与肿瘤抑制因子p53相互作用，诱导泛素化和 降解。用针对C0P1短发夹R N A(s h R N A)的慢病毒 下调C O P1表达或沉默C0P1，导致p53活化，诱导p21 表达，降低C D K2水平，发生p53依赖的细胞周期阻 滞和凋亡〜1。这表明，C D K2具有抗凋亡作用。扑草 净(p r o m e t r y n)是一种三嗅类轻中度除草剂，对人体 具有致癌性。检测用扑草净处理过的细胞，P53蛋白 质表达水平升高，cyclin A和C D K2的表达水平降低，抗凋亡蛋白B c l-2的表达明显降低，促凋亡蛋白B a x 的表达明显增加。这证实，扑草净可能通过影响参 与细胞周期调节的关键分子——C D K2和改变B a x/ B e l、caspa 9、caspa 3和 P A R P等相关蛋白的调 控而导致细胞凋亡⑴】。此外，W A N G等M发现，敲 除在乳腺癌细胞中高表达的组织蛋白酶L(cathepsin l，基因可以阻滞细胞周期和促进凋亡，进而
郑楠等：细胞周期蛋白依赖性激酶2的功能及其抑制剂的研究819
减缓乳腺癌的发展。在细胞0,/5期，C T S L可能是 C D K2-A P1的上游负调节剂，它通过蛋白水解作用 使C D K2-A P1失活，减弱或逆转其对C D K2的抑制作 用，从而导致乳腺癌的发展。这些结果皆清晰地显 示,C D K2在应答细胞凋亡刺激时起负调控作用。
4.2 CDK2的促凋亡作用
尽管己有研究表明C D K2具有抗凋亡作用，但 也有研究显示C D K2也具有促凋亡作用。在D N A不 进行复制时，cyclin A-C D K2活性在早期凋亡中显著 增强，抑制C D K2活性可降低凋亡细胞的数量。例如，人参二醇通过线粒体膜电位的去极化诱导人肝癌 S K-H E P-1细胞凋亡，C D K2活性的快速增强上调与 线粒体膜电位去极化密切相关，导致线粒体中细胞 色素C从线粒体中释放出来，激活下游caspa级联 反应1331。另有研宄表明，C D K2在紫杉醇诱导的细胞 凋亡过程中，作用于线粒体中负责调控其通透性的 上游蛋白，致使细胞线粒体膜电位丧失，同时,cyclin A的过表达也会协同促进凋亡％。在细胞凋亡过程 中，C D K2活性上调和激活，主要是通过蛋白水解作 用从cyclin A-C D K2复合物中消除了 C D K2抑制剂 p21的蛋白水解引起的I'C D K2的激活是耳蜗、肾 脏、胸腺和肝脏等受到各种损伤而破坏细胞线粒体 通透性所必需的条件之一[3M7]。例如，顺铂是一种 广泛用于治疗恶性肿瘤的化疗药物，被列入世界卫 生组织的基本药物清单，但其主要副作用之一就是 不可逆转的感觉神
经性听力丧失[38]。T E I T Z等^发现，C D K2是kenpaullone(C D K2和其他激酶抑制剂）对顺拍诱导的耳蜗细胞损失和噪声诱导的听力损失 起保护作用的一个主要的、直接的分子靶点。顺铀 诱导后，通过辅助因子cyclin A上调激活C D K2活性, 但若C D K2的活性被kenpaullone抑制或敲除C D尺2基 因，则会减少顺拍诱导的线粒体活性氧的产生，减少 caspa-3/7介导的凋亡激活，降低细胞凋亡的程度，减少听力的损伤，进而表现出更强的抵抗力。同时，第二代C D K抑制剂A T7519和A Z D-5438，均表现出 对顺铂诱导的小鼠耳毒性有显著的保护作用证明了C D K2的促凋亡作用。另外,R Y B A K S发现，抑 制C D K2对多种耳毒性损伤引起的听力损失均有保 护作用，也证实C D K2可能在有丝分裂后的多种细胞 类型中具有促凋亡作用。顺铂诱导肾细胞死亡，主 要依赖于C D K2的激活，抑制C D K2可免受减少顺铂 诱导的细胞凋亡；B d-x L(Bcl-2家族成员）的Ser73被C D K2磷酸化，则是凋亡途径的重要组成部分％。顺 铂暴露会引起B c l-x L的Ser73被C D K2磷酸化，导致 抗凋亡蛋白B c l-x L转变为类似于B a x/B a k功能 的促凋亡蛋白[35-36]。在该途径中，即使没有额外 的压力（如顺铂暴露）也会导致细胞凋亡。此外，S E N G等【36H正明，该途径的上游事件（即B c l-x L 的S e r73被C D K2磷酸化)是诱导细胞死亡的必要和充分条件，而不是B c l-x L随后的裂解产物。
以上这些研究皆表明，在应答细胞凋亡的外界 刺激时，C D K2可能作为一种新的开关，具有抗凋亡 和促凋亡的双重作用，可能是由于不同的凋亡信号 和外界条件的刺激，使激活的C D K2参与到不同的信 号通路中，磷酸化不同的下游底物，出现截然相反的 作用。C D K2在某些凋亡途径中的上游作用，
导致线 粒体通透性转变促进凋亡，但是负责连接C D K2与下 游凋亡途径的信号传导机制尚不清楚。在D D R中，C D K2的活性降低终止了细胞周期，从而容许D N A
警察的工资修复，但这一过程受到严格控制，确保剩余的C D K2 活性足以修复D N A损伤；损伤范围广并超出C D K2 活性的细胞则会凋亡或衰老M。在修复损伤、衰老 和凋亡分叉路中，C D K2的命运如何？C D K2调节 自身活性低于修复水平，支持衰老或凋亡的阈值多 大？其机制如何？尚需进一步探宄。
固若金汤打一河北地名
5 CDK2在疾病中的作用
5.1 CDK2在肿瘤发生中的作用
癌症是一种细胞生长不受控制的状况，一般 来说，各种类型癌症的发生是由于细胞周期中起作 用的蛋白质过度表达所致。在大量癌症中，均存在 C D K2的过度表达[4346]。辛伐他汀(simvastatin,S I M)通过抑制 C D K4-cyclin D1和 C D K2-cyclin E l复合 物的表达，抑制细胞生长，诱导细胞G，期停滞，在结 直肠癌中具有抗肿瘤活性[47]。C U I等t48>确定了一 种长非编码 R N A712(long n o n-c o d i n g R N A N O N-H S A T028712, L n c712)，通过与热休克蛋白 90(heat shock protein 90, H S P90)形成R N A-蛋白质复合物来 调控乳腺癌的增殖。在乳腺癌细胞中，L n c712上调 通过H S P90/c d c37/C D K2途径引发乳腺癌细胞的增 殖。药物抑制C D K2或者Z e s t e同源物增强子2匕11- hancer of zeste h o m o l o g2, E Z H2)可以使雌激素受体 a(estrogen receptor a,E r a)重新表达，并将三阴性
乳腺 癌(triple-negative breast cancer,T N B C)转化为 E R a 阳
>学生表现
