经典化学合成反应标准操作
芳胺化反应
目录
一．前言 (1)
二．影响Buchwald 反应的因素及Buchwald 反应的应用 (2)
2.1 卤素对反应的影响............................................................................................................
2.2 取代基团电子性对反应的影响.......................................................................................
2.3 配体对反应的影响............................................................................................................织围巾的方法
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2.4 胺与苯基三氟甲磺酸酯的反应（Triflate） .................................................................
2.5 对伯胺及仲胺的选择性....................................................................................................
2.6 对手性的影响 ....................................................................................................................
长城砖2.7 与吡咯及吲哚的反应........................................................................................................
2.8 关环反应.............................................................................................................................
2.9 卤代苯转化为苯胺反应.................................................................................................... 三．反应操作示例..............................................................................................
3.1 典型操作一 ........................................................................................................................
3.2 典型操作二 ........................................................................................................................
四、参考文献 .....................................................................................................
概 述
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取代的芳胺、酰基芳胺及芳醚类化合物在药物化学中有着重要的作用， 长期以来一直没有一个较为通用的、温和的方法制备他们。近几年来，Buchwald 和Hartwig 课题组针对金属催化的芳胺、酰基芳胺及芳醚化研究取得很大进展，形成了一类成熟的合成方法。
1．芳胺化反应 1.1 前言
一般取代芳胺的合成以前主要有以下两种方法：一是从芳香胺出发，通过烷基化或还原胺化等方法可以获得。但卤素烷基化很难用于合成不同的双取代和环烷基的芳胺；还原胺化对于位阻酮及芳香酮，反应很难进行[1] [2]。同时这一方法无法用于二芳胺和三芳胺的合成。
ArNH 2+
R R 2
O
R 1
R 2
N
Ar 还原
R 1
R 2HN Ar ArNH 2
RX
Ar N R
H
另一种方法为Ullmann 缩合，反应中需要高温，对于有敏感基团的化合物则不能使用[3] [4]。
ArNH 2
X R
Ar
H N R +
1983 年Migita [5]等首次报道用钯催化进行芳胺化反应，但此反应需用定量的锡试剂，锡试剂为有毒物，为这反应的明显不足之处。且此反应仅限于仲胺。
1995 年 Buchwald [6] 和 Hartwig [7] 报道了钯催化芳卤代物的胺基化反应。
经过近几年的研究和发展，钯催化芳胺化反应已取得很大进展，形成了一类成熟的合成方法，我们称之为Buchwald-Hartwig 芳胺化反应。反应的机理如同其它钯催化的反应，分为氧化，加成，消除反应，如下图所示：
LnPd(0)
LnPd ii
Ar
LnPd
ii
Ar
N(R')CH
2R
Ar-X
HN(R')CH
2R
Ar
N(R')CH 2R
LnPd ii
Ar
N H
R
Ar-H中华经典故事
LnPd(0)
如图中左边所示，在卤素被消除生成芳烃及胺的消除生成亚胺是其经常的副反应。 这类反应目前已被广泛应用在有机合成中。相对于其它的芳胺化反应，此反应对底物有广泛的适用性。对于富电子或缺电子的溴苯类化合物，吡啶溴化物，对于脂肪伯胺、仲胺，芳香伯胺、仲胺，吡啶胺甚至吡咯均有很好的收率。
1.2 影响Buchwald 反应的因素
1.2.1芳香环的离去基团对反应的影响
一般来说碘化物的活性高于溴化物，溴化物的活性高于氯化物。氯化物相对于溴化物反应需要更高的温度。后者在常温下即能反应，前者则需要高温[8]。
Me
Br
+
HN(Me)Ph
Pd 2(dba)3 (1 mol% Pd)
L (1.5 mol%)NaOt-Bu,DME,RT,24h
Me
N(Me)Ph
95 %
2
Cy 2P
L
Me
Cl
+
HN(n-Bu)2
Pd 2(dba)3 (0.5 mol% Pd)
L (0.75mol%)NaOt-Bu,tol,100 o C,24h
Me
N(n-Bu)2
95 %
与溴苯类似，苯基三氟甲磺酸酯和胺也可以反应生成苯胺。采用和溴苯类似的反应条件，对于中性或富电子的三氟甲磺酸酯都有较好收率。但对于缺电子的三氟甲磺酸酯收率却较低，原因是叔丁醇钠会水解掉部分三氟甲磺酸酯，用碳酸铯代替叔丁醇钠则可避免水解，也可得到高的收率[11]。
1.2.2取代基团电子性对反应的影响
推电子或吸电子取代的苯的溴化物都有较好的收率[9]，吡啶溴化物也有较好的收率[10]
N
Br
+
HN(Me)Ph
Pd2(dba)3 (4 mol% Pd)BINAP (4 mol%)
NaOt-Bu, tol, 70 o C, 12h
N
N(Me)Ph 86 %
1.2.3配体对反应的影响
配体对反应的影响很大，不同的配体收率差别很大[8]。而且针对什么样的底物用什么配体，没有一个清楚的规律，这也是Buchwald-Hartwig 芳胺化反应一个最大的遗憾。
因此有时对不同的底物在做反应时经常要对反应的配体进行优化。
一般常用的钯催化剂为：Pd 2(dba)3, Pd(OAc)2 配体为：P(t-Bu)3, BINAP , P(o-tolyl)3, Xantphos 等。
Br +
HN
就是操
Me
Pd(OAc)2 (0.025 mol% Pd)o-xylene,120 o C,3 h
N
Me
GC yield
95 % using P(t-Bu)318 % using BINAP 5 % using P(o-tolyl)3
Pd 2(dba)3 (2 mol% Pd)Ligand (3 mol %)tol,80 o
C,4 h
大盘黄线
Br
Me
Me
+
HN(Me)Ph
N(Me)Ph
Me
Me
79 % using BINAP
赞美月亮的诗句5 % using P(o-tolyl)3
1.2.4对伯胺及仲胺的选择性
Buchwald 反应还对伯胺和仲胺有一定的选择性，优先和伯胺反应[12]。
1.2.5对手性的影响
对于 -位有手性的胺，配体对手性的影响很大。P(o -tolyl)3作配体，ee 值急剧减
少。而用消旋BINAP ，ee 值基本没有减少[13]。
Br
Ph
+H 2
Me
99 % ee
Pd 2(dba)3 (4 mol % Pd)Ligand (4 mol%)NaOt-Bu
tol, 70-100 o C, 18 h
H
Ph
80 % yield, 70 %ee using P(o-tolyl)386 % yield, 99 % ee using (+_)BINAP
