铁吸收转运分⼦研究进展
铁吸收转运分⼦研究进展1
郭⽂峰，陈蔚⽂
⼴州中医药⼤学中药学院, （510405）
摘要：铁是⽣物体重要的微量元素之⼀，维持机体铁平衡主要依赖于对铁的吸收的调控，⽽由于⼗⼆指肠是铁吸收的主要部位，因此⼗⼆指肠中铁吸收的调控对于机体铁平衡的维持具有⾄关重要的作⽤。本⽂对于综合近年国内外的研究，主要讨论了⼗⼆指肠内⾮⾎红素铁吸收转运过程中起关键作⽤的⼗⼆指肠细胞⾊素B、⼆价阳离⼦转运体、基底侧膜转运体及hephaestin 等的研究进展。
关键词：铁吸收 Dcytb DMT1IREG1Hephaestin
1.引⾔
铁是众多⽣物体不可缺少的微量元素之⼀，在机体氧转运、细胞⽣物氧化、DNA复制及电⼦转移等⽅⾯都有重要作⽤。但⽣物体内过量的铁会形成⼤量⾃由基，产⽣氧化损伤(Ain, Enns et al. 2001; Conrad and Umbreit 2002; McCord 2004)，因此，需要有严密的调节机制以确保机体铁的吸收、在不同部位（
组织、器官）的聚集、还原-氧化状态，以维持机体的铁稳态。正常⼈体体内铁的储备、吸收、排泄量如图1所⽰。以体重70kg的男性为例，体内含铁总量约为4.0g，其中⼤部分
（2.5g）以⾎红蛋⽩的形式存在于红细胞中，⼤约1.0g 以铁蛋⽩及含铁⾎黄素的形式作为体内储备铁，另有约0.3g结合于肌红蛋⽩及呼吸酶中。机体每天从含10～20mg铁的饮⾷中只吸收铁1～2mg以维持体内的铁需求平衡，与每天通过体液分泌、⽪肤脱屑以及消化道上⽪损耗的铁的量相当。⼈体⼤部分的铁⽤于⾎红蛋⽩的合成，由于红细胞的平均寿命约为120天，因此循环⾎中每天⼤约有0.8%的红细胞被破坏并有相当量的重新⽣成(Conrad and Umbreit 2000; Conrad and Umbreit 2002)。如何写辞职报告>失恋情歌
由于铁的损耗⽅⾯没有相关的⽣理调节机制，因此，机体内铁的平衡主要通过肠内铁的吸收来调控，⽽肠道铁的吸收量与体内铁的需求量紧密相关(Hentze, Muckenthaler et al. 2004)。影响铁吸收的因素主要包括体内铁的储备量、⾻髓红细胞⽣成活性、⾎液中⾎红蛋⽩浓度、⾎氧含量以及全⾝性炎症的存在等(Miret, Simpson et al. 2003; Hentze, Muckenthaler et al. 2004)。⼀般认为，在机体储铁下降、红细胞⽣成活性增加、贫⾎或者低氧⾎症时，铁摄⼊会显著提⾼，⽽机体存在炎症导致炎症性贫⾎或者机体储铁增加时⼜将下调铁的摄⼊。铁的吸收增加导致体内铁过度蓄积是遗传性⾎⾊病的特点(Pietrangelo 2004)。
⼗⼆指肠是铁吸收的主要部位，整个机体铁稳态的焦点即在⼗⼆指肠对铁吸收率的控制。⼗⼆指肠对
铁的吸收不外乎⾮⾎红素铁和⾎红素铁两种途径，两种途径各不相同且其所占⽐重随不同饮⾷习惯⽽有所变化，在西⽅国家饮⾷中的铁超过半数来⾃⾎红素，⽽对全世
1本课题得到⼴东省⾃然科学基⾦（No. 530048）资助.
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Fig.1．An adult 70-kg man has a total body iron of about 4,000 mg. Most of the iron is circulating as hemoglobin within the red blood cell (2,500 g). About 1,000 mg is in body stores and approximately 300 mg is incorporated into myoglobin and respiratory enzymes. The body absorbs only 1–2 mg daily from diet in order to maintain equilibrium with body loss in iron.界范围⽽⾔，⼤部分从饮⾷中吸收的铁为⾮⾎红素铁[1]。
2.⾎红素铁的吸收
头像女可爱小清新在肠腔内⾎红素与球蛋⽩分离后以完整的铁卟啉结构进⼊⼩肠粘膜细胞[2]，⽬前并不明确⾎红素铁通过⼗⼆指肠粘膜刷状缘吸收进⼊肠粘膜细胞的确切机制，有学者认为⾎红素可能通过被动扩散进⼊粘膜细胞，但是研究发现缺铁⼤⿏⼩肠刷状缘⾎红素的结合度与⾎红素的吸收均增加，提⽰这是⼀个主
动调节过程(Roberts, Henderson et al. 1993)，也有学者提出肠粘膜细胞膜⾎红素转运体的概念。在肠粘膜上⽪细胞内⾎红素在加氧酶（heme oxygena-1，HO-1）作⽤下，释放出游离铁(Uzel and Conrad 1998)。
3.⾮⾎红素铁的吸收
⾮⾎红素铁的吸收过程不同于⾎红素铁，主要包括如下步骤：还原→绒⽑端吸收→胞内贮存或细胞间的运输→通过基底侧释放⼊⾎。现有研究对该过程的各个步骤中起着重要调节作⽤的相关分⼦物质都有相关的阐释[3]。在⼗⼆指肠细胞⾊素
B（DcytB）的作⽤下Fe3+在肠腔内绒⽑上⽪细胞刷状缘还原为Fe2+，Fe2+再由⼆价⾦属离⼦转运蛋⽩（DMT1）转运进⼊肠上⽪细胞内。进⼊肠上⽪细胞的铁成为细胞内铁贮池的⼀部分，其中⼀部分与铁蛋⽩相互交换，保持动态平衡，贮藏于细胞内，另有⼀部分通过基底侧膜转运进⼊⾎液循环。粘膜上⽪细胞基底侧膜铁的转出过程中，虽然基底侧膜铁转运蛋⽩
（IREG1）获取Fe的机理并
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未明确，但是已经确定IREG1发挥重要的介导作⽤，⾎浆铜蓝蛋⽩的同系物hephaestin （HPN ）能
促进该转运过程。对于被从肠上⽪细胞转出，有观点认为是hephaestin 蛋⽩具有亚铁氧化酶活性，能将细胞释放的⼆价铁转变为三价铁并进⼊⾎浆转铁蛋⽩分⼦内，也有不同观点，认为⼆价铁离⼦到达肠上⽪细胞基底侧膜外侧后，被⾎浆中的亚铁氧化酶⾎浆铜蓝蛋⽩（ceruloplasmin, Cp ）氧化转变为三价铁离⼦，再与⾎浆中转铁蛋⽩分⼦相结合(Conrad and Umbreit 2002; Hallberg and Hulthen 2002; Chung and Wessling-Resnick 2003; Ponka 2003)。
在⾮⾎红素铁的吸收转运过程中发挥关键作⽤的物质主要包括⼗⼆指肠细胞⾊素B 、⼆价⾦属离⼦转运蛋⽩、基底侧膜铁转运蛋⽩以及Hephaestin 等。
高校教师岗前培训3.1⼗⼆指肠细胞⾊素B （Duodenal Cytochrome B ，DcytB ）
饮⾷中的铁主要以三价铁的形式存在，因此由DMT1吸收前需要被还原为⼆价铁。DcytB 被认为具有三价铁还原酶活性，在⾮⾎红素铁的吸收过程中催化Fe 3+还原为Fe 2+，是⾮⾎红素铁吸收途径中重要的环节之⼀。DcytB 主要分布于⼗⼆指肠粘膜上⽪细胞的顶膜，尽管在⼤肠中与铁吸收的相关蛋⽩和基因也有相当显著的表达，但是DcytB 在⼤肠的表达⽔平极低[4,5]。研究表明，铁能调节DcytB 的表达和功能，DcytB 主要分布与细胞系和CD1⼩⿏⼗⼆指肠粘膜细胞的顶端，缺铁状态能使之上调。DcytB 还原三价铁时可利⽤细胞间质的抗坏⾎酸作为电⼦供体(McKie, Barrow et al. 2001; Latunde-Dada, Van der Westhuizen et al. 2002)。缺铁和遗传性⾎⾊素沉着病患者的铁转运体DMT1、IREG1
均有表达增加，缺铁患者Dcytb 表达⽔平与其它铁转运蛋⽩同时上调，HFE 和⾮HFE 关联的⾎⾊素沉着病患者Dcytb 及其mRNA 表达与正常⼈⽐较⽆明显差别，但是HFE 关联⾎⾊素沉着病患者⼗⼆指肠三价铁还原酶活性增加⽽⾮HFE 关联⾎⾊素沉着病患者未见增加。因此Dcytb 活性伴在缺铁患者随蛋⽩表达的上调⽽增加，⽽在HFE 关联的⾎⾊素沉着病患者主要通过翻译后的上调⽽增加(Zoller, Theurl et al. 2003)。⼤⿏灌饲⼀定剂量的铁剂后，铁的吸收减少，并见有⼗⼆指肠刷状缘DcytB 及其mRNA 表达⽔平的急剧下降[6]。
3+ 肠腔循环⾎
3.2⼆价⾦属离⼦转运蛋⽩（divalent metal transporter 1，DMT1）
DMT1，⼜名Nramp2（naturas resistance associated macrophage protein 2），是第⼀个从哺乳动物体中鉴别的铁的跨膜运载体，于1997年分别为哈佛⼤学和耶鲁⼤学的两个研究⼩组研究发现。诸多研究表明，DMT1在⼗⼆指肠铁吸收和红细胞系统的铁转运过程中发挥着重要的作⽤。DMT1在肠内的表达⽔平明显地受包括饮⾷中铁的含量⽔平在内的诸多因素的调
控，Johnson DM等研究发现，Caco-2细胞在富含铁的培养基中培养4⼩时后，胞浆膜中DMT1蛋⽩⽔平显著降低，⽽整个细胞DMT1的总量并⽆变化。细胞表⾯蛋⽩⽣物素化之后，富含铁的培养基孵育过的细胞胞内⽣物素标记的DMT1见有明显增多[4,7-9]。DMT1在体内分布于包括⼗⼆指肠、脑、⽓管等多个部位。呼吸道炎症常伴随铁元素的利⽤率升⾼⽽导致氧化应激反应。促炎症反应细胞因⼦和脂多糖（Lipopolysaccharides，LPS）不仅能上调巨噬细胞DMT1表达，TNF-α，⼲扰素（Interferon，IFN）-γ及LPS亦可增强⽓管上⽪细胞DMT1的表达[10]。Marciani等的研究表明，影响氧化还原状态的化合物对DMT1的活性具有调节作⽤(Marciani, Trotti et al. 2004)。
3.3基底侧膜铁转运蛋⽩（basolateral transporter ferroportin 1，FPN1）
Ferroportin1⼜名铁调节蛋⽩1（iron regulated transporter 1，IREG1），主要分布于⼗⼆指肠成熟的上⽪细胞基底侧表⾯以及肝、脾巨噬细胞内，另外，在胎盘合胞体滋养层也有该蛋⽩的表达，可能与胎⼉从母体获取铁有关。肝硬化患者通常伴有肠道铁吸收的增加，⼗⼆指肠DMT1与IREG1的表达上升了1.5～3倍，⽽且只有⾎清铁蛋⽩浓度对IREG1的表达有影响，不同于DMT1，不仅⾎清铁蛋⽩浓度影响其表达，⽽且肝硬化病变本⾝也能影响其表达[11]。与Dcytb不同的是，IREG1在⼤肠亦有显著的表达，⽽且在铁缺乏的⼩⿏盲肠、近端与末端结肠的表达增加，尤以在末端结肠表达的增加明显，组织缺氧能增加近端结肠IREG1的表达[4]。给⼤⿏灌饲⼀定量的铁剂后，通过铁调节蛋⽩活性测定和铁蛋⽩免疫印迹检测，见有肠上⽪细胞内铁含量增加，铁吸收能⼒下降。铁吸收减弱还伴随⼩肠粘膜
刷状缘编码与铁转运相关的⼀些转运分⼦包括DcytB和包含有铁效应元（iron responsive element, IRE）⽚段的DMT1，⽽基底侧膜铁转运蛋⽩IREG1以及⽆IRE⽚段的DMT1的表达并⽆相应的改变，表明肠上⽪细胞内铁的⽔平能调节肠粘膜刷状缘铁转运相关分⼦的表达，但对基底侧转运体并⽆影响[6]。
3.4 Hephaestin
Hephaestin被认为是⼩肠铁吸收转运过程中的⼀个关键物质，最早是在研究性连锁贫⾎（x-linked anemia，sla）⼩⿏时发现的。阻断hephaestin后sla⼩⿏发展为中到重度低⾎⾊素⼩细胞性贫⾎，虽然铁吸收进⼊⼩肠上⽪细胞基本正常，但是进⼊⼩肠上⽪细胞后不再转运进⼊循环系统⽽在吸收上⽪细胞内堆积，并随着⼩肠上⽪细胞的更新和脱落⽽造成铁的丢失，最终发展成为缺铁、贫⾎[12]。Hephaestin在⼩肠⾼度表达，不同于⾎浆铜蓝蛋⽩，后者基本上在肝脏合成。已经明确只有成熟的肠上⽪细胞能够合成hephaestin，⼩肠隐窝细胞中未发现其表达。但是在⼏乎没有铁吸收功能的远端⼩肠和结肠，也发现有hephaestin表达。另外，在脾、胰、肺和肾也见有hephaestin的低度表达[12,13]。与⼤多数调节铁吸收、平衡的
蛋⽩质不同的是，hephaestin的表达不受IRE与IRE结合蛋⽩的调节。已知的影响其在⼩肠表达的因素包括微量元素铁和铜的⽔平，铁缺乏时hephaestin mRNA⽔平升⾼，⽽铁饱和时表达下降(Sakakibara
and Aoyama 2002; Chen, Su et al. 2003)。Hephaestin亚铁氧化酶活性促进铁从肠上⽪细胞转运出来的假设，最初主要由于其与另外两种已知的亚铁氧化酶（⾎浆铜蓝蛋⽩和酵母Fet3p）的相似性，现在已有越来越多的证据⽀持该假说。⼩肠上⽪细胞基底侧膜hephaestin的存在对铁的转出具有重要的意义。有研究表明，Hephaestin可能直接与跨膜铁转运体（如IREG1）结合，将⼆价铁转运到膜外。Hephaestin可能还能是亚铁离⼦氧化使之能与⾎浆中的转铁蛋⽩结合(Stearman, Yuan et al. 1996)。
4.结语
⾮⾎红素铁在⼗⼆指肠的吸收及其调控机制是近年来研究的热点，虽然现有研究对该过程及其调控机制进⾏了多⽅⾯的阐述，但是并未明确其具体细节。由于微量元素铁在机体众多⽣理病理过程中的特殊地位和作⽤，系统深⼊的研究有待进⼀步地开展。
中医药对某些与铁吸收转运失衡相关的疾病具有确切的疗效，但是⽬前尚未见有中医药对铁吸收转运调节影响的相关研究报导。结合缺铁性贫⾎等与铁代谢失衡相关疾病的临床特征及其中医药临床治疗，中医药对铁吸收转运过程的影响⽅⾯的研究亦具有深远的价值。
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沙拉做法 5 -
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New Advances in Molecular Mechanism of Iron Absorption
GUO Wen-feng, CHEN Wei-wen*
College of Chine Traditional Medicine, Guangzhou University of Traditional Chine Medicine,
Guangzhou 510405, China
Abstract
Iron is an esntial element for nearly all living organisms. Iron homeostasis is dependent upon intestinal iron absorption. As nearly all absorption of dietary iron occurs in the duodenum, the regulation of iron absorption in duodenum plays a key role in iron homeostasis. Recent studies have demonstrated that duodenal cytochrome B, divalent metal transporter 1, iron regulated transporter 1 and hephaestin played important role in the process of non-heme iron.
Key Words: Iron; absorption; Dcytb; DMT1; IREG1; Hephaestin
作者简介（可选）：郭⽂峰（1975—），男，讲师，在站博⼠后研究⼈员
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