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*基金项目：2017年深圳市人民医院三名工程临床研究培育项目（SYLY201720）
①广东省深圳市人民医院（暨南大学第二临床医学院 南方科技大学第一附属医院） 广东 深圳 518000通信作者：曹轶璇
米托蒽醌联合中剂量阿糖胞苷对急性髓系
白血病的治疗效果西游记名著阅读
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曹轶璇① 柯鹏① 宋通薇①
【摘要】 目的：探讨米托蒽醌（Mito）联合中剂量阿糖胞苷（AraC）巩固化疗方案（MA）治疗急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）的效果。方法：选取2009年1月-2014年8月本院血液内科收治的66例初发AML 患者的临床资料进行回顾性分析。根据巩固化疗方案不同将其分为MA 组（n =44）和大剂量阿糖胞苷（high-do cytarabine，HD-AraC）组（n =22）。MA 组应用MA 作为巩固化疗方案，HD-AraC 组应用HD-AraC 作为巩固化疗方案。随访5年，比较两组总生存时间、无病生存时间西溪湿地博物馆
疫情复工及粒细胞缺乏时间。结果：两组生存曲线在17个月时间点存在交叉。两组5年总生存时间及5年无病生存时间比较，差异均无统计学意义（P >0.05）。MA 组粒细胞缺乏时间长于HD-AraC 组（P <0.05）。MA 组17个月前总生存时间和无病生存时间均短于HD-AraC 组（P <0.05）。结论：MA 巩固化疗方案早期死亡率较高，其对成人AML 的远期疗效，需待进一步评价。
【关键词】 急性髓系白血病 米托蒽醌 阿糖胞苷 The Consolidation Effect of Mitoxantrone in Combination with Intermediate-do Cytarabine and Analysis of Influence Factors in the Therapy of Acute Myeloid Leukemia/CAO Yixuan, KE Peng, SONG Tongwei. //Medical Innovation of China, 2021, 18(05): 125-128
[Abstract] Objective: To investigate the efficacy of Mitoxantrone in combination with intermediate-do Cytarabine (MA) consolidation chemotherapy in the treatment of acute myeloid leukemia (AML). Method: The clinical data of 66 patients with newly diagnod AML admitted to the department of hematology in our hospital from January 2009 to August 2014 were retrospectively analyzed. According to different consolidation chemotherapy regimen, the patients were divided into MA group (n =44) and high-do cytarabine (HD-AraC) group (n =22). MA group was ud MA as the consolidation chemotherapy regimen, and HD-AraC group was ud HD-AraC as the consolidation chemotherapy regimen. The total survival time, dia-free survival time and granulo
cytosis time were compared between the two groups. Result: The survival curves of the two groups intercted at 17 months. There was no significant difference in 5-year overall survival time and 5-year dia-free survival time between the two groups (P >0.05). The time of granulocyte deficiency in the MA group was longer than that in the HD-ARAC group (P <0.05). The overall survival time and dia-free survival time before 17 months in the MA group were shorter than tho in the HD-AraC group (P <0.05). Conclusion: MA consolidation chemotherapy regimen has a higher early mortality rate, and its long-term efficacy in adult AML needs to be further evaluated. [Key words] Acute myeloid leukemia Mitoxantrone Cytarabine
First-author ’s address: Shenzhen People ’s Hospital, Shenzhen 518000, China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.05.032
白血病是起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，受累的细胞出现增殖失控、分化障碍、凋亡受阻。其中累及髓系细胞分化，使之停滞于早期
原始细胞和早幼稚细胞阶段，临床上称之为急性髓性白血病（acute myeloid leukemia，AML） [1]。米托蒽醌作为一线化疗药物应用于白血病治疗。其抗白血病活性高于柔红霉素，国外相关报道显示联合应用米托蒽醌与阿糖胞苷（MA 方案）治疗AML 取得了较好的效果。但米托蒽醌在白血病的治疗中表现为骨髓抑制期较长，使得其临床应用受到限制。故本研究对66例AML 患者的临床
资料回顾性分析，探讨MA巩固化疗方案的治疗效果，现报道如下。
蒙台梭利幼儿园1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2009年1月-2014年8月本院血液内科收治的66例初发AML患者的临床资料进行回顾性分析。纳入标准：符合世界卫生组织（WHO）白血病分型确诊为AML（除外急性早幼粒细胞白血病）[2]；细胞形态学和流式细胞学确诊为急性髓系白血病患者；预计生存时间大于3个月；美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分≤2分。排除标准：诊断为M3型AML；继发性AML。根据巩固化疗方案不同将患者分为米托蒽醌联合中剂量阿糖胞苷（MA）组（n=44）和大剂量阿糖胞苷（HD-AraC）组（n=22），其中男37例，女29例，平均年龄（38.36±1
2.50）岁。本研究经本院伦理委员会批准通过。
1.2 方法 两组均采用DA方案治疗。60 mg/m2柔红霉素[生产厂家：深圳万乐药业有限公司，批准文号：国药准字H44024361，规格：20 mg（按C27H29NO10计）]1次/d，连用3 d；100 mg/m2阿糖胞苷（生产厂家：Actavis Italy S.p.A.，批准文号：国药准字H20160403，规格：0.1 g）24 h持续泵入7 d诱导治疗1个疗程（7 d），无论患者是否达到完全缓解（complete remission），第2疗程开始均进行巩固强化治疗。MA组应用MA巩固化疗。8 mg/m2米托蒽醌（生产厂家：升和药业股份有限公司，批准文号：国药准字H10960191，规格：2 mL︰2 mg），第1~3天每天静滴1次+1~2 g/m2阿糖胞苷，
第4~5天每12小时静滴1次。HD-AraC组应用HD-AraC巩固化疗。3 g/m2阿糖胞苷，第1、3、5天，每12小时静滴1次。巩固治疗根据患者症状缓解情况进行2~4个周期，每个周期5 d。所有患者化疗结束后，定期门诊或电话方式随访，监测血常规、定期复查
骨髓象等。随访时间为诊断至死亡或随访截止时间，随访时间为5年。
1.3 判定标准 危险度分层。低危：伴有Inv （16）、t（8；21），不伴9q-或复杂核型，ETO（+）、CEBPA、NPM1（+），FLT3-ITD（-）；高危：伴有复杂染色体核型及t（9；22），FLT3-ITD（+），继发性AML，发病时白细胞总数>50×109/L；标危：不符合低危及高组标准的患者归入标危[3-4]。巩固化疗前缓解情况判定标准：两组诱导化疗1个疗程后的根据外周血象及骨髓象以《血液病诊断及疗效标准》为依据分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）及未缓解（NR）。CR：（1）临床。无贫血、出血、感染和白血病细胞浸润表现者。（2）血象。血红蛋白>100 g/L，白细胞正常，分类无幼稚细胞，血小板>100×109/L。（3）骨髓。①骨髓涂片白血性原细胞<5%，红系和巨核系正常。②骨髓切片无残留的白血病细胞集簇存在。PR：临床、血象及髓象3项中有1项或2项未达到CR标准，但骨髓涂片内白血性原细胞<20%。NR：临床，血象及髓象三项均未达到CR标准，骨髓涂片内白血性原细胞>20%。
1.4 统计学处理 使用R语言3.6.1进行数据分析，不符合正态分布的计量资料用M（P25，P75）表
示，比较采用Wilcoxon秩和检验；符合正态分布的计量资料用（x-±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验，结果以Fisher精确算法为准。Kaplan-Meier法绘制总生存时间及无病生存时间曲线，并进行log-rank 检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组巩固化疗前一般资料比较 巩固化疗前，两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。
表1 两组巩固化疗前一般资料比较
组别 性别 例年龄
（岁）
怎么问面试结果
LDH
（U/L）
WBC
（×109/L）
PLT
（×109/L）男女
HD-AraC组（n=22）101238.36（26.50，46.25）448.04（220.75，420.75）43.35（7.53，57.54）79.18（40.25，106.25）MA组（n=44）271738.84（28.50，50.25）524.38（210.00，591.00）44.97（7.22，68.57）61.15（40.25，106.25）
表1（续）
组别原始细胞比
（%）
危险度分层 例（%） 巩固化疗前缓解情况 例（%）低危标危高危CR PR NR
HD-AraC组（n=22）36.04（7.37，49.87）4（18.18）10（45.45）8（36.36）18（81.82）1（4.55）3（13.64）MA组（n=44）41.47（16.75，70.25）4（9.09）27（61.36）13（29.55）28（63.64）016（36.34）
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2.2 两组总生存时间、无病生存时间及粒细胞缺乏时间比较 两组生存曲线在17个月时间点存在交叉，HD-AraC 组总生存时间为39.18（17.00，60.00）个月；无病生存时间为35.00（15.00，60.00）个月。MA 组总生存时间为40.93（18.75，60.00）个月；无病生存时间为36.47（14.75，60.00）个月。两组总生存时间与无病生存时间比较，差异均无统计学意义（P =0.61、0.64）。MA 组粒细胞缺乏时间（14.22±7.12）个月长于HD-AraC 组（11.77±4.10）个月，差异有统计学意义（P =0.04）。MA 组17个月前总生存时间（9.18±
3.63）个月和无病生存时间（7.82±3.12）个月均短于HD-AraC 组（1
4.29±3.45）、（12.29±3.64）个月，差异均有统计学意义（P =0.02、0.01）。HD-AraC 组17个月后总生存时间为（50.80±1
5.34）个月；17个月后无病生存时间为（45.60±19.50）个月。MA 组17个月后总生存时间为（51.52±14.49）个月；17个月后无病生存时间为（4
6.03±19.11）个月。两组17个月后无病生存时间与17个月后无病生存时间比较，差异均无统计学意义
（P =0.81、0.83）。见图
1~4。
图1
两组总生存时间累积生存率
图2
两组总生存时间累积死亡率
图3
两组无病生存时间累积生存率
图4 两组无病生存时间累积死亡率
3 讨论
米托蒽醌和阿糖胞苷均是AML 的关键化疗药物。自1990年代初以来，高剂量的阿糖胞苷（每周期18 g/m 2）一直是年轻患者巩固治疗的标准。荷兰-比利时血液肿瘤学合作试验组（HOVON）和瑞士临床试验组癌症研究（SAKK）比较了中等剂量
的阿糖胞苷（IDAC）和大剂量阿糖胞苷（HD-AraC）作为缓解诱导治疗的效果[5]，结论是，将Ara-C 的剂量增加到1 g/m 2以上并不能提供更强的抗白血病活性，且HD-AraC 治疗相关的毒性可能导致对OS 改善的作用不足[6]。但HD-AraC 作为急性髓系白血病的巩固治疗方案仍存在争议。
米托蒽醌是一种细胞周期非特异性蒽醌类抗肿瘤药物，与多种抗肿瘤药物联合应用具有较强的协同作用。体外试验证明，米托蒽醌联合AraC 比单药杀灭肿瘤细胞作用增强100倍据报道，使用米托蒽醌能加强化疗的长期效果且与DA、HA 方案等无相关耐药交叉性[7]。基于此，本文比较中剂量阿糖
胞苷联合米托蒽醌与大剂量阿糖胞苷在巩固治疗中
人物画图片大全的作用。
本研究结果显示，两组生存曲线在17个月时间点存在交叉；两组5年总生存时间及5年无病生存时间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；MA组粒细胞缺乏时间长于HD-AraC组（P<0.05）；MA组17个月前总生存时间和无病生存时间均短于HD-AraC组（P<0.05），考虑与MA组早期化疗粒细胞缺乏时间较长，感染死亡率高相关。本研究中，MA组早期死亡11例中，5例死于肺部感染，2例死于败血症，1例死于脑出血，3例因疾病进展死亡；HD-AraC组中，1例死于肺部真菌、1例死于败血症，1例死于脑出血，2例死于疾病进展。
不同化疗方案的化疗相关感染率不同，其中以含有米托蒽醌为主的方案感染率较高[8]。近年来，临床AML患者在治疗后发生院内感染率逐年增加，增加了患者死亡率，严重影响了患者预后[9]。研究显示，急性白血病患者，尤其是化疗早期死亡的患者中，64%是由于感染所致[10]。血液非特异性免疫系统内中性粒细胞对抵抗细菌侵入有着重要的影响，在体机出现炎性反应时，能够大量聚集在炎症部位。中性粒细胞内含有较多的溶酶体，所以中性粒细胞可以分解细胞并吞噬组织碎片与细菌，从而预防机体内病原微生物的扩散[11-12]。白血病患者大剂量化疗后，骨髓抑制明显，中性粒细胞的质和量均发生异常改变，同时其趋化、游走、吞噬和杀菌的作用明显减弱，使得机体细胞免疫和体液免疫均受到损害，导致免疫功能下降，抵抗病原菌的能力降低，患者容易发生医院感染[13-15]。以往研究显示中性粒细胞数越低，粒缺期持续时间越长，医院感染发生率越高，感染程度越重[16]。本研究显示，17个月以前MA方案化疗并不是很理想，推测以米托蒽醌为主的化疗方案骨髓抑制期长，化疗相
关感染率较高。但从17个月以后，MA与HD-AraC总生存时间结果比较无统计学意义，但MA组有延长急性髓系白血病总生存时间的趋势，其疗效需进一步证实。
综上所述，MA巩固化疗方案早期死亡率较高，其对成人AML的远期疗效，需待进一步评价。
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（收稿日期：2020-05-27） （本文编辑：田婧）
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