·临床研究·
急性早幼粒细胞白血病患者诱导治疗中出现分化综合征的多因素分析
马媛媛，沈建良*
（海军总医院血液科，北京 100037）
【摘 要】目的 分析初诊的急性早幼粒细胞白血病(APL)患者在接受全反式维甲酸（ATAR）诱导治疗期间出现分化综合征影响因素。方法 收集2005至2014年间海军总医院血液科初诊APL并接受全反式维甲酸联合亚砷酸或蒽环类药物诱导治疗的84例患者。根据Frankel描述诊断其中35例出现分化综合征（DS）。按照潜在危险因素收集数据，对影响分化综合征发生、发展的危险因素进行单因素分析及logistic多因素回归分析。结果logistic多因素回归分析显示，患者初诊时白细胞计数及PML-RARa基因分型是影响分化综合征发生的独立危险因素（P＜0.05）。进一步对不同组间外周血白细胞计数及PML-RARa基因分型行χ2检验分析，以排除多因素间相互影响因素，结果显示患者初诊时外周血白细胞及PML-RARa基因分型，两组间差异分析存在统计学意义（P＜情绪是与生俱来的0.05）。并对PML-RARa基因分型的L亚型及S亚型行χ
2检验分析，结果 显示L亚型PML-RARa基因对分化综合征的发生有统计学意义（P＜0.05）。结论 初诊时外周血白细胞值较高的患者及PML-RARa基因为L亚型的患者在初期接受维甲酸联合诱导化疗时更容易出现分化综合征。
【关键词】分化综合征；急性早幼粒细胞白血病；PML-RARa融合基因；危险因素
【中图分类号】 R733.71 【文献标识码】政协报告 A 【DOI】 ?
Multifactor analysis for differentiation syndrome in acute promyelocytic leukemia patients during induction therapy
MA Yuan-Yuan, SHEN Jian-Liang*
(Department of Hematology, Chine PLA Navy General Hospital, Beijing 100037, China)
【Abstract】 Objective To analyze the comprehensive influencing factors for occurrence of differentiation syndrome (DS) in the patients with acute promyelocytic leukemia (APL) undergoing induction therapy with all-trans retinoic acid (ATRA). Method
s A total of 84 patients with freshly diagnod APL and receiving induction treatment with all-trans retinoic acid (ATRA) in combination with arnic trioxide (ATO) or anthracycline anticancer drug in our department from 2005 to 2014 were enrolled in this study. According to the description of DS by Frankel, the subjects were divided into DS group (n＝35) and non-DS group (n＝51). Data were collected ba on the potential risk factors. Univariate analysis and logistic regression analysis were ud to study the risk factor for the occurrence and development of DS. 措施项目Results The results of logistic regression analysis showed that WBC on initial diagnosis and genotype of PML-RARa were independent risk factors for DS in APL patients (P＜0.05). Then chi-square analysis was carried out on the 2 items to exclude the influencing factors among multiple factors each other. The results indicated that there were significant differences in the WBC on initial diagnosis and genotype of PML-RARa between the 2 groups (少年的歌P＜0.05). Further chi-square analysis showed that type L isoforms of PML-RARa was more significant than type S isoforms of PML-RARa in the occurrence and development of DS. Conclusion WBC ≥10×109/L on initial diagnosis and carrying type L isoforms of PML-RARa are risk factors for DS in APL patients undergoing induction therapy with ATRA.
【Key words】曹树林 differentiation syndrome; acute promyelocytic leukemia; PML-RARa fusion gene; risk factors
Corresponding author: SHEN Jian-Liang, Email: shenjianliang@csco
急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocyte leukemia，APL）是急性髓系白血病中比较特殊的一种亚型。有其特殊的分子遗传学及生物学特点。在早期是一类非常凶险的疾病。患者往往因为该病伴有的凝血、出血异常而早期死亡。随着我国学者首创全反式维甲酸（all- trans retinoidacid，ATRA）和砷剂治疗APL。该病的缓解率有了明显的提高。有报道ATRA为主与蒽环类合用的完全缓解（complete remission，CR）率可达到90%～95%。5年无病生存（dia free survival，DFS）率为74%。但部分患者在早期诱导治疗过程中需要经历严重并发症即诱导治疗相关分化综合征（differentiation syndrome，DS），并且该类综合征有明显个体异质性。不同患者虽给予同样干预，但转归不同，严重者可出现死亡。既往研究多集中在患者初诊临床特点对DS发生的影响。对患者影响因素研究不够全面，缺乏对患者疾病本身生物学特点相关研究。我们自2005年收治初诊92例APL
患者，84例接受ATRA联合蒽环类或砷剂诱导治疗。且在初诊时患者均接受骨髓细胞形态学（Morphology）、免疫学（Immunology）、细胞遗传学（Cytogenetics）和分子生物学（Molecular），即MICM分型检查。该研究首次分析了患者疾病MICM中基因，染色体等相关因素对DS发生的影响。有助于临床上对DS的早期发现及治疗。
1 对象与方法
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1.1 研究对象
收集2005年4月至2014年4月间在海军总医院血液科初诊为APL患者且资料全面者共92例。所有患者均行MICM分型检查。所有诊断患者均为融合基因PML-RARa阳性。且均有典型t（15男人必看的电影、17）异位染色体。所有患者早期采用维甲酸联合砷剂或蒽环类药物诱导化疗。根据Frankel描述[1,2]诊断其中34例出现DS。
DS诊断标准采用文献[2]，症状体征包括不明原因发热，呼吸困难，体质量增加，低血压，肾功能不全，胸部影像学检查提示间质性肺浸润，胸腔或心包积液，符合以上7项中3项并排除肺部感染，肺出血，充血性心力衰竭，败血症等可能诊断为并发DS，4项或者出现呼
吸衰竭需要机械辅助通气，肾功能衰竭需血液净化治疗者诊断为重症DS。轻度DS给予停止ARTA治疗，根据白细胞数目增加化疗。重度DS治疗采用甲泼尼松龙40mg静脉推注每天1～2次，至少连续3d。
1.2 排除标准
（1）入院时即伴有严重肺部感染；（2）既往有明确脑出血，大范围脑血栓病史患者；（3）合并严重肝功能不全（丙氨酸氨基转移酶升高大于正常参考值的3倍以上）或者肾功能不全（血肌酐＞265μmol/L）；（4）合并严重心功能不全。
1.3 数据收集
数据收集终点为患者诱导治疗达到骨髓缓解[4]，所有患者早期诊断时均行血常规，生化及骨髓MICM检查。每周两次化验血常规。每天1次检查体质量、体温、指血氧饱和度。每周至少1次化验肝肾功能。诱导治疗4周复查骨髓形态。
1.4 收集内容
应分
（1）患者的性别、年龄。（2）既往病史：是否患自身免疫性疾病，高血压，肺结核等疾病。（3）入院检查：初诊时外周血白细胞值，诱导治疗时出现DS的治疗时间。（4）骨髓相关MICM检查：患者发病时骨髓原始幼稚细胞比例，融合基因PML-RARa基因类型，是否有典型t（15、17）染色体及附加染色体。所有患者的数据被回顾性收集并统一输入数据库。
1.5 分组
根据患者诱导化疗期间是否发生DS分为分化综合征组及正常组。发生分化综合征组根据治疗结果分为缓解组及死亡组。
1.6 患者诱导治疗过程中DS发生、发展多因素分析赋值方法
（1）年龄：＜60岁＝0，＞60岁＝1；（2）性别：男性＝0，女性＝1；（3）外周血白细胞（white blood cell，WBC）计数；≥10×109/L＝1，＜10×109/L＝0；（4）融合基因PML-RARa基因长型（L）＝1，短型（S）＝0；（5）除典型t（15、17）染色体外，有附加染色体异常＝1，无附加染色体异常＝0；（6）DS：有＝1，无＝0。
