内血病•淋巴瘤 202 丨年 1 月第 30 卷第 1 期 Journal of Leukemia & Lymphoma, January 2021，Vol. 30，No. 1
人类白细胞抗原i 、n 类等位基因及单倍体 多态性与中国南方汉族白血病的相关性
甄建新'张国彬2
陈瑞2
邓志辉2
1深圳市宝安区妇幼保健院中心实验室 518133;2深圳市血液中心输血医学研究所 518035
通信作者：邓志辉，Email : zhihui _deng @sina
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【摘要】目的探讨人类白细胞抗原（HLA) I 类(六、£!、(：）、[1类（0仙丨、0训1、0?81>等位基因和 单倍体多态性与中国南方汉族急性淋巴细胞白血病(A L L)、急性髓系白血病(AML )以及慢性粒细胞白血 病(CML)的相关性。方法收集深圳市血液中心845例中国南方汉族白血病患者(323例ALL 、350例 AML 及172例CML)和745名中国南方汉族健康献血者的外周血样本。应用聚合酶链反应反向序列特异 性寡核苷酸探针杂交(？0?-说0>及测序分型(？0^81')方法对肌八-,\、-丨1-(：、-丨)1^1、-0(<)151和-0?81进 行基因分型，鉴定HLA 等位基因前4位数■采用Arkquin 3.5软件分析HLA 单倍体；从HLA
低分辨水平 (等位基因前2位数）及高分辨水平（等位基因前4位数）分别统计分析HI.A 等位基因和单倍体多态性 与 3 种白血病的相关性。结果经 Bonfermni 校正，ALL 组 A*02(36.22% 比 28.26%,Y = 13.41 ,P ,:<0.01) 及其单倍体 A*02-B*46-C*01( 15.35% 比 10.23%,
10.90,P ,: = 0.02>、DRB 1*12(15.79% 比 11.10%,;^ =
9.02, P ,. = 0.03)、A*02:03(9.75% 比 5.32%, Y = 14.25, P ,: = 0.002)及其单倍体 A*02:03-B*38:02-C*07:02 (3.80%比1.51%, Y = 10.41, f>c = 0.02)的频率均高丁对照组，是ALL 易感因素；AML 组A*丨丨-B* 15-C*08- DRB1*15-DQB1*06-DPB1*02的频率高于对照组（1.34% 比0.07W = 12.54,^ = 0.003)，是 AML 易感单 倍体;CML 组 A *02(36.63% 比 28.26%，Y = 9.33，Pc = 0.02)及其单倍体 A*02-B* 15-C*04(2.17% 比 0.29%，
11.74，PC = 0.02)、DRB1*03:01-DQB1*02:01-D1)B1*02:01(1.86% 比O.I4%，Y = 13.I0，P,: = 0.01)的频 率均高于对照组，是CML 易感因素；CML，组DRB1*13的频率低于对照组（丨.45%比5.25%, Y = 9.29,P ,: = 0.03)，是CML 拮抗基因。结论在HLA 低分辨及高分辨水平发现了白血病易感或拮抗HLA 等位基因和 单倍体，可为探究中国南方汉族白血病发病机制并制订有效治疗策略提供参考。
【关键词】内血病；HLA 抗原；等位基因；单倍体
基金项目：国家自然科学基金（81373158)；深圳市科技计划项目（JCYJ20190806152001762)；深圳市 医学重点学科(SZXK070)；深圳市宝安区科技计划项目（2019jD354)
D0I ： 10.3760/rma.jl 15356-20200414-00092
Association of human leukocyte antigen class I , I I allelic and haplotypic polymorphisms with leukemia in Han nationality of southern China
Zhen Jianxin1, Zhang Guobin2, Chen Rui\ Deng Zhihui2
'Central Laboratory, Shenzhen Baoan Women's and Childrens Hospital, Shenzhen 518133, China; institute of Blood Transfusion, Shenzhen Blood Center, Shenzhen 518035, China Corresponding author: Deng Zhihui, Email:*******************
【Abstract 】
Objective To investigate the association of human leukocyte antigen (HLA) class I (A, B
and C), class II (DHB1, DQB1 and DF^Bl) allelic and haplotypic polymorphisms with acute lymphoblastic leukemia (ALL), acute myeloid leukemia(AML) and chronic myeloid leukemia (CML) in Han nationality of southern China. Methods
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The peripheral Ijlood samples of 845 leukemia patients (323 cas of ALL,
350 cas of AML and 172 cas of CML) and 745 healthy blood donors from Han nationality of southern China in Shenzhen Blood Center were collected. The HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1 and -DF^Bl genes were genotyped by using polymera chain reaction-rever quence specific oligonucleotide (PCR-rSSO) and polymera chain reaction-quence bad typing (PCR-SBT) methods to identify the first 4 digits of HLA alleles. The Arlequin 3.5 software was ud to analyze HLA haplotypes. The correlations between HLA allelic and
haplotypic
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polvmoq^hisms and three types of leukemia were statistically analyzed at HLA low-resolution level (the first 2
digits of alleles) and high-resolution level (the first 4 digits of alleles), respectively. Results P-values were
adjusted by Bonferroni correction. In ALL group, the frequencies of A*02 (36.22% vs. 28.26%, X1 = 13.41, P(<
0.01) and its haplotype A*02-B*46-C*01 (15.35% vs. 10.23%, x= P(： =〇〇2). DRB1*12 (15.79% vs.
11.10%, x= 9.02, Pc = 0.03), A*02:03 (9.75% vs. 5.32%, ^ = 14.25, P(；= 0.002) and its haplotype A*02:03-
B*38:02-C*07:02 (3.80% vs. 1.51%, X~10-41, F, = 0.02) were higher than tho in healthy controls, which
implied that the factors could confer risk effect in ALL. In AML group, the frequency of A*ll-B*15-C*08-
DRB1 *15-DQB1*06-DPB1 *02 (1.34% vs. 0.07%, X1 = 12.54, PL = 0.003) was significantly higher than that in
healthy controls, suggesting that the risk effect might be conferred by this haplotype. In CML group, the
frequencies of A*02 (36.63% vs. 28.26%, x~9.33, Pc = 0.02) and its haplotype A*02-B*15-C*04 (2.17% vs.
0.29%, ^ = 11.74, Pc = 0.02), and DRB1*03:01-DQB1*02:01-DPB1*02:01 (1.86% vs. 0.14%, ^= 13.10, Pc =
0.01) were higher than tho in healthy controls, which implied that the factors could confer risk effect in
CML, whereas the frequency of DRB1*13 (1.45% vs. 5.25%, X = 9.29, Pt= 0.03) was lower than that in healthy
controls, suggesting that it was a CML antagonistic gene. Conclusion Leukemia susceptible or antagonistic
HLA alleles and haplotypes are found at low-resolution and high-resolution levels of HLA, whic h might provide
reference for investigating the pathogenesis of leukemia and guiding formulation of effective treatment strategies
in Han nationality of southern China.
开学典礼主题【Keywords】Leukemia; HLA antigens; Alleles; Haplotypes
Fund program: National Natural Science Foundation of China (81373158); Science, Technology and
Innovation Commission of Shenzhen Municipality (JCYJ20190806152001762); Shenzhen Key Medical
Discipline (SZXK070); Science and Technology Plan Project of Baoan District (2019JD354)
DOI： 10.3760/cma.jl 15356-20200414-00092
成岩作用白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病，主要 包括急性髓系白血病（AML)、慢性粒细胞白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病（ALL)、慢性淋巴细胞 白血病(CLL)和其他罕见类型。白血病类型及其发 病率具有地区、种族、年龄和性别异质性。各种白血 病的男性发病率均高于女性；急性白血病中成年人以 AML最为常见，而儿童以ALL较为多见；CML发病率 随年龄增长逐渐升高12:。国内外有关白血病与人类 白细胞抗原（HLA)基因的关联性研究大多局限于HLA-A、-B、-DRB1基因:35:。HLA具有等位基因高度 多态性、单倍体遗传和连锁不平衡的遗传特点。本研 究通过对中国南方汉族HLA I类（A、B、C)和D类基 因（01^1、0(^1、0?8丨）进行高分辨基因分型，分别 从低分辨水平（等位基因
前2位数）和高分辨水平(等 位基因前4位数)探讨HLA等位基因和单倍体与3种 常见白血病的相关性，以阐明HLA I、II类基因在中 国南方汉族白血病发病机制中的作用。
1资料与方法
1.1临床资料
合同责任
选择200丨年1月至2011年10月深圳市血液中心 收集的各医院送检行HLA配型的初发ALL、AML和CML患者的外周血样本，以北纬30°为界，按患者自述籍贯的地理位置，划分为中国南、北方汉族，选出中国 南方汉族白血病患者共845例，包括ALL组323例，男性192例，女性131例，中位年龄29岁（18 ~ 55岁）；AML组350例，男性198例，女性152例，屮位年龄 33岁（18 ~ 57岁）；CML组丨72例，男性125例，女性 47例，中位年龄31岁（18~58岁）。健康对照组为深圳市血液中心2012年2月至2014年7月留存的健 康献血者外周血样本，随机选择745名中国南方汉族 献血者，男性436名，女性309名，中位年龄30岁(18 ~ 53岁）。所有受试者采集外周血5 ml，乙二胺四 乙酸二钾（EDTA-K2)抗凝，-20^：冰箱中保存。本研 究获得了深圳市血液中心医学伦理委员会批准(批准 文号：SZBC2020R004)。
1.2 方法
1.2.1基因组DNA的提取
采用M agCore DNA提取试剂盒（台湾芮宝公司），在MagCtw HF16 DNA纯化自动T作站（台湾芮宝公 司）提取基因组I)NA，严格按试剂盒及工作站说明书 操作，调整DNA浓度为50~ 100ng/ pi。
1.2.2HLA-A、-B、-C、-DRB1 和-DQB1基因分型
采用LABType SSO Class I A/B/C、Class I I DRB1 / DQB1基因分型试剂盒（美国One Lambda公 司），严格按照使用说明书，采用聚合酶链反应反
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向序列特异性寡核苷酸探针杂交（PCR-rSSO)方法 对各样本HLA-A、-B、-C、-DR B1和-DQB1进行基因分型。
1.2_3 HLA-DPB1 基因分型
采用自主建立的聚合酶链反应测序分型(PCK- SBT)方法'对HLA-DTO1基因的第2号外显子进行 正、反向双向测序，测序反应产物经A B1 3730测序仪 电泳后，将获得的碱基序列导入Assign 4.7分析软件 (澳大利亚Conexio Genomics公司），进行喊基错误排 查，判定受试者的HLA-DPB1基因型。
1.2.4不确定基因型的判读
出现不确定的基因分型结果时，依据中国人群常 见及确定的（CWD)等位基因表排除罕见型等位基因，判断CWD表中等位基因及其基因组合:71。
1.3 统计学方法
采用Arlequin3.5软件分析A-B-C单倍体、DRB1- DQB1-DPB1 单倍体和 A-B-C-DRB1-DQB1-DPB1 单倍体的类型和频率。采用SPSS 17.0软件进行统计学分 析，计数资料比较采用Y检验，计算0/?及95% CJ，若 P$ 0.05，进一步进行Bonfaroni校正，Pf< 0.05为差异 有统计学意义。2结果
2.1 低分辨水平HLA等位基因与白血病相关性
在HLA低分辨水平，各白血病组与对照组间差 异有统计学意义的HLA等位基因见表1~3。P值经 校正后，差异仍有统计学意义的HLA等位基因包括：ALL组A*02和DRB1*12的频率均高于对照组（y= 13.41，Pc<0.01；彳=9.02,Pl:=0.(B);CML组 A*02 的频率 高于对照组(;^=9.33,/>,:=0.02);(：\1[组01^1*13的频率低于对照组(Y=9.29,P(:=0.03)；未发现AML与任何 HLA等位基因存在相关性。
2.2低分辨水平HLA单倍体与白血病的相关性
在HLA低分辨水平，各白血病组与对照组间差 异有统计学意义的HLA单倍体见表4 ~ 6。P值经校 正后，差异仍有统计学意义的HLA单倍体包括：A LL 组A*02-B*46-C*01的频率高于对照组（f= 10.90, P
C= 0.02);AMU1A*11-B*15-C*08-DRB1*15-DQB1* 06 -DPB1*02的频率高于对照组= 12.54, P(:= 0.003);CML组A*02-B* 15-C*04的频率高于对照组
红薯的营养价值11.74,^ = 0.02)。
表1A丨丄患者与对照组间差异有统计学意义的低分辨H L A等位基因频率比较(％)
HLA等位基因
ALL组对照组
OR( 95% C I)Y值P值&值例数等位基因频率例数等位基因频率
A*0223436.2242028.26 1.44 ( 1.18- 1.75 )13.41<0.01<0.01 A *0330.4622 1.480.31 ( 0.09- 1.04 ) 4.010.0450.41 B*3834 5.2651 3.42 1.57 ( 1.01 -2.44) 3.990.0460.78 B*4611818.2721114.16 1.35 ( 1.06- 1.73 ) 5.830.0200.27 B*5616 2.4818 1.21 2.08 ( 1.05-4.10 ) 4.630.0300.53 C*0115924.6129219.65 1.34 ( 1.07 ~ 1.66 ) 6.650.0100.09 DRB1*0120.3120 1.350.23 ( 0.05 〜0.98 ) 4.730.0300.38 DRB1*1210215.7916511.10 1.50 ( 1.15 〜1.96 )9.020.0030.03 DQB1*0429 4.491007.140.61 ( 0.40-0.93 ) 5.270.0200.11 DPB1*0211117.5632922.260.74 ( 0.59 ~ 0.94 ) 5.920.0200.14 DPB1*03467.2871 4.80 1.56 ( 1.06-2.28 ) 5.180.0200.21 DFB1*2121 3.3228 1.89
1.78 ( 1.00 ~ 3.16 ) 3.980.0460.41注:ALL为急性淋巴细胞白血病；对照组为健康献血者；低分辨水平为等位基因前2位数;HLA为人类白细胞抗原
表2AM L患者与对照组间差异有统计学意义的低分辨H L A等位基因频率比较(％)
经典老歌歌词大全HLA等位基因
AML组对照组
OR ( 95% C I)f值P值p，值例数等位基因频率例数等位基因频率
A*0223233.2442028.26 1.26 ( 1.04- 1.53 ) 5.610.0200.16 A*3110 1.4342 2.830.50 ( 0.25- 1.00 ) 3.970.0460.42 B*0720.2928 1.880.15 ( 0.04-0.63)8.950.0030.05 DRB1*0110.1420 1.350.11 ( 0.01 〜0.79 )7.210.0100.09 DRB1*1210815.4716511.10 1.47 ( 1.13-1.90 )8.290.0040.05注:AML为急性髓系白血病；对照组为健康献血者；低分辨水平为等位基因前2位数;HLA为人类白细胞抗原
• 34•白血病•淋巴瘤202丨年1月第 30卷第1期Journal of Leukemia & Lymphoma, January 2021，Vol. 30，No. 1表3 CML患者与对照组间差异有统计学意义的低分辨HLA等位基因频率比较(％)
HLA等位基因
CML组对照组
0/? ( 95% CI )f值值p,：值例数等位基因频率例数等位基因频率
A*0110.2928 1.880.15 ( 0.02- 1.12 ) 4.550.0300.30 A *0212636.6342028.26 1.47 ( 1.15 - 1.88 )9.330.0020.02 B*0710.2928 1.880.15 ( 0.02- 1.12 ) 4.530.0300.57 B*354 1.1650 3.360.34 ( 0.12-0.94) 4.700.0300.51 B*466920.0621114.16 1.52 ( 1.13-2.06 )7.510.0100.10 C*018424.4229219.65 1.32 ( 1.00- 1.74 ) 3.890.0490.63 C*065 1.4564 4.310.33 ( 0.13 -0.82) 6.270.0100.16 C*127 2.0376 5.110.39 ( 0.18-0.84) 6.120.0100.17 DRB1*125215.1216511.10 1.43 ( 1.02-2.00 ) 4.300.0400.49 DRB1*135 1.4578 5.250.27 ( 0.11 -0.66)9.290.0020.03 DRB1*144 1.2355 3.720.32 ( 0.12-0.89) 5.250.0200.18注:CML为慢性粒细胞门血病；对照组为健康献血者；低分辨水平为等位基因前2位数；HLA为人类白细胞抗原
表4 ALL患者与对照组间差异有统计学意义的低分辨HLA单倍体频率比较(％)
HLA单倍体
ALL组对照组
古代著名诗人
OR ( 95% CI )f值p值例数单倍体频率例数单倍体频率
A*02-B*46-C*019715.3514210.23 1.59 (1.21 〜2.10 )10.900.001 A*02-B*38-C*0722 3.4824 1.73 2.05 (1.14 〜3.68 ) 5.990.010 A*24-B*35-C*047 1.1140.29 3.88 (1.13- 13.29 ) 3.980.046 A*02-B*15-C*047 1.1140.29 3.88 (1.13- H.29 ) 3.980.046 DRB1 * 15-DQB1 *06-DPB 1 *0218 2.8573 5.260.53 ( 0.31 〜0.89 ) 5.870.020 DR B1 * 16-DQB1 *05-DPB 1*139 1.4270.50 2.85 ( 1.06 〜7_69 ) 4.670.030 A* 11 -B*54-C*01 -DRB1 *04-DQB 1*04-DPB 1 *054 1.2420.148.72 (1.59-47.8 ) 6.150.010注:ALL为急性淋巴细胞白血病；对照组为健康献血者；低分辨水平为等位基因前2位数；HLA为人类白细胞抗原^值0.02
0.36
1.15 1.15 0.48 0.95 0.17
表5 AML患者与对照组间差异有统计学意义的低分辨HLA单倍体频率比较(％)
HLA单倍体
AML组对照组
Y值P值p，值例数单倍体频率例数单倍体频率
A*02-B*40-C*0721 3.1321 1.51 2.10 ( 1.14 〜3.87 ) 5.890.0200.380 A* 11-B* 15-C*08-DRB 1 * 15-DQB 1 *06-DPB 1 *029 1.3410.0718.83 ( 2.38 〜148.92 )12.54<0.010.003注:AML为急性髓系內血病；对照组为健康献血者；低分辨水平为等位基因前2位数；HLA为人类白细胞抗原
表6 CML患者与对照组间差异有统计学意义的低分辨HLA单倍体频率比较(％)
HLA单倍体
CML组对照组
f值p值心值例数单倍体频率例数单倍体频率
A*02-B*15-C*047 2.1740.297.69 ( 2.24 ~ 26.43 )11.74<0.010.02 DR B1 * 14-DQR1 *05-DPB 1 *0211 3.4216 1.15 3.03 ( 1.39 〜6.60 )8.620.0030.11 DRB 1 * 12-DQB1 *03-DPB 1 * 135 1.5550.36 4.36 ( 1.26 ~ 15.16 ) 4.510.030 1.15 A*02-B*38-C*07-DRB 1 * 16-DQB1 *05-DPB 1 *059 1.4260.43 3.33 ( 1.18-9.39 ) 4.530.0300.27注:CML为慢性粒细胞内血病；对照组为健康献血者；低分辨水平为等位基因前2位数；HLA为人类广丨细胞抗原
2.3 高分辨水平HLA等位基因与白血病相关性
在H L A高分辨水平，各白血病组与对照组间差 异有统计学意义的HLA等位基因见表7 ~ 9。P值经 校正后，差异仍有统计学意义的HLA等位基因包括：ALL组A*02: 03的频率高于对照组= 14.25，Pc<0.01)；未发现AML或CML与任何HLA等位基因存在 相关性。
2.4高分辨水平H LA单倍体与白血病相关性
在HLA高分辨水平，各白血病组与对照组间差 异有统计学意义的HLA单倍体见表10〜12。P 值经高祖本纪原文
白血病•淋巴瘤2021 年 1月第 30 卷第1期Journal of Leukemia & Lymphoma, January 2021，Vol. 30, No. 1• 35•表7 ALL患者与对照组间差异有统计学意义的高分辨HLA等位基因频率比较(％)
HLA等位基因
ALL组对照组
OR( 95% C l)f值P值乓值例数等位基因频率例数等位基因频率
A*02：03639.7579 5.32 1.92 ( 1.36 ~ 2.72 )14.25<0.01<0.01 A*02：079815.1717811.98 1.31 ( 1.01 〜1.71 ) 4.070.0400.57 B*35：059 1.3950.34 4.20 ( 1.40 〜12_57 ) 6.200.0100.13 B*38：0233 5.1147 3.15 1.65 ( 1.05 〜2.61 ) 4.770.0300.72 B*46：0111818.2721114.16 1.35 ( 1.06 〜1.
73 ) 5.830.0200.39 C*01：0215724.3028619.25 1.35 ( 1.08 〜1.68 )7.000.0100.11 DRB1*01：0120.3118 1.210.25 ( 0.06 〜1.09 ) 3.940.0470.99 DRB1*12：028212.691268.48 1.57 ( U7〜2.11 )9.080.0030.05 DQB1*05：029614.8616011.43 1.35 ( 1.03- 1.78 ) 4.760.0300.41 DQB1*06：0217 2.6367 4.790.54 ( 0.31 〜0.92 ) 5.210.0200.31 DPB1*02：01629.8120513.870.68 ( 0.50 〜0.91 ) 6.600.0100.11 DPB1*03：01467.2871 4.80 1.56 ( 1.06-2.28 ) 5.180.0200.25 DPB1*21：0121 3.3228 1.89 1.78 ( 1.00-3.16 ) 3.980.0500.51注:ALL为急性淋巴细胞白血病；对照组为健康献血者；高分辨水平为等位基因前4位数;HLA为人类白细胞抗原
表8AM L患者与对照组间差异有统计学意义的高分辨H LA等位基因频率比较(％)
HLA等位基因
AML组对照组
f值P值&值例数等位基因频率例数等位基因频率
A*31：0110 1.4342 2.830.50 ( 0.25 〜1.00 ) 3.970.0460.60 B*07：0220.2917 1.140.25 ( 0.06 〜1.08 ) 4.050.040 1.06 DRB1*01：0110.1418 1.210.12 ( 0.02 ~ 0.88 ) 6.280.0100.24 DRB1*08：0331 4.44102 6.860.63 ( 0.42 ~ 0.95 ) 4.870.0300.55 DRB1*12：0131 4.4439 2.62 1.72 ( 1.07
〜2.79 ) 5.050.0200.49 DRB1*13：127 1.0034 2.290.43 ( 0.19 〜0_98 ) 4.260.0400.78 DQB1*03：0115922.8426819.14 1.25 ( 1.00 〜1.56 ) 3.930.0480.62注:AML为急性髓系白血病；对照组为健康献血者；高分辨水平为等位基因前4位数;HLA为人类白细胞抗原
表9CM L患者与对照组间差异有统计学意义的高分辨H L A等位基因频率比较(％)
HLA等位基因
CML组对照组
OR ( 95% C l)；^值P值&值例数等位基因频率例数等位基因频率
A*01：0110.2926 1.750.16 ( 0.02- 1.21 ) 4.090.0400.56 A*02：03298.4379 5.32 1.64 ( 1.05-2.55 ) 4.880.0300.35 A*02：075816.8617811.98 1.49 ( 1.08 〜2.06 ) 5.930.0100.19 B*35：0110.2935 2.350.12 ( 0.02 〜0.89 ) 6.150.0100.29 B*46：016920.0621114.16 1.52 ( 1.13-2.06 )7.510.0100.13 C*06：025 1.4564 4.310.33 ( 0.13-0.82) 6.270.0100.16 C*12：0320.5836 2.420.24 ( 0.06 ~ 0.98 ) 4.660.0300.40 DRB1*04：0320.5835 2.360.24 ( 0.06 〜1.01 ) 4.440.0400.70 DRB1*12：024513.081268.48 1.62 ( 1.13-2.33 ) 6.980.0100.16 DRB1*13：0220.5833 2.220.26 ( 0.06- 1.08 ) 4.000.0450.91 DPB1*14：014 1.2355 3.720.32 ( 0.12 〜0.89 ) 5.250.0200.22注:CML为慢性粒细胞白血病；对照组为健康献血者；高分辨水平为等位基因前4位数;HLA为人类白细胞抗原
校正后，差异仍有统计学意义的HLA单倍体包括：ALL组A*02:03-B*38:02-C*07:02的频率高于对照组 (Y=10.41，P(.:=0.02) ;CML组 DRB1*03:01-DQB1*02: 01-DPB1*02:01 的频率高于对照组(Y=13.10，P I:=0.01)；未发现AML与任何HLA单倍体存在相关性。3讨论
本研究结果提示，中国南方汉族人群中HLA-A* 02、人*02:03、01^1*12是人1^易感基因3*02是0^1 易感基因，DRB1*13是CML拮抗基因。HLA I 类分
