['1血柄j •淋巴瘤2021 年4 J—j 第 30 卷第 4 期Journal of Leukemia »!(Lvmphoma. April 2021, Vol. 30. No. 4•193.
•专题综论•免疫检查点抑制剂在血液肿瘤中的研究进展
陈存特李扬秋
暨南大学基础医学与公共卫生学院血液学研究所，广州 510632
通信作者：李扬秋，Email:
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【摘要I以抗程序性死亡受体l(P D-l)抗体为代表的免疫检查点抑制剂（ICI)在实体肿瘤治疗中取
得重大突破。近年来ICI开始在血液肿瘤中应用，多项临床试验显示其具有较好的疗效并可显著改善患
者预后。文章结合2020年第62届美国血液学会(ASH)年会报道，介绍ICI在血液肿瘤治疗中的相关临
床研究进展。
【关键词】血液肿瘤；免疫检查点抑制剂；药物疗法，联合；分子靶向治疗
基金项目：国家自然科学基金(82070152)
DOI： 10.3760/rma.jl 15356-20201231-00327
Progress of immune checkpoint inhibitors in hematological malignancies
Chen Cunte, Li Yangqiu
Institute of Hematology, School of Medicine, Jinan University, Guangzhou 510632, China
Corresponding author: Li Yangqiu, Email: *******************
【Abstract】Immune checkpoint inhibitor (ICI) reprented by anti - programmed death 1(PD - 1)
antibodies has made great progress in the treatment of solid tumors. Recently, ICI has been gradually ud in
砷的相对原子质量hematological malignancies, and many clinical trials have shown that it could bring better therapeutic efficacies
and significantly improve the prognosis of patients with hematological malignancies. This article revi
ews the
rearch progress of ICI in hematological malignancies combined with the clinical studies from the 62nd
American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting.
【Key words】Hematological malignancies; Immune checkpoint inhibitor; Drug therapy,
combination; Molecular targeted therapy
Fund program: National Natural Science Foundation of China (82070152)
DOI：10.3760/cma.j.fnl 15356-20201231-00327
免疫检查点是一类免疫抑制性分子，其高表达可 使T细胞发生耗竭，从而减少对肿瘤细胞的免疫监视 及杀伤作用，最终导致肿瘤细胞发生免疫逃逸。免疫 检查点抑制剂（ICI)则通过调节T细胞活性来发挥抗 肿瘤的作用，其作为免疫治疗制剂在实体肿瘤中成效 卓越，能够显著改善患者的预后。随后，ICI在复发难 治淋巴瘤中的应用获得较好效果。近年来，1C丨在白血病中也逐步开展临床试验，尤其是在急性髓系白血 病（AML)中的应用具有较好前景。文章结合2020年第62届美国血液学会（ASH)年会报道，介绍ICI应用 于血液肿瘤治疗的相关进展。
1ICI单药或两药联合治疗
ICI单药在血液肿瘤中的应用显示出一定的疗 效，但患者的客观缓解率（0RR)相对较低。在一项53例复发难治原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL)的临床研究中，3年随访结果表明，程序性死亡受体1 (PD-1)抑制剂派姆单抗（peml)rolizumab)具有强大且 持久的抗肿瘤活性，且安全性可控,〇RR达到45%m。但在另外一项利用派姆单抗治疗复发难治原发性中 枢神经系统淋巴瘤（PCNSL)的n期临床试验中，虽然 显示安全性和不良反应可接受，但治疗效果不明显，0RR只有26%~29%⑴。同样地，Aheame等报道了一项多中心、单臂的n、期临床试验，程序性死亡受体 配体1(PD-L1)抑制剂avelumab在复发难治外周T细胞淋巴瘤（PTCL)治疗中的有效率较低，只有17.6% 的患者达部分缓解。而对于异基因造血干细胞移植 (alb-HSCT)后复发的AML患者和骨髓增生异常综合 征（MDS)患者来说，使用纳武利尤单抗(nivolumab)或ipilimumab
治疗可能是一种安全可行的选择。一项对
•194.[’.1血病•淋巴瘤2021 汁-4 J j 第 30 卷第 4 期Journal of Leukemia Lvmphoma, \[>ril 2021, Vol. 30. No. 4
21例allo-HSCT后复发AML/ MDS的临床研究显示，虽然接受纳武利尤单抗治疗的患者()KR只有33%，接受CTLA-4抑制剂ipilimumah治疗的患者的（)丨只有25%V总的来说，|CI单药的有效率相对较低，需要进一步探索两种ICI联用或联合化疗、靶向治疗来 提高抗血液肿瘤的作用
目前两种1CI联用治疗血液肿瘤还处于临床探索 阶段已有报道PD-丨联合CTLA-4治疗高危和移植 后复发A M L/MDS的临床试验，但疗效仍有待提高5:。第62届ASH年会上只有一项关于两种1C丨联合用药的报告。正在进行的I期临床研究已初步证 明，PD-1和LAG-3抑制剂联合在复发难治弥漫大15细胞淋巴瘤（丨)U3CL)患者中具有抗肿瘤活性及可接受 的安全性，〇RR为24%(4 /17)6_。未来需要进一步 在更大规模的人群中探讨两种ICI联合用药对血液肿 瘤的作用。
2 ICI单药联合化疗或靶向治疗
在霍奇金淋巴瘤（HL)中，ICI单药联合化疗或靶 向治疗显著改善了患者的预后，提高了临床缓解率。Herrera等71报道59例高危HL患者自体造血细胞移 植后接受纳武利尤单抗和靶向CD30的偶联药物 hre
ntuximab vedotin的联合应用能够显著改善患者预 后，18个月的无进展生存（PFS)率和总生存（0S)率分 别高达95%和98%：另一项在42例复发难治经典型 HL中的临床试验表明，纳武利尤单抗固定剂量40 mg 治疗或联合化疗的结果与使用纳武利尤单抗3 mg/kg 的疗效相当，0RR达到66%。在纳武利尤单抗治疗第 1个周期后可观察到外周血中PD-1+C H T细胞比例 显著减少8 ：另一项U期单臂临床研究中，纳武利尤 单抗和Bruton酪氨酸激酶（BTK)抑制剂伊布替尼(ibmtinib)联用在复发难治HL患者中的耐受性较好，反应率高，超过一半的患者获得了完全缓解(CR)9。
另外，一项正在进行的国际性多中心随机m期临 床研究结果显示，纳武利尤单抗联合吉西他滨或奥沙 利铂（GemOx)治疗PTCL耐受性好，0RR达到75%[w。同时，Iyer等11开展了应用派姆单抗联合组蛋白去乙 酰化酶抑制剂罗米地辛治疗复发难治T细胞淋巴瘤 (TCL)的丨丨期临床研究，结果显示（川丨{为50% ，在60岁以上的患者中（)KK维持时间较长且有可接受的 安全性_达到CR的患者包括滤泡辅助性T细胞 (TfH)型间变大细胞淋巴瘤（ALCL)、血管免疫母细胞 性T细胞淋巴瘤（AITL)、PTCL及高表达PD-L1蛋白 的患者。
一项正在进行的n期临床试验初步数据表明，将 派姆单抗和阿扎胞苷组合应用于从未接受过治疗的 高危m)s患者是相对安全并且耐受性良好的，()mi 达到80%^\尽管目前的中位随访时间只有丨3.8个月，总生存时间尚未达到，但联合治疗对这些患者可 能具有抗肿瘤作用。Chien等报道了另一项II期临 床试验的最终结果，该试验评估了 20例低甲基化药 物（HMA)治疗失败后高危MDS患者中派姆单抗和阿
扎胞苷的安全性和临床活性，结果表明其相对安全且 耐受性良好，但是0RK只有25% 另外，ICI与化疗或 靶向治疗在复发难治AML中的联合应用表现不佳，在i,,~n期多臂的临床研究中，虽然药物联合治疗 方案在复发难治AML中都是安全的，但是avelumal>+阿扎胞苷+I k.i-2抑制剂维奈托克三药联合的（)m{只有25%，avelumab+阿扎胞苷+CD33 觀向药 gemtuzumal) ozogamirin(GO)三药联用的0KK也只有20%14 3因此，在AML中ICI的联合用药在未来还需要继续探索。
目前，丨CI联合化疗或靶向治疗在血液肿瘤中的 应用略有成效，因此，ICI联合用药的临床试验不断开 展。2士1训等开展了两项临床试验，其中一项是 派姆单抗联合常规强化疗作为AML患者一线治疗的 多中心、随机n期临床研究。其主要目标是在接受常 规强化化疗加派姆单抗巩固治疗的第1个周期结束 时，用流式细胞术评估微小残留病（M R D)阴性C丨{患者的比例。另外一项多中心随机II期临床研究是关 于维奈托克+阿扎胞苷±派姆单抗作为拒绝或不适合 强化疗AML患者的一线治疗。其主要目的是在患者 接受6个疗程化疗+派姆单抗后采用流式细胞术评估 M K I)阴性CK患者比例此外，针对复发或进展浸袭 性淋巴瘤（B细胞淋巴瘤和PTCL)患者的一项国际性 多中心随机m期临床试验也在招募患者，主要探索 纳武利尤单抗与利妥昔单抗、吉西他滨、奥沙利铂 (R-Gem()x)的联合作用|7二
3两种ICI联合化疗或靶向治疗
研究者在两种ic丨联合化疗或靶向治疗方面也进 行了积极的探索，并取得了良好的临床效果在第62届
ASH年会上，Morita等18报道的一项针对11例HMA治疗失败和15例一线治疗MDS人群的II期临 床试验结果表明，在应用或不应用阿扎胞苷的情况 下，使用纳武利尤单抗和ipilimuma丨:>双重ICI的阻断 在MDS患者中具有可耐受的安全性，HMA治疗失败 队列的（)K I{为36%，而在一线治疗队列中，ORR达到 67%。另一项临床研究报道，纳武利尤单抗+
内血病•淋巴棺丨202 丨汁.4 J j 第 30 役第 4 期Journal of Leukemia ^Lvmphoma. April 2021. \〇l. 30, No. 4•195-
ipilimumah+阿扎胞苷三药联用能够改善复发难治 AML患者的0S，中位0S时间达到7.6个月|9。
营销策略论文4 ICI联合T细胞治疗
近年来，ICI联合T细胞治疗在血液肿瘤中也有 了一些探索，并取得了良好的疗效。纳武利尤单抗与 肿瘤相关抗原特异性T细胞（T A A-T)联合应用治疗 10例HL患者的安全性较高，在多例复发患者中观察 到临床反应时间明显延长2°:。Berinstein等21应用派 姆单抗与T细胞疗法DPX-Survivac和低剂量环磷酰 胺三者联合在1丨例复发难治DLBCL患者中疗效显 著，其中10例（90.9%)的可评估受试者获得了临床缓 解。同时，在一项丨期临床研究中，派姆单抗联合 CD19/CD22嵌合抗原受体T细胞应用于复发难治 DLBCL患者的0RR达到73%，CR率为60%，CR患者 在6个月内未见复发=:。
5 icr冶疗效果有关的标志物
检测血液肿瘤患者接受1C丨单药、联合化疗或靶 向治疗前后的标志物水平，对评估ICI的疗效及患者 的临床受益情况有重要意义。目前，许多研究者也在 这方面进行了一些探讨。例如，对PD-丨和LAG-3抑制剂治疗后的相关生物标志物分析后发现，外周血中 CD3+CD8+和CD3+CD4- CD8—T细胞亚群和相关的细 胞溶解标志物（即穿孔素和颗粒酶15)扩增Abbas 等23：对复发难治AML患者接受纳武利尤单抗或阿扎 胞苷治疗前后的抽吸物进行单细胞KNA测序，评估 与ICI治疗后缓解、复发和耐药相关的因素。研究结 果提示，7/7q缺失、富含白血病干细胞标志和代谢 /氧化途径异常可导致患者对纳武利尤单抗或阿扎 胞苷产生耐药，在对纳武利尤单抗或阿扎胞苷有反应 的患者中可以观察到新的和扩增的T细胞克隆型。此外，在接受IC1±HMA的MDS患者中，能产生免疫应 答者有独特的免疫微环境特征和较高的个体突变负 荷#。这些免疫相关生物标志物的确定可为未来预 测有效抗肿瘤免疫以及让更多血液肿瘤患者临床获 益提供理论参考。
6结语
目前，丨c i单药在血液肿瘤中展现出有限的疗效，但是丨C丨联合化疗或靶向治疗可以让更多患者获得临 床缓解，并显著改善患者预后。虽然ICI在血液肿瘤 中的应用尚处于起步阶段，但是ICI具有相当大的应 用前景，未来需要更多的临床试验来探索ICI单药或与其他药物的组合对血液肿瘤的作用，以期更好地改 善患者的临床结局。
利益冲突所冇作者均声明不存在利益冲突
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