消化·泌尿系肿瘤?
曲妥珠单抗联合ＦＬＯＴ方案围手术期治疗可手术ＨＥＲ－２阳性进展期胃癌的疗效和安全性
童刚领１，程勃然１，吴 ?１，何立锐２，王 丽１，吕国庆２，王树滨１
ＥｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂｗｉｔｈＦＬＯＴｒｅｇｉｍｅｎｉｎｐｅｒｉｏｐｅｒａｔｉｖｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｒｅｓｅｃｔ
ａｂｌｅＨＥＲ－
２＋ａｄｖａｎｃｅｄｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒＴＯＮＧＧａｎｇｌｉｎｇ１，ＣＨＥＮＧＢｏｒａｎ１，ＷＵＸｕａｎ１，ＨＥＬｉｒｕｉ２，ＷＡＮＧＬｉ１，ＬＹＵＧｕｏｑｉｎｇ２，ＷＡＮＧＳｈｕｂｉｎ
１
１
ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｈｅｎｚｈｅｎ
Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＳｈｅｎｚｈｅｎＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌＣａｎｃｅｒＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌＲｅ
ｓｅａｒｃｈ
，ＣａｎｃｅｒＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＳｈｅｎｚｈｅｎ－ＰＫＵ－ＨＫＵＳＴＭｅｄｉｃａｌＣｅｎｔｅｒ，ＧｕａｎｇｄｏｎｇＳｈｅｎｚｈｅｎ５１８０３６，Ｃｈｉｎａ；２
ＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌＳｕｒｇｅｒｙ，Ｐｅ ｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｈｅｎｚｈｅｎＨｏｓｐｉｔａｌ，ＧｕａｎｇｄｏｎｇＳｈｅｎｚｈｅｎ５１８０３６，Ｃｈｉｎａ．
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：ＴｏｔｅｓｔｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｔｈｅｐｅｒｉｏｐｅｒａｔｉｖｅＦＬＯＴｒｅｇｉｍｅｎｇｉｖｅｎｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈ
ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ（Ｔ）ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｓｅｃｔａｂｌｅｈｕｍａｎｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ－２ｐｏｓｉｔｉｖｅ（ＨＥＲ－２＋
）ａｄ ｖａｎｃｅｄＧＣ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：ＦＬＯＴｒｅｇｉｍｅｎｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｏｆｄ
ｏｃｅｔａｘｅｌ（５０ｍｇ／ｍ２），ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ（８５ｍｇ／ｍ２），ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（２００ｍｇ／ｍ
２），ａｎｄ５－ＦＵ（２６００ｍｇ／ｍ２
ａｓａ２４ｈｉｎｆｕｓｉｏｎ），ａｌｌｇｉｖｅｎｏｎｄａｙ１ａｎｄａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄｅｖｅｒｙ２ｗｅｅｋｓ，ｆｏｒ４ｃｙ ｃｌｅｓｏｆ３ｗｅｅｋｓｂｅｆｏｒｅａｎｄａｆｔｅｒｓｕｒｇｅｒｙ，ｐｌｕｓＴ（８ｍｇ／ｋｇｌｏａｄｉｎｇｄｏｓｅ，ｆｏｌｌｏｗｅｄｂｙ６ｍｇ／ｋｇｅｖｅｒｙ３ｗｅｅｋｓ）ｏｎｄａｙ１，２２ａｎｄ４３，ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｏｆｔｈｅｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｇｉｍｅｎｃｈｏｓｅｎ，ｆｏｒ３ｃｙｃｌｅｓｏｆ３ｗｅｅｋｓｂｅｆｏｒｅａｎｄａｆｔｅｒｓｕｒｇｅｒｙ．Ｔｈｅｏｂ ｊｅｃｔｉｖｅｒｅｓｐｏｎｓｅｒａｔｅ（ＯＲＲ），ｄｉｓｅａｓｅｃｏｎｔｒｏｌｒａｔｅ（ＤＣＲ），ｔｕｍｏｒｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｇｒａｄｅ（ＴＲＧ），ｓａｆｅｔｙａｎｄｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ（ＯＳ）ｗｅｒｅｏｂｓｅｒｖｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｔｈｉｒｔｙ－ｏｎｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅｉｎｃｌｕｄｅｄｉｎｔｈｉｓｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｓｔｕｄｙ．Ｍｅｄｉａｎｆｏｌｌｏｗ－ｕｐｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗａｓ２４．５ｍｏｎｔｈｓ．Ａｆｔｅｒｔｈｅｔｈｅｒａｐｙ，ｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｏｆｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｓｐｏｎｓｅ（ＣＲ），ｐａｒｔｉａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ（ＰＲ），ｓｔａｂｌｅｒｅ ｓｐｏｎｓｅ（ＳＤ）ａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ
ｄｉｓｅａｓｅ（ＰＤ）ｗｅｒｅ５（１６．１％），１８（５８．１％），５（１６．１％）ａｎｄ３（９．７％）．ＴｈｅＯＲＲｗａｓ７４．２％（２３／３１），ａｎｄＤＣＲｗａｓ９０．３％（２８／３１）．Ｒ０ｒｅｓｅｃｔｉｏｎｗａｓｏｂｔａｉｎｅｄｉｎ３０（９６．８％）ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｆｉｖｅｐａ ｔｉｅｎｔｓ（１６．１％）ｈａｄＴＲＧ１ａａｎｄ８（２５．８％）ｐａｔｉｅｎｔｓｈａｄＴＲＧ１ｂ．ＮｏｒｅｌａｐｓｅｗａｓｏｂｓｅｒｖｅｄｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＴＲＧ１ａ／ｂ．Ｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｇｒａｄｅ３－４ａｄｖｅｒｓｅｅｖｅｎｔｓｗｅｒｅｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ（１９．４％）ａｎｄｖｏｍｉｔｉｎｇ（３．２３％）．Ｔｈｅ２－ｙｅａｒＯＳｗａｓ７８．６％．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：ＴｒａｓｔｕｚｕｍａｂｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈＦＬＯＴｒｅｇｉｍｅｎｃｏｕｌｄｂｅｅｆｆｉｃｉｅｎｔａｎｄｓａｆｅｌｙａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｅｄｉｎ
ｐｅｒｉｏｐｅｒａｔｉｖｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｒｅｓｅｃｔａｂｌｅＨＥＲ－２＋
ａｄｖａｎｃｅｄＧＣ．
【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ，ＨＥＲ－２，ｐｅｒｉｏｐｅｒａｔｉｖｅｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ
ＭｏｄｅｒｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２０２１，２９（０４）：０６１６－０６２０
【摘要】 目的：评估曲妥珠单抗联合ＦＬＯＴ方案作为可手术ＨＥＲ－２阳性进展期胃癌围手术期治疗的有效性
和安全性。方法：ＦＬＯＴ方案具体为：多西他赛５０ｍｇ／ｍ２，奥沙利铂８５ｍｇ／ｍ２，亚叶酸钙２００ｍｇ／ｍ２，５－ＦＵ２６００ｍｇ／ｍ
２
（２４小时持续静脉泵入），第一日，２周重复，术前和术后各４周期，曲妥珠单抗具体为：首次剂量８ｍｇ／ｋｇ，后续６ｍｇ／ｋｇ，第１、２２、４３日，３周重复，术前和术后各３周期，手术与化疗间隔３周。主要观察患者的客观缓解率、疾病控制率、肿瘤退缩程度、安全性和总生存时间。结果：共有３１例患者入组，中位随访时间２４．５个月。通过治疗，疗效为ＣＲ、ＰＲ、ＳＤ和ＰＤ的患者分别为：５例（１６．１％）、１８例（５８．１％）、５例（１６．１％）和３例（９．７％），ＯＲＲ为７４．２％（２３／３１），ＤＣＲ为９０．３％（２８／３１），Ｒ０切除率９６．８％（３０／３１）。有５例（１６．１％）患者获得ＴＲＧ１ａ，８例（２５．８％）患者获得ＴＲＧ１ｂ，均未见复发。最常见的３－４级副作用为粒细胞缺乏症（１９．４％）和呕吐（３．２％）。２年ＯＳ７８．６％。结论：曲妥珠单抗联合ＦＬＯＴ方案作为可手术ＨＥＲ－２
【收稿日期】 ２０２０－０２－０６【修回日期】 ２０２０－０６－１１
【基金项目】 广东省自然科学基金（编号：２０１８Ａ０３０３１０００２６）；深圳市科技创新委员会基金（编号：ＧＪＨＺ２０１８０４２０１８０７５４９１７，
ＺＤＳＹＳ２０１９０９０２０９２８５５０９７；ＪＣＹＪ２０１９０８０９１００００５６７２）；深圳市三名工程项目（编号：ＳＺＳＭ２０１６１２０４１）
【作者单位】 １
北京大学深圳医院肿瘤科，深圳市胃肠肿瘤转化研究重点实验室，深圳北京大学香港科技大学肿瘤研究所，广东 深圳
５１８０３６
２北京大学深圳医院胃肠外科，广东 深圳 ５１８０３６
【作者简介】 童刚领（１９８３－），男，安徽肥西人，副主任医师，博士，主要从事消化道肿瘤基础与临床研究。Ｅ－ｍａｉｌ：ｔｇｌ２２１７４７＠ｓｏｈｕ．ｃｏｍ【通讯作者】 王树滨（１９６７－），男，黑龙江哈尔滨人，主任医师，博士，主要从事消化道肿瘤基础与临床研究。Ｅ－ｍａｉｌ：ｗａｎｇｓｈｕｂｉｎ２０１３＠１６３．
ｃｏｍ
·６１６·童刚领，等 曲妥珠单抗联合ＦＬＯＴ方案围手术期治疗可手术ＨＥＲ－２阳性进展期胃癌的疗效和安全性
阳性进展期胃癌围手术期的治疗具有很好的疗效和安全性。
【关键词】胃癌；ＨＥＲ－２；围手术期化疗；曲妥珠单抗
【中图分类号】Ｒ７３５．２ 【文献标识码】Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－４９９２．２０２１．０４．０１５【文章编号】１６７２－４９９２－（２０２１）０４－０６１６－０５
胃癌是全世界常见的恶性肿瘤之一，死亡率居恶性肿瘤
第三位，近年来随着治疗手段的多样化，病理分期Ｉ期的患
者有９０％治愈率，但进展期胃癌预后仍差，而进展期胃癌约
占我国胃癌患者的８０％，手术是进展期胃癌根治性治疗的重
要措施，但是术后仍存在较高的转移及复发风险，远期生存
率仍低［１］。既往ＭＡＧＩＣ和ＦＦＣＤ９７０３临床研究证实围手术
期化疗可以改善进展期胃癌患者预后［２－３］，而德国的临床研
究发现ＦＬＯＴ方案可进一步提高此类患者的生存率［４］，同时
也有研究证实曲妥珠单抗联合化疗可以改善人表皮生长因
子受体－２（ｈｕｍａｎｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ－２，ＨＥＲ－
２）阳性转移性胃癌的预后［５］，但曲妥珠单抗联合ＦＬＯＴ方案
在进展期胃癌的围手术期治疗价值目前仍未明确，本文通过
回顾性研究分析和探讨该治疗模式在可手术ＨＥＲ－２阳性
进展期胃癌的围手术期治疗的价值，丰富临床治疗依据。
１ 资料与方法易阳和老外
１．１ 一般资料
收集２０１６年１月至２０１９年６月期间就诊于北京大学深
圳医院的３１例可手术的ＨＥＲ－２阳性进展期胃癌患者临床
资料，均经病理学诊断明确，患者中位年龄４５．２（２６～７０）
岁。患者的一般资料见表１。
１．２ 患者入组标准
本研究为回顾性，旨在初步评价曲妥珠单抗联合ＦＬＯＴ
学生交通安全
方案在可手术ＨＥＲ－２阳性进展期胃癌的围手术期治疗的
疗效和安全性。入组标准：①年龄１８岁至７０岁；②胃镜病
理学诊断胃腺癌，免疫组化（ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＩＨＣ）ＨＥＲ
－２（３＋）或ＩＨＣ（２＋）且荧光原位杂交技术（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅｉｎ
ｓｉｔｕｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，ＦＩＳＨ）阳性，ＨＥＲ－２检测染色评分标准参
照胃癌ＨＥＲ－２检测指南；③影像学ＣＴ和／或ＭＲ明确为进
展期胃癌，无远处转移，肿瘤侵犯深度≥ｃＴ
１且ｃＮ＋、ｃＭ
０
，病
灶可测量，分期参照（ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｉｎｔＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎｏｆＣａｎｃｅｒ，ＡＪＣＣ）ＴＮＭ分期标准；④经过多学科（ＭｕｌｔｉｐｌｅＤｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙＴｅａｍ，ＭＤＴ）讨论患者可以手术治疗；⑤美国东部肿瘤协作组（ＥａｓｔｅｒｎＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＯｎｃｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐ，ＥＣＯＧ）０～２分，生存期大于３个月；⑥患者为初治，心脏彩超示左心室射血分数（ｌｅｆｔｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｅｊｅｃｔｉｏｎｆｒａｃｔｉｏｎ，ＬＶＥＦ）＞５０％，无充血性心力衰竭、心肌梗死病史；血常规及肝、肾功能均未见明显异常，无严重合并症，其他重要脏器功能正常；⑦所有患者均有完整的临床资料以及取得患者的知情同意。
１．３ 治疗方法
所有ＨＥＲ－２阳性进展期胃癌患者均采用曲妥珠单抗联合ＦＬＯＴ方案治疗，具体用法：多西他赛（赛诺菲）：５０ｍｇ／ｍ２，静滴，奥沙利铂（赛诺菲）：８５ｍｇ／ｍ２，静滴２ｈ，亚叶酸钙（恒瑞）：２００ｍｇ／ｍ２，静滴２ｈ，５－ＦＵ（恒瑞）：２６００ｍｇ／ｍ２，持续泵入２４ｈ，第一天，２周重复，术前和术后均４周期。曲妥珠单抗（罗氏）：８ｍｇ／ｋｇ，静滴，首次，后续６ｍｇ／ｋｇ，第一天，３周重复，术前和术后均３周期。每４周影像学ＣＴ或ＭＲ评价疗效，期间如果评价肿瘤增大可考虑手术治疗，手术前或后３周可考虑化疗，手术方式根据肿瘤部位可选择近端、远端或全胃切除联合Ｄ２清扫术。根据病理结果指导后续治疗方案选择，疗效ＳＤ或以上的患者继续原方案治疗，疗效ＰＤ的患者可选择ｍＦＯＬＦＯＸ６方案治疗（至少３个月）。化疗药物剂量根据患者的耐受情况调整，副作用评估标准参考世界卫生组织（ＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，ＷＨＯ）标准。
表１ ３１例可手术ＨＥＲ－２阳性进展期胃癌患者的临床特点
Ｔａｂ．１ Ｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆ３１ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｓｅｃｔａｂｌｅＨＥＲ－２＋ａｄｖａｎｃｅｄｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ
ＣｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓＣａｓｅｓｎ（％）
Ａｇｅ（ｙｅａｒｓ）
＜６０２３（７４．２）
≥６０８（２５．８）
Ｇｅｎｄｅｒ
Ｍａｌｅ１８（５８．１）
Ｆｅｍａｌｅ１３（４１．９）
ＥＣＯＧｓｃｏｒｅ
０２２（７１．０）
１６（１９．４）
２３（９．７）
Ｐｒｉｍａｒｙｓｉｔｅｏｆｔｕｍｏｒ
Ｆｕｎｄｕｓｏｆｓｔｏｍａｃｈ３（９．７）
Ｇａｓｔｒｉｃｂｏｄｙ５（１６．１）
Ａｎｔｒｕｍｏｆｓｔｏｍａｃｈ２０（６４．５）
Ｗｈｏｌｅｓｔｏｍａｃｈ３（９．７）
Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ
Ｗｅｌｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ７（２２．６）为什么怀不上孕
Ｍｏｄｅｒａｔｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ１０（３２．３）
Ｐｏｏｒｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｒｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ１４（４５．２）
Ｃｌｉｎｉｃａｌｓｔａｇｅ
ＩＩ６（１９．４）
ＩＩＩａ５（１６．１）
ＩＩＩｂ１６（５１．６）
看书英文 ＩＩＩｃ４（１２．９）
Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｔｙｐｅ
Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ１９（６１．３）
讥笑 Ｄｉｆｆｕｓｅ１０（３２．３）
Ｍｉｘｅｄ２（６．５）
ＨＥＲ－２ｓｔａｔｕｓ
ＩＨＣ（３＋）２７（８７．１）
ＩＨＣ（２＋）ａｎｄＦＩＳＨ（＋）４（１２．９）
１．４ 疗效评价
主要研究终点为客观有效率（ｏｂｊｅｃｔｉｖｅｒｅｓｐｏｎｓｅｒａｔｅ，ＯＲＲ），次要研究终点为疾病控制率（ｄｉｓｅａｓｅｃｏｎｔｒｏｌｒａｔｅ，ＤＣＲ）、肿瘤消退程度（ｔｕｍｏｒｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｇｒａｄｅ，ＴＲＧ）、手术切缘、副作用及总生存（ｏｖｅｒａｌｌｓｕ
ｒｖｉｖａｌ，ＯＳ）。新辅助化疗前、治疗期间分别行ＣＴ或ＭＲ检查，并行临床分期。根据新辅助化疗前ｃＴＮＭ分期与术后ｐＴＮＭ分期，评价降期效果。根据ＲＥＣＩＳＴ标准判定疗效分为：完全缓解（ｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｓｐｏｎｓｅ，
·
７
１
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现代肿瘤医学 ２０２１年０２月 第２９卷第０４期 ＭＯＤＥＲＮＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ｆｅｂ ２０２１，ＶＯＬ ２９，Ｎｏ ０４
ＣＲ）、部分缓解（ｐａｒｔｉａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＰＲ）、稳定（ｓｔａｂｌｅｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＳＤ）、进展（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ）。客观有效率（ＯＲＲ）以ＣＲ＋ＰＲ计算，疾病控制率（ＤＣＲ）以ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ计算。ＴＲＧ采用Ｂｅｃｋｅｒ分级标
准判定：ＴＲＧ１为完全或次全退缩（１ａ为完全，无肿瘤细胞残留，１ｂ为次全，每个肿瘤床中残留肿瘤细胞少于１０％），ＴＲＧ２为部分肿瘤退缩（每个肿瘤床中残留肿瘤细胞介于１
０％～５０％），ＴＲＧ３为少量或无肿瘤退缩（每个肿瘤床中残留肿瘤细胞大于５０％）。ＯＳ及ＰＦＳ自确诊首日开始计算，ＯＳ截止至死亡或末次随访时间，ＰＦＳ截止至肿瘤复发、进展、死亡或末次随访时间。１．５ 统计学方法
采用ＳＰＳＳ２２．０软件包进行统计学分析，率比较采用χ
２
检验，Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法计算生存率并行预后的单因素分析，Ｌｏｇ－ｒａｎｋ检验差异显著。ＣＯＸ比例风险模型进行多因素分析，Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。２ 结果
２．１ 客观有效率及疾病控制率
３１例可手术ＨＥＲ－２阳性进展期胃癌患者均完成治疗，其中ＣＲ５例（１６．１％），ＰＲ１８例（５８．１％），ＳＤ５例（１６．１％），ＰＤ３例（９．７％），ＯＲＲ为７４．２％（２３／３１），ＤＣＲ为９０．３％（２８／３１）。获得ＣＲ的患者均为临床分期ＩＩ期。２．２ 肿瘤消退程度、手术切缘以及肿瘤降期情况
驾校理论３１例患者均行胃癌根治术＋Ｄ２清扫术，３０例Ｒ０切除，１例Ｒ１切除，Ｒ０切除率９６．８％，ＴＲＧ１ａ５例（１６．１％），ＴＲＧ１ｂ８例（２５．８％），ＴＲＧ２１１例（３５．５％），ＴＲＧ３７例（２２．６％），单因素分析发现ＴＲＧ与病理分化
程度（χ２＝１４．０１７，Ｐ＝０．０１２）、临床分期（χ２
＝１６．０３１，Ｐ＝０．０１１）、病理类型（χ２＝１６．７５９，Ｐ＝０．００１）以及ＨＥＲ－２表达情况（χ２＝５．０５６，Ｐ＝０．０４５）有关，病理高分化、ＩＩ期、病理肠型以及ＨＥＲ－２（３＋）的进展期胃癌患者疗效更优。新辅
助治疗后患者肿瘤降期如下：６例ＩＩ期患者中有４例治疗后为ｙｐＴ０Ｎ０Ｍ０，２例治疗后为ｙｐＴ１Ｎ０Ｍ０，２５例ＩＩＩ期患者中有１例治疗后为ｙｐＴ０Ｎ０Ｍ０，６例治疗后为ｙｐＴ１Ｎ０Ｍ０，１例治疗后降为ｙｐＴ２Ｎ０Ｍ０，１２例治疗后降为ＩＩ期，５例仍为ＩＩＩ期。２．３ 副作用
患者治疗过程中，未出现治疗相关死亡事件，共有１３例患者出现３－
４级副作用（表２），主要为血液毒性和消化道毒性，通过预防性治疗，均可很好控制。有３例患者需要多西他赛和奥沙利铂剂量调整，有１例患者第４周期治疗过程中输注奥沙利铂过敏，治疗后缓解。
３１例患者均手术治疗，１例患者出现腹腔感染，１例伤口延迟愈合。术后２８例患者继续原方案治疗，３例ＰＤ患者采用ｍＦＯＬＦＯＸ６方案治疗。每三个月检测心脏彩超评估ＬＶＥＦ，均正常范围。２．４ 生存分析
截止随访日期２０１９年１２月１日，共有６例患者死亡，中位随访时间２４．５个月（６～４７个月），２年ＯＳ７８．６％（图１），单因素分析发现总生存与病理分化程度（ＨＲ＝０．０８３，９５％ＣＩ：０．００８～０．８２１，Ｐ＝０．０３０）、临床分期（ＨＲ＝０．１６９，９５％ＣＩ：０．０３３～０．８７３，Ｐ＝０．０３４）、病理类型（ＨＲ＝０．５７３，９５％ＣＩ：０．０２５～０．７６２，Ｐ＝０．０３５）以及ＴＲＧ（ＨＲ＝０．６５１，９５％ＣＩ：０．０３８～０．８７１，Ｐ＝０．０４５）有关，病理分化程度好、ＩＩ期、肠型和肿瘤消退程度越高的患者预后更好。
表２ ３１例可手术ＨＥＲ－２阳性进展期胃癌患者治疗副作用
ｎ（％）
Ｔａｂ．２ Ｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒ３１ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｓｅｃｔａｂｌｅＨＥＲ－
２＋
ａｄｖａｎｃｅｄｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ ｎ（％）
ＳｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓＩ－ＩＶＩＩＩ－ＩＶＮｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ２６（８３．９）６（１９．４）Ｆｅｂｒｉｌｅｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ１（３．２）１（３．２）Ａｎｅｍｉａ
１０（３２．３）０（０）Ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ１５（４８．４）２（６．５）Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ２４（７７．４）１（３．２）Ｎａｕｓｅａ２２（７１．０）１（３．２）Ｖｏｍｉｔｉｎｇ１６（５１．６）１（３．２）Ｆａｔｉｇｕｅ１１（３５．５）０（０）Ｍｕｃｏｓｉｔｉｓ４（１２．９）０（０）Ｄｉａｒｒｈｅａ２（６．５）０（０）Ａｌｌｅｒｇｉｃｒｅａｃｔｉｏｎ
１（３．２）
１（３．２
）
图１ ３１例可手术ＨＥＲ－２阳性进展期胃癌患者总生存时间
Ｆｉｇ．１ Ｔｈｅｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌｏｆ３１ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｓｅｃｔａｂｌｅＨＥＲ－２＋
ａｄ
ｖａｎｃｅｄｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ
３ 讨论
胃癌是世界公共健康问题之一，进展期胃癌在中国更为常见，通过手术治疗，５年生存率仅为３０％～５０％，因此需要寻找更优的治疗模式进一步改善患者的预后，
ＭＡＧＩＣ临床研究证实ＥＣＦ方案作为可手术胃癌患者的围手术期治疗，可以改善患者的Ｏ
Ｓ，单纯手术治疗组５年生存率仅２３％，而联合治疗组提高到３６％（Ｐ＝０．０００９）［６］。ＦＬＯＴ４－ＡＩＯ临床研
究发现在局部进展期可手术的胃或胃食管交界腺癌患者中围手术期采用Ｆ
ＬＯＴ方案优于ＥＣＦ／ＥＣＸ方案，ＯＳ分别为５０个月和３５个月（ＨＲ，０．７７；Ｐ＝０．０１２）［７］。因此目前新辅助
治疗模式已作为局部进展期胃癌的首选。既往研究发现约１０％～２０％的胃癌患者病理组织中ＨＥＲ－２过表达，日本的ＪＡＣＯＢ临床研究发现曲妥珠单抗联合ＸＰ／ＰＦ方案治疗ＨＥＲ
－２阳性转移性胃癌患者，
有效率可达到４８．３％［８］
。而曲妥珠单抗联合ＦＬＯＴ方案在可手术ＨＥＲ－２阳性进展期胃癌的围手术期价值尚未明确，本研究证实，该治疗模式可以显著提高此类患者的ＯＲＲ和ＤＣＲ，分别为７４．２％和９０．３％，较既往的单纯ＦＬＯＴ方案有明显优势，国内有研究发现单纯ＦＬＯＴ方案治疗可手术进展期胃癌的ＯＲＲ和ＤＣＲ分别为
４４．７％和８９．４％，Ｒ０切除率为８８．４％［９］
，而本研究的Ｒ０切
除率高达９６．８％，因此本研究方案在Ｒ０切除率也有明显优势。虽然也有Ｉ／ＩＩ期临床研究发现多西他赛、替吉奥和顺铂联合方案新辅助治疗临床分期ＩＩＩ期胃癌患者的ＯＲＲ和ＤＣＲ分别高达６６．７％和９７．９％，Ｒ０切除率为９５．７％，但研
·８１６·童刚领，等 曲妥珠单抗联合ＦＬＯＴ方案围手术期治疗可手术ＨＥＲ－２阳性进展期胃癌的疗效和安全性
究也发现该方案血液毒性较大［１０］。研究证实ＨＥＲ－２阳性为胃癌的不良预后因素，ＴＯＧＡ临床研究结果显示曲妥珠单抗在ＨＥＲ－２阳性晚期胃癌中的有效性，可以改善晚期胃癌的生存。但在ＨＥＲ－２阳性可手术进展期胃癌的新辅助治疗疗效如何呢？目前关于曲妥珠单抗联合ＦＬＯＴ方案在该类患者的研究正在进行中［１１］，因此临床上并无太多循证医学证据可参考，西班牙的研究发现曲妥珠单抗联合ＸＥＬＯＸ方案治疗进展期或转移性胃癌患者，ＯＲＲ和ＤＣＲ分别为４６．７％和７７．８％［１２］。因此，曲妥珠单抗联合ＦＬＯＴ方案新辅助治疗可手术ＨＥＲ－２阳性进展期胃癌在疗效上有一定的优势，可以为更多患者带来手术机会。
肿瘤退缩程度是评价新辅助治疗疗效的重要指标，德国ＩＩ期ＮｅｏＦＬＯＴ临床研究发现ＦＬＯＴ方案作为可手术的胃或胃食管交界腺癌的新辅助化疗，ＴＲＧ１ａ和ＴＲＧ１ｂ均为２０％，同时发现病理肠型的患者ＴＲＧ１比例更高［１３］。而且在ＦＬＯＴ４－ＡＩＯ研究中，ＦＬＯＴ方案的
ｐＣＲ率明显高于ＥＣＦ／ＥＣＸ方案，分别为１６％和６％（Ｐ＝０．０２）［１４］。本研究中３１例患者均行胃癌根治术联合Ｄ２清扫术，除了１例贲门癌患者食管切缘显微镜下阳性外，其余患者均Ｒ０切除，有１６．１％的患者获得ＴＲＧ１ａ，有４１．９％的患者获得ＴＲＧ１，优于既往的单纯化疗临床研究，而且研究也发现病理高分化、ＩＩ期、病理肠型以及ＨＥＲ－２（３＋）的患者可以获得更高的肿瘤退缩程度。另外日本有研究发现替吉奥联合多西他赛治疗局部进展期胃癌患者，ＴＲＧ１ａ和ＴＲＧ１分别为１２．８％和４３．６％［１５］。因此，本研究初步证实了曲妥珠单抗联合ＦＬＯＴ方案新辅助治疗可手术ＨＥＲ－２阳性进展期胃癌肿瘤退宿程度的价值，那么其他靶向药物联合化疗是否可以提高患者的病理缓解呢？目前胃癌新辅助化疗联合靶向治疗的临床研究更少，英国的ＳＴ０３临床研究在可手术的胃或胃食管交界腺癌患者中围手术期采用贝伐单抗联合ＥＣＸ方案治疗并没提高患者的有效率和病理肿瘤反应率，分别４２％和３０％，与单纯ＥＣＸ组相似（Ｐ＞０．０５）［１６］，增加贝伐珠单抗并没有带来临床有效率的提高，因此未来需要更多的临床研究来发现靶向药物治疗的适宜人群和靶向药物治疗疗效的预测因子。
在副作用方面，虽然曲妥珠单抗联合ＦＬＯＴ方案新辅助治疗可手术ＨＥＲ－２阳性进展期胃癌的血液毒性和消化道毒性发生率较高，但患者均可很好耐受，并顺利完成围手术期治疗，与既往研究相似，如在ＦＬＯＴ４－ＡＩＯ临床研究中，３－４级副作用主要为白细胞减少（３６％），恶心呕吐（３％）等［１４］。围手术期治疗优势除了降期等外，最主要目的是为了改善患者生存，既往的Ｆ
ＬＯＴ４－ＡＩＯ和Ｆｉｔｅｎｉ临床研究的３年生存率分别为５７％和６０％，优于ＭＡＧＩＣ临床研究的４５％［１７］。本研究中位随访时间约２年，２年ＯＳ为７８．６％，生存数据尚未成熟，有研究发现替吉奥联合多西他赛治疗局部进展期胃癌患者的３年ＰＦＳ为８０％，且肿瘤退缩好的患者预后更佳［１５］。本研究发现病理分化程度好、ＩＩ期、肠型和肿瘤消退程度越高的患者预后更好，但仍需进一步随访证实曲妥珠单抗联合ＦＬＯＴ方案可以改善可手术ＨＥＲ－２阳性进展期胃癌患者的预后，考虑本研究大部分患者为ＩＩＩ期患者，初步结果显示可以延长患者生存时间。日本的Ｉ／ＩＩ期临床研究发现多西他赛、替吉奥和顺铂联合方案新辅助治疗ＩＩＩ期胃癌患者的３年ＯＳ和ＲＦＳ分别为７８．５％和６５．３５％［１０］。
总之，曲妥珠单抗联合ＦＬＯＴ方案可以作为可手术ＨＥＲ－２阳性进展期胃癌的新辅助治疗模式，该方案不仅可以提高患者的客观缓解率，而且有很好的肿瘤退缩，可以改善患者的生存时间，具有良好的安全性，值得在临床推广。考虑该研究为回顾性研究和病例数少等原因，研究结果仍需更大的临床研究证实，国际多中心的ＩＮＮＯＶＡＴＩＯＮ研究正在开展，希望可以为未来带来更充分的临床证据。
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（编校：谈静）
ＨＭＧＢ１蛋白在胃癌组织中表达特点及临床意义的Ｍｅｔａ分析
张 雯１，２，孙铭阳３，焦若男２，王慧珊２，王钰婷２，唐睿漪２，聂俊杰２，缪 林２
ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆＨＭＧＢ１ｉｎｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ：ＡＭｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ
ＺＨＡＮＧＷｅｎ１，２，ＳＵＮＭｉｎｇｙａｎｇ３，ＪＩＡＯＲｕｏｎａｎ２，ＷＡＮＧＨｕｉｓｈａｎ２，ＷＡＮＧＹｕｔｉｎｇ２，ＴＡＮＧＲｕｉｙｉ２，
ＮＩＥＪｕｎｊｉｅ２，ＭＩＡＯＬｉｎ
２
１
ｔｈｅＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＷｕｘｉＰｅｏｐｌｅ＇ｓＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＮａｎｊｉｎｇＭｅ
ｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＪｉａｎｇｓｕＷｕｘｉ２１４０００，Ｃｈｉｎａ；２ＭｅｄｉｃａｌＣｅｎｔｅｒｆｏｒＤｉｇｅｓｔｉｖｅＤｉｓｅａｓｅｓ，
ｔｈｅＳｅｃｏｎｄＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＮａｎｊｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＪｉａｎｇｓｕＮａｎｊｉｎｇ２１００００，Ｃｈｉｎａ；３ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧｅｎｅｒａｌＳｕｒｇｅｒｙ，ｔｈｅＳｅｃｏｎｄ
ＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＮａｎｊｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
，ＪｉａｎｇｓｕＮａｎｊｉｎｇ２１００００，Ｃｈｉｎａ．【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：ＴｏｃｌａｒｉｆｙｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＨＭＧＢ１ａｎｄｉｔｓｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｗｉｔｈｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓｏｆｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｍｕｌｔｉｐｌｅｄａｔａｂａｓｅｓｗｅｒｅｓｙｓｔｅｍａｔｉｃａｌｌｙｓｅａｒｃｈｅｄｆｏｒｒｅｌｅｖａｎｔｓｔｕｄｉｅｓｆｒｏｍ１９９７ｔｏ２０１９．Ｗｅｓｃｒｅｅｎｅｄｃａｓｅ－ｃｏｎｔｒｏｌｓｔｕｄｉｅｓｓｔａｔｉｎｇｔｈａｔｔｈｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎＨＭＧＢ１ｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒ ｉｓｔｉｃｓｉｎｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｉｎｔｏｔａｌ，ｅｉｇｈｔｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｓｔｕｄｉｅｓｗｉｔｈ８７２ｐａｔｉｅｎｔｓｗ
ｅｒｅｉｎｃｌｕｄｅｄ．Ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓｉｎｄｉｃａｔｅｄｈｉｇｈｅｒｏｄｄｓｏｆＨＭＧＢ１ｂｅｉｎｇｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇａｓｔｒｉｃｔｕｍｏｒｔｉｓｓｕｅｓｃｏｍｐａｒｅｄｔｏｐａｒａ－ｔｕｍｏｒｃｏｎｔｒｏｌｓ［ＯＲ＝４．１５，９５％ＣＩ：３．０９～５．５８，Ｐ＜０．０１］．ＨｉｇｈＨＭＧＢ１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｗａｓａｌｓｏａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｐｏｏｒｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｒａｔｅ［ＯＲ＝０．７３，９５％ＣＩ：０．５４～０．９９，Ｐ＝０．０４］，ＴＮＭｓｔａｇｅｓⅢ－Ⅳ［
ＯＲ＝０．２８，９５％ＣＩ：０．１８～０．４４，Ｐ＜０．０１］，ｌｙｍｐｈａｔｉｃｍｅｔａｓｔａｓｉｓ［ＯＲ＝２．０８，９５％ＣＩ：１．５２～２．８４，Ｐ＜０．０１］ａｎｄｄｉｆｆｕｓｅｔｙｐｅｏｆＬａｕｒｅｎｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ［ＯＲ＝０．５７，９５％ＣＩ：０．３８～０．８４，Ｐ＜０．０１］．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｒｅｗａｓｎｏｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎＨＭＧＢ１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｇｅｎｄｅｒａｎｄａｇｅ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：ＯｕｒｒｅｓｕｌｔｓｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄｔｈａｔＨＭＧＢ１ｐｒｏｔｅｉｎｗａｓｓｔｒｏｎｇｌｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｄｖｅｒｓｅｃｌｉｎｉｃｏ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓｏｆｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ．ＨＭＧＢ１ｍａｙｂｅａｐｒｏｍｉｓｉｎｇｔａｒｇｅｔｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ＨＭＧＢ１ｐｒｏｔｅｉｎ，ｓｔｏｍａ
ｃｈｎｅｏｐｌａｓｍｓ，ｎｅｏｐｌａｓｍｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，ｃｅｌｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，Ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ
ＭｏｄｅｒｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２０２１
，２９（０４）：０６２０－０６２６【收稿日期】 ２０２０－０２－２６ 【修回日期】 ２０２０－０４－０１
【基金项目】 江苏省“科教强卫工程”重点人才项目（编号：ＺＤＲＣＡ２０１６０３４）【作者单位】 １南京医科大学无锡人民医院，江苏 无锡 ２１４０００
２
南京医科大学第二附属医院消化医学中心；３
普外科，江苏 南京 ２１００００
【作者简介】 张雯（１９９４－），女，江苏泰州人，医师，研究方向：消化系统肿瘤。Ｅ－ｍａｉｌ：ｔｚｚｈａｎｇｗｅｎ＠１２６．ｃｏｍ【通讯作者】 缪林（１９６６－），男，江苏南通人，主任医师，研究方向：消化系统疾病。Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｉｎｍｉａｏ＠ｎｊｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
·０２６·张 雯，等 ＨＭＧＢ１蛋白在胃癌组织中表达特点及临床意义的Ｍｅｔａ分析
