综 述?
细胞纠缠与肿瘤发生研究进展
张百红１，岳红云２
Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｎｇｃｅｌｌｅｎｔａｎｇｌｅｍｅｎｔ
ＺＨＡＮＧＢａｉｈｏｎｇ１，ＹＵＥＨｏｎｇｙｕｎ２
１ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ；２ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，ｔｈｅ９４０ｔｈＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＪｏｉｎｔＬｏｇｉｓｔｉｃｓＳｕｐｐｏｒｔＦｏｒｃｅｏｆＰｅｏｐｌｅ＇ｓＬｉｂｅｒａｔｉｏｎＡｒｍｙ，ＧａｎｓｕＬａｎｚｈｏｕ７３００５０，Ｃｈｉｎａ．
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｃｅｌｌｅｎｔａｎｇｌｅｍｅｎｔｉｓｄｅｆｉｎｅｄｔｈａｔｓｉｓｔｅｒｃｅｌｌｓｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｔｏｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｉｎｉｔｉａｔｅｄｂｙｃｉｒｃａ
ｄｉａｎｃｌｏｃｋｏｒｅｘｔｒｉｎｓｉｃｆａｃｔｏｒｓ．Ｃｅｌｌｅｎｔａｎｇｌｅｍｅｎｔｈ
ｙｐｏｔｈｅｓｅｓｗｉｌｌａｌｔｅｒｃｌａｓｓｉｃａｌｏｐｉｎｉｏｎｓｏｆｍｕｔａｔｉｏｎｏｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎｆｏｒ
ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ．Ｃｅｌｌｅｎｔａｎｇｌｅｍｅｎｔｉｓａｇｅｎｅｒａｌｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎｏｆｂｉｏｌｏｇｙ．Ａｌｔｈｏｕｇｈｃｕｒｒｅｎｔｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｃａｎｎｏｔｐｒｏｖｅｔｈｅ
ｃｅｌｌｅｎｔａｎｇｌｅｍｅｎｔ，ｗｅｈａｖｅｄｉｓｃｏｖｅｒｅｄｉｍｐｒｉｎｔｓｏｆｃｅｌｌｅｎｔａｎｇｌｅｍｅｎｔ．Ｔｈｅｓｅｉｍｐｒｉｎｔｓｉｎｃｌｕｄｅｇｅｎｅｃｉｒｃａｄｉａｎ－ｃｏｎ
ｔｒｏｌｌｅｄｍｕｔａｔｉｏｎｓ，ｃｅｌｌｑｕａｎｔｕｍｅｎｔａｎｇｌｅｍｅｎｔ，ｃｅｌｌｕｌａｒｃｏｌｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，＂ｂｉｇｂａｎｇ＂ｍｏｄｅｌ，ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃａｎｃｅｒｂｉｒｔｈａｎｄｔｈｅ
世说新语翻译
ｃａｎｃｅｒｏｒｉｇｉｎｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｃｅｌｌｓ．Ｔｈｅｂａｓｉｓｏｆｃｅｌｌｅｎｔａｎｇｌｅｍｅｎｔｍａｙｂｅｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｏｆｈｕｍａｎｂｏｄｙ．
【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ｑｕａｎｔｕｍｅｎｔａｎｇｌｅｍｅｎｔ，ｃｉｒｃａｄｉａｎｃｌｏｃｋ，ｍｕｌｔｉｐｌｅｃｅｌｌｓ
ＭｏｄｅｒｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２０２１，２９（０２）：０３３５－０３３７
【指示性摘要】细胞纠缠是复杂的生物系统中姊妹细胞在生物节律调控或驱动因素启动下同时发生恶性转
化，细胞纠缠假说将改变肿瘤累积突变或缓慢进化的肿瘤发生理论。细胞纠缠是一种普遍的生物现象，虽然
现有的科学技术不能证明细胞纠缠，但越来越多的研究显示了细胞纠缠的痕迹，这包括人体中基因“钟样”突
变、细胞量子纠缠、细胞自主行为、“大爆炸”模型、程序化肿瘤发生和肿瘤多细胞起源。人体微环境是细胞纠
缠发生的基础。
【关键词】量子纠缠；生物钟；多细胞
【中图分类号】Ｒ７３０ 【文献标识码】Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－４９９２．２０２１．０２．０３３
【文章编号】１６７２－４９９２－（２０２１）０２－０３３５－０３
现有的科学技术不能证明细胞纠缠，但越来越多的研究显示了细胞纠缠的痕迹。人体中基因组呈“时钟样”突变［１］，单细胞具有共同的细胞行为［２］，单细胞呈“大爆炸”模式瞬间形成肿瘤［３］，或肿瘤的多克隆起源［４］，这些都可能是细胞纠缠的结果。本文尝试寻找细胞纠缠的“蛛丝马迹”。１ 基因“钟样”突变
生物钟控制机体生理、代谢和行为的２４小时节奏，生物钟紊乱促进肿瘤发生，也是肿瘤的标志性特征之一［５－６］。人体中的分段时钟（ｓｅｇｍｅｎｔａｔｉｏｎｃｌｏｃｋ）呈周期节奏控制细胞间通讯和生物发育，基因“钟样”突变控制机体细胞同时转化为肿瘤细胞［７］。虽然肿瘤发生是基因累积突变的结果，但是为什么相同驱动基因突变会发生在肿瘤早期，或肿瘤晚期，或根本不引起肿瘤？ＬＡＨＯＵＥＬ等［８］通过数学模型模拟不同肿瘤类型的进化过程，显示肿瘤发生的起点有多个驱动基因突
带瑾的女孩名字【收稿日期】 ２０２０－０２－０６
【修回日期】 ２０２０－０３－０３
【基金项目】 甘肃省自然科学基金项目（编号：１３０８ＲＪＺＡ１８１）【作者单位】 １中国人民解放军联勤保障部队第九四 医院肿瘤科；２眼科，甘肃 兰州 ７３００５０
【作者简介】 张百红（１９７０－），男，河南陕县人，副主任医师，副教授，硕士生导师，主要从事肿瘤起源基础研究和肿瘤
内科临床。Ｅ－ｍａｉｌ：ｂｈｚｈａｎｇ１９９９＠１２６．ｃｏｍ变，随后进入缓慢的突变平台。人类在生命过程中，体内的成体细胞不断获得基因突变，突变往往会在肿瘤细胞基因组上留下分子印记，称为突变标签。ＡＬＥＸＡＮＤＲＯＶ等［９］研究了３６种类型１０２５０个肿瘤基因的突变情况，发现了３３个突变标签，其中标签１和５具有时钟特性，提示正常人类细胞发生时钟样的基因突变。
２ 细胞量子纠缠
细胞中量子纠缠现象是细胞纠缠存在的直接证据。ＴＡＭＵＬＩＳ首先发现了由两个原细胞（ｐｒｏｔｏｃｅｌｌ）组成的系统中量子纠缠现象。一个原细胞发生量子纠缠光合转换时，临近的细胞也出现光合转换。ＴＡＭＵＬＩＳ认为，量子纠缠在生命的最初阶段和进化过程中发挥重要作用，因为量子纠缠同时刺激了感光生物前系统中的两个核心分子，导致了活细胞的快速增长和自我复制［１０－１１］。在生命系统中，量子纠缠现象可能存在于由两个微原细胞构成的系统中，其能量可以从一个原细胞向另一原细胞传递［１２］。ＰＡＬＩＩ等［１３］研究显示，两个细胞的低频震动水平可能是自旋－自旋相互作用的结果，这依赖于细胞自身的特征和极性。研究间接证明了细胞纠缠的存在，细胞行为可以通过控制临近细胞的极性而保持一致。
３ 细胞自主行为
单细胞通过细胞接触显示相同的移动行为。相似地，相
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现代肿瘤医学 ２０２１年０１月 第２９卷第０２期 ＭＯＤＥＲＮＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ｊａｎ ２０２１，ＶＯＬ ２９，Ｎｏ ０２
互作用细胞的集体决策决定了分化的方向和谱系选择［１４］。细胞的自主行为还包括细胞自我组织、集体侵袭和细胞传染等，这些行为不能简单地用细胞信号来解释。
单细胞在相同环境下具有自我组织能力并形成复杂多细胞非对称结构，可能是细胞纠缠的结果［１５
］。肿瘤细胞常常表现为细胞之间黏附和细胞簇为特征的集体侵袭［１６］，集体侵袭是非直觉的细胞行为，受到作用细胞、信号通路和微环境等因素影响，但更多是因为肿瘤细胞簇增加了肿瘤细胞的干性特征，因此较单细胞有更强的侵袭能力［１７］。新近发现转移需要肿瘤细胞簇的集体迁移，只有维持了肿瘤细胞上皮特性的肿瘤细胞簇才可能远处种植［１８］。转移性肿瘤细胞可以释放小囊泡，低度恶性的肿瘤细胞摄取了小囊泡后恶性程度增加并具有转移特性，提示转移肿瘤细胞可以将转移行为传染给低度恶性的肿瘤细胞［１９］。
４ “大爆炸”模型
大爆炸模式指主要克隆群短时间内形成并持续生长，没有部分克隆消失。这种模式的肿瘤异质性更高，且克隆群呈树枝型生长。单细胞测序发现乳腺癌在肿瘤进化的最早期拷贝数异常呈短暂间歇性爆炸状态，而不是传统的持续缓慢的进化［３］。结直肠癌的发生似乎呈“大爆炸”模式，最初的基因不稳定启动了肿瘤的短期内快速膨胀生长，随后形成了稳定的肿瘤多克隆和平稳生长［２０］。胰腺癌的形成既不是进化也不是突变，而是同时发生的，就像“大爆炸”一样［２１］。
５ 多克隆起源
全基因组测序和进化谱分析显示，多个亚克隆快速播散到远处器官形成多个转移灶，称之为“克隆迁移”。转移的亚克隆在早期肿瘤的组织和血液中也能被检测到。具有干细胞特征的肿瘤起始细胞（ｔｕ
ｍｏｒ－ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ｔＳＣｓ）往往全身分布，因此肿瘤起源可能是多克隆［２２］。ｔＳＣｓ形成肿瘤后可选择性获得ＣＤ８０，ＣＤ８０是免疫细胞表面上的配体，表达ＣＤ８０和细胞毒性Ｔ淋巴细胞４的ｔＳＣｓ直接降低细胞毒性Ｔ细胞活性并产生免疫耐受［２３］。ＣＨＥＭＩ等［２４］通过分析肺静脉（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓ，ＣＴＣｓ）及其基因组图谱发现，肺静脉ＣＴＣｓ在肺肿瘤切除和播散前已经存在。
６ 程序化肿瘤发生
人类正常细胞发生着时钟样的基因突变和代谢突变，这些“基因钟”和“代谢钟”的存在提示肿瘤的发生是程序化的过程。４０亿年前细胞中的原癌基因因为线粒体ＤＮＡ和其它移动ＤＮＡ的整合产生了肿瘤相关基因，后者在代代相传中受微生物群调控并在胚胎期启动。就像死亡是程序化的结局，肿瘤的发生则是程序化的开始［２５］。程序化肿瘤发生提示肿瘤的发生不是细胞累积突变或缓慢进化的结果，而是人体细胞在生物节律调控或驱动因素启动下同时发生恶性转化的纠缠现象。
细胞纠缠可能是一种普遍的生物现象。细胞纠缠的发生既有细胞本身的特质（例如基因钟），也有系统微环境（例如衰老）的因素。胚胎干细胞在体外自我组织成的类原肠胚呈现胚胎样的时空基因表达，而衰老微环境则可能提供了发生细胞纠缠的适宜介质［２６－２７］。肿瘤的发生似乎是细胞纠缠的结果，一切都是命中注定。随着肿瘤研究方法学的进步［２８］，我们将寻找到细胞纠缠的痕迹并最终证明细胞纠缠。
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常见病毒局部晚期鼻咽癌治疗现状及进展
杨保庆
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ＴｈｅＴｈｉｒｄＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，ｔｈｅＦｉｒｓｔＰｅｏｐｌｅ＇ｓＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＱｉｎｚｈｏｕ，ＧｕａｎｇｘｉＱｉｎｚｈｏｕ５３５０９９，Ｃｈｉｎａ．【Ａｂｓｔｒａｃｔ】ＮａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌｃａｒｃｉｎｏｍａｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｃｏｍｍｏｎｍａｌｉｇｎａｎｔｔｕｍｏｒｓｉｎＳｏｕｔｈＣｈｉｎａ．Ｔｈｅｉｎｉｔｉａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆａｄｖａｎｃｅｄｓｔａｇｅｗｏｕｌｄｂｅｍｏｒｅｔｈａｎ７５％．Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｏｒｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｃｈｅｍｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｉｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｔｒｅａｔｍｅｎｔｍｅｔｈｏｄｆｏｒｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｉｎｔｈｅｅｒａｏｆｉｎｔｅｎｓｉｔｙｍｏｄｕｌａｔｅｄｒａｄｉａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙ（ＩＭＲＴ），ｔｈｅ５－ｙｅａｒｌｏｃａｌｃｏｎｔｒｏｌｒａｔｅａｎｄ５－ｙｅａｒｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅｏｆｌｏｃａｌｌｙａｄｖａｎｃｅｄｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌｃａｒｃｉｎｏｍａｈａｖｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｍｐｒｏｖｅｄ，ｗｈｉｌｅｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｅｆｆｅｃｔｈａｓｒｅａｃｈｅｄｔｈｅｂｏｔｔｌｅｎｅｃｋ．ＩＭＲＴ，ｉｎｄｕｃｔｉｏｎｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｃｈｅｍｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ，ａｎｄａｎ ｔｉ－ＥＧＦＲｍｏｌｅｃｕｌａｒｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙａｒｅｍｅｔｈｏｄｓｏｆｔｒｅａｍｅｎｔｆｏｒｌｏｃａｌｌｙａｄｖａｎｃｅｄｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｃｏｎｃｕｒ ｒｅｎｔｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｔｈｅｒａｐｙｉｓｅｍｅｒｇｉｎｇｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌ
ｏｃａｌｌｙａｄｖａｎｃｅｄｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌｃａｒｃｉｎｏｍａ，ｗｈｉｃｈｗｉｌｌｂｅａｄｖａｎｃｅｄｐｒｏｇｅｓｓｏｎｐｒｏｌｏｎｇｅｄｓｕｒｖｉｖａｌｔｉｍｅｉｎｔｈｅｆｕｔｕｒｅ．
【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌｃａｒｃｉｎｏｍａ，ｉｎｔｅｎｓｉｔｙｍｏｄｕｌａｔｅｄｒａｄｉａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙ，ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ｍｏｌｅｃｕｌａｒｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ，ｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒ
ＭｏｄｅｒｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２０２１，２９（０２）：０３３７－０３４１
【指示性摘要】鼻咽癌是我国华南地区常见的的恶性肿瘤之一，初诊即为晚期的达７５％以上，放疗或同步放化疗是鼻咽癌重要的治疗手段，取得了较好的疗效。在调强放射治疗时代，局部晚期鼻咽癌５年局部控制率、５年生存率明显提高，但治疗效果已达瓶颈。调强放射治疗、诱导化疗、同期放化疗、抗ＥＧＦＲ分子靶向治疗是局部晚期鼻咽癌治疗的主要方法，联合免疫检查点抑制剂治疗是局部晚期鼻咽癌治疗的最新进展，有望延长局部晚期鼻咽癌患者的长期生存。
【关键词】鼻咽癌；调强放射治疗；化疗；分子靶向治疗；免疫检查点抑制剂
【中图分类号】Ｒ７３９．６３ 【文献标识码】Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－４９９２．２０２１．０２．０３４
【文章编号】１６７２－４９９２－（２０２１）０２－０３３７－０５
【收稿日期】 ２０２０－０２－０９
【修回日期】 ２０２０－０３－２６
【基金项目】 广西壮族自治区卫生厅自筹经费科研课题（编号：Ｚ２０１２６８４）
【作者单位】 钦州市第一人民医院肿瘤三区，广西 钦州 ５３５０９９
【作者简介】 杨保庆（１９７８－），男，河南汝南人，副主任医师，主要从事肿瘤放射治疗研究。Ｅ－ｍａｉｌ：４６０２００２６７＠ｑｑ．ｃｏｍ
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现代肿瘤医学 ２０２１年０１月 第２９卷第０２期 ＭＯＤＥＲＮＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ｊａｎ ２０２１，ＶＯＬ ２９，Ｎｏ ０２
