文章编号（Article ID ）：1009－2137（2015）04－0982－07
·论著·
高危白血病移植后复发行供者淋巴细胞输注治疗的疗效分析
王雨馨1，李玉华
2*
1
南方医科大学第二临床医学院，广东广州510282；
2
南方医科大学珠江医院血液科，广东广州510282
摘要
砂锅炖目的：探讨供者淋巴细胞输注（donor lymphocyte infusion ，
DLI ）治疗异基因造血干细胞移植（allo-HSCT ）后复发的高危白血病患者的疗效。方法：回顾性分析2000年8月至2015年4月期间在南方医科大学珠江医院行allo-HSCT 后复发而予以供者淋巴细胞输注的15例高危白血病患者，以及期间行allo-HSCT 后复发而未予以供者淋巴细胞输注的13例高危白血病患者，并对两类患者的1和3年OS 率进行对比。结果：行DLI 的15例患者的1和3年生存率分别为58．3%和46．7%，1和3年DFS 率分别为22．0%和11．0%，患者的死亡原因主要为疾病复发（5
例），急性GVHD 反应（1例）。未行DLI 术的13例患者1年和3年OS 率分别为29．9%和15．0%，1年DFS 率为11．2%，患者的死亡原因主要为疾病复发（9例）。移植后复发行DLI 治疗的患者与未行DLI 的患者相比，移植后复
发行DLI 治疗的患者的1和3年OS 率均高于未行DLI 患者，但两者OS 率差异无统计学显著性（P =0．069）。结论：DLI 治疗仍然是目前治疗移植后复发的较为有效的方法，联合其他方式或改变供者淋巴细胞的细胞输注类型或将可以提高DLI 的疗效。
关键词
白血病；供者淋巴细胞输注；异基因造血干细胞移植
中图分类号Ｒ733．7文献标识码A doi ：10．7534/j．issn．1009-2137．2015．04．014
Efficacy of Donor Lymphocyte Infusion for Treating Ｒelapd High-Ｒisk Leukemia patients after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation
WANG Yu-Xin 1，LI Yu-Hua 2*
1
Second Clinical Medical College of Southern Medical University ，Guangzhou 510282，Guangdong Province ，China ；
2
Department of
Hematology ，Southern Medical University Zhujiang Hospital ，Guangzhou 510282，Guangdong Province ，China *
Corresponding Author ：LI Yu-Hua ，Senior Physician．E-mai ：liyuhua 2011gz @163．com
Abstract Objective ：To investigate the efficacy of donor lymphocyte infusion （DLI ）for treating rel
apd high-risk leukemia patients after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation （allo-HSCT ）．Methods ：The data of 15
leukemia patients who had received DLI and 13leukemia patients who had not received DLI in Zhujiang Hospital from 2000to 2014were studied retrospectively ，and their 1and 3year overall survival rate （OS ）were compared between the two groups．Ｒesults ：In 15patients received DLI ，the 1and 3year OS were 58．3%and 46．7%，the 1and 3year dia-free survival （DFS ）were 22．0%and 11．0%，respectively．The main death cau in the patients included
relap （n =5）and acute GVHD （n =1），whereas in 13patients who had not received DLI ，the 1and 3year OS were 29．9%and 15．0%respectively ，their 1year DFS were 11．2%．The main death cau in the patients were relap （n =9）．The 1and 3year OS of patients who had received DLI was higher as compared with the patients who had not received DLI．but this difference was no statistically significant （P =0．069）．Conclusion ：DLI is an effective method for treating patients with relapd leukemia ，and may improve the therapeutic efficacy of DLI by combining other methods or alternating the types of the donor lymphocytes．Key words donor lymphocyte transfusion ；leukemia ；allogeneic hematopoietic stem cell transplantation
J Exp Hematol 2015；23（4）：982－988
基金支持：国家自然科学基金面上项目（81372249）；国家自然科学
基金青年项目（81300431）；广东省产学研项目（2013B091500072）*
通讯作者：李玉华，
主任医师．E-mai ：liyuhua2011gz@163．com 2015－05－18收稿；2015－06－17接受
异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoiet-ic stem cell transplantation ，allo-HSCT ）是血液系统恶性肿瘤的一种有效治疗手段，然而对于一些具有高危因素、难治性、复发性白血病患者，移植后复发的情况并不少见，其移植后3年生存率仅为16%－19%［1］。供者淋巴细胞输注（donor lymphocyte infu-sion ，DLI ）是指通过向患者输注异基因造血干细胞
中供者的淋巴细胞诱导患者体内移植物抗白血病
（graft versus leukemia ，GVL ）效应，以消除白血病细胞
［2－3］
。本研究对本院2000－2014年具有高危因·
289·中国实验血液学杂志Journal of Experimental Hematology 2015；23（4）：982－988
素白血病患者allo-HSCT 术后复发行DLI 治疗后的疾病进展情况、生存情况进行回顾性分析，以探索
DLI 对高危白血病患者移植后复发的疗效情况。
秋黄瓜
材料和方法
一般资料
选取2000年1月至2014年12月在南方医科大学珠江医院血液科行异基因造血干细胞移植术后供者淋巴细胞输注的患者15例，其中男性13例，女性2例，中位年龄27（17－56）岁。所有15例患者均经MICM 资料确诊，诊断标准参照世界卫生组织（WHO 2008）造血和淋巴组织肿瘤分类标准［4］，其中急性髓系白血病（AML ）5例，急性淋巴细胞白血
病（ALL ）5例，慢性粒细胞白血病急变期（CML-BC ）4例，骨髓增生异常综合症转化为急性白血病
（MDS-AL ）1例。所有患者均为首次移植，移植前有
预后不良因素者有14例（占93．33%），
包括骨髓增生异常综合症转化为急性白血病（MDS-AL ）1例，慢
性粒细胞白血病急变期（CML-BC ）4例，高龄（AML
患者＞60岁，ALL 患者＞35岁）1例，伴有预后差的
染色体核型或分子学标志2例，
AML 患者化疗2疗程未达CＲ者3例，
ALL 患者CＲ时间超过4周者2例，移植前未缓解6例，
CＲ2或CＲ3期进行者1例，不良因素超过2项者5例。全部allo-HSCT 供者均为亲缘供者（Ｒelated donor ，
ＲD ），患者资料、移植前状态与供者资料见表1。供者的中位年龄为35（13－56）岁。对同期具有高危因素的行allo-HSCT 术
后复发但未进行DLI 治疗的白血病患者进行随访分析，共有13例患者，其中急性髓系白血病（AML ）4例，急性淋巴细胞白血病（ALL ）7例，慢性粒细胞白
血病急变期（CML-
BC ）2例。Table 1．Characteristics of patients and donors
Ca
Sex /Age of patients
Diagnosis
Ｒemission status before transplantation
Blood type Donor /Ｒecipient
HLA match Donor /Ｒecipient
Sex /Donor Ｒeceived DLI
1M /17ALL-L2CＲ1O /B 6/6F /272M /33CML-BC CＲ1
B /B 6/6F /353M /40MDS-AML No-remission
O /AB 6/6F /454F /20ALL-L2CＲ1O /O 4/6M /135M /19AML-M2CＲ2A /A 6/6F /336M /56AML-M2a No-remission B /A 6/6M /447M /41AML-M1No-remission O /O 6/6F /448M /21CML-BC No-remission A /A 6/6F /159M /17AML-M2a First Ｒelap
B /B 6/6F /5010M /46CML-B
C CＲ1B /B 6/6F /3511M /37CML-BC CＲ1B /B 6/6M /1712F /18ALL-L1CＲ1B /O 6/6F /4813M /27AML-M2b CＲ1O /O 6/6F /2314M /23ALL-L2CＲ1A /A 6/6M /2815
M /32
ALL-L2
幸福的图片
CＲ1AB /B 4/6F /56Not received DLI
1F /32AML-L2No-remission O /O 6/6M /272M /21AML-M2No-remission B /O 6/6F /193F /34AML-M5b First Ｒelap B /B 6/6M /314F /46AML-M4No-remission
A /O 6/6M /355M /17ALL-L2CＲ1
B /O 6/6F /286M /37ALL-l2CＲ1B /A 6/6F /447M /41ALL-L1CＲ1A /B 6/6F /468F /48ALL-L1No-remission
我的新学期作文
AB /AB 3/6M /199F /39ALL-L2CＲ2B /B 6/6F /4310M /40M-AL CＲ1B /O 6/6M /3911F /31ALL-L2CＲ1A /A 4/6F /2912F /8CML-BC No-remission
O /O 4/6F /3613
F /46
CML-BC
CＲ1
A /B
6/6
M /40
DLI ：donor lymphocyte infusion．
·
389·高危白血病移植后复发行供者淋巴细胞输注治疗的疗效分析
预处理方案
所有病人予以纠正一般情况、肠道准备后进入层流病房，预处理方案为FBC ，具体用法为：Flu （氟达拉滨）剂量为50mg /d ˑ5d ；Bu （白消安）剂量为3．2
mg /（kg ·d ），应用2d 者19例，
3d 者8例；Cy （环磷酰胺）剂量为60mg /（kg ·d ）iv ，－3d ，－2d 。HLA 不全相合配型者加用Ara-C （阿糖胞苷）剂量为
2g /（m 2
·d ）ˑ3d 。GVHD 预防
所有患者均采用CSA （环孢素A ）加短程MTX （甲氨喋呤）联合方案，以预防移植后GVHD 的发生，其中CSA 剂量为：2mg /kg ，（－2d ），MTX 剂量为：15mg /m 2（+1d ），10mg /m 2（+3d ，
+6d ）。监测CSA 血液浓度在200－400μg /L ，以确保发挥有效作用。若患者出现aGVHD 症状，根据患者实际情
况适当加ATG （兔抗人胸腺细胞球蛋白）、
MP （甲泼尼松龙）、
CD25单抗与MTX 联合等药物控制病情。植入标记及疾病状态的监测
通过对与供者性别相同患者行STＲ-PCＲ测定、性别考研线性代数
不同的患者行性染色体FISH 检测、微小残留检测、血常规监测、定期复查骨髓象等方法对患者进行嵌合状态和疾病状态的判断。
DLI 输注及GVHD 预防
对移植后复发或CML 进入急变期的患者，根据患者情况选择直接行DLI 或化疗联合供者淋巴细胞输
注，同时停止使用免疫抑制剂，加用干扰素、
IL-2等诱导GVL 效应，有1例患者接受4次DLI 输注，
1例患者接受3次输注，3例患者接受2次，其余患者均
接受1次。多次输注的患者每次输注量近似，未进行递增式输注方法。患者输注供体淋巴细胞中单个
核细胞中位数为3．1（1－20．1）ˑ108
/kg 。若患者
输注后出现Ⅰ－Ⅱ度aGVHD ，
加用环孢素、适量糖皮质激素。若出现严重排斥反应，则使用免疫抑制
药物如ATG 、
MTX 等联合激素进行治疗。随访
随访日期截至2015年4月，患者随访时间中位数为12m （1－70m ）。
统计学分析
应用SPSS 19．0软件对数据进行统计，通过Kaplan-Meier 曲线估计患者的OS 与DFS 率。移植后复发行DLI 治疗的患者与未行DLI 的患者OS 率差异通
过Log-西湖漫笔
rank 检验比较，P ＜0．05视为有统计学意义。结果
造血重建
所有患者行allo-HSCT 后均达到供者造血干细胞植入状态，所有患者全部达到血液学缓解。所有患者
行allo-HSCT 后的造血重建和植入比例情况见表2，3。
Table 2．Clinical data of patients who did not received DLI
Ca Date of hematopoietic reconstitution （day ）ANC ＞0．5ˑ109/L
PLT ＞20ˑ109/L
FISH /STＲ-PCＲ
After allo-HSCT Ｒelap
GVHD grade State of dia 1+20+19XY96．2%；XX3．8%XY66．4%；XX33．6%aGVHD ⅢDi
ed /Ｒelap 2+12+14XX99．0%；XY1．0%XX99．0%；XY1．0%cGVHD ⅠＲelap 3+14+17XY99．8%；XX0．2%XY90．2%；XX9．8%aGVHD ⅠAlive 4+23+19XY99．0%；XX1．0%XY74．6%；XX25．4%aGVHD ⅠDied /Ｒelap 5+18+20XX99．5%；XY0．5%XX54．8%；XY45．2%aGVHD ⅠcGVHD Ⅰ
Died /Ｒelap 6+14+15XX98．8%；XY1．2%XY79．6%；XX20．4%cGVHD Ⅰ
Died /Ｒelap
7+13+11XX98．2%；XY1．8%
XX99．4%；XY0．6%No Alive 8+19+17XY100．0%
XY80．6%；XX19．4%
No Died /Ｒelap 9+13+16CC MC No
Died /Ｒelap
10+13+18CC MC aGVHD ⅠcGVHD Ⅰ
Alive 11+13+10MC MC No Died /Ｒelap 12+13+15CC
MC
aGVHD Ⅱ
Died /Ｒelap 13
+20
+18
XY98．2%；XX0．2%
XY84%；XX15．2%
No
Died /Ｒelap
河蟹死了还能吃吗
CC ：complete donor chimerism ；MC ：mixed chimerism ；aGVHD ：acute graft versus host dia ；cGVHD ：chronic graft versus host dia．+：after DLI．
·
489·中国实验血液学杂志J Exp Hematol 2015；23（4）
Table3．Clinical data of patients who received DLI
Ca
Date of hematopoietic reconstitution（day）
ANC＞0．5ˑ109/L PLT＞20ˑ109/L
FISH/STＲ-PCＲ
After allo-HSCTＲelap After DLI
GVHD grade
after DLI
State of dia
1+14+10XX99．0%；XY1．0%XX89．8%；XY10．2%XX92．4%；XY7．6%aGVHDⅠcGVHDⅠAlive/Ｒelap 2+12+12XX99．6%；XY0．4%XY68．8%；XX31．2%XX98．8%；XX1．2%cGVHDⅠAlive 3+16+15XX99．8%；XY0．2%XY64．7%；XX35．3%XY73．6%；XX36．4%aGVHDⅡDied/Ｒelap 4+10+10XX99．0%；XY1．0%XX75．8%；XY24．2%XX86．6%；XY13．4%aGVHDⅠAlive 5+21+19XX98．2%；XY1．6%XY46．8%；XX53．2%XX94．2%；XY0．6%No Died/Ｒelap 6+14+13CC CC CC No Alive/Ｒelap 7+11+16CC MC CC No Alive/Ｒelap 8+16+5XX100%XX99．0%；XY1．0%XX100%；No Alive/Ｒelap 9+11+12XX100%XX86．2%；XY13．8%XX99．2%；XY0．8%cGVHDⅢDied/cGVHDⅢ10+17+17MC MC MC No Died/Ｒelap 11+13+10CC MC CC aGVHDⅡAlive/Ｒelap 12+13+12CC MC MC No Died/Ｒelap 13+13+16XX99．5%；XY0．5%XY95．6%；XX4．4%XY96．8%；XX3．2%No Died/Ｒelap 14+10+10MC MC MC No Alive 15+11+10XX98．8%；XY1．2%XX86．6%；XY13．4%XX96．5%；XY3．5%aGVHDⅠAlive/Ｒelap Note is same as in Table1．
未行DLI患者移植后GVHD发生情况
GVHD诊断标准见张之南等所编的《血液病学》［5］。未行DLI输注的13例患者进行allo-HSCT移植后有6例出现aGVHD反应，其中4例为Ⅰ度aGVHD反应，有皮肤瘙痒、轻度腹泻、肝脏损害等症状；2
例为Ⅱ－Ⅳ度aGVHD反应，有较广泛的皮疹，肝脏损害等。4例患者有cGVHD反应，其中例2和例6有慢性腹泻，例5出现慢性肝脏损害，例10出现皮肤瘙痒伴肝脏损害，未行DLI患者的GVHD发生情况及生存状态见表2。
DLI输注后GVHD发生情况
15例患者中有5例患者发生aGVHD反应，其中3例为Ⅰ度aGVHD反应，出现轻度局限性皮疹、腹泻、口腔黏膜溃疡等症状；2例发生Ⅱ－Ⅳ度aGVHD反应，出现严重腹泻、全身皮疹、肝脏损害等症状。3例患者发生cGVHD反应，其中例1出现轻度皮疹，肝脏损害，例2出现相关性肾病综合症，例9出现广泛型cGVHD。患者行DLI治疗后GVHD 发生情况及生存情况见表3。
DLI输注后患者OS与DFS
截至2015年3月，DLI术后患者有9例生存，其中3例获得DFS，4例在输注DLI后未缓解，1例于DLI 输注后骨髓复发，复发时间为DLI后16m。DLI输注后患者随访时间中位数为10m（1－70m）。Kap-lan-Meier法估计患者1年和3年OS率分别为58.3%和46．7%，1年和3年DFS率分别为22．0%和11．0%（图1，图2）。
同期行allo-HSCT移植后复发未行DLI患者的治疗的OS与DFS
截至2015年3月，行allo-HSCT移植后复发未行DLI患者共有13例，其中有10例为髓内复发，3例为髓外复发，全部为中枢复发。有9例患者死亡，在死亡患者中6例为复发后1月以内死亡，1例为复发后2月死亡，2例患者复发后经化疗于12月和15月后再次复发死亡。所有患者均死于疾病复发。仅有4例生存，截至随访日期，4例患者经停用免疫抑制剂及诱导化疗后获得缓解，1例患者复发后经治疗于15月后再次复发，经治疗后获得缓解。Kap-lan-Meier生存曲线分析allo-HSCT术后复发未行DLI术治疗的患者的1年和3年OS率分别为29.9%和15．0%，1年DFS率为11．2%（图3）。移植后复发行DLI治疗的患者与未行DLI的患者相比，移植后复发行DLI治疗的患者的1和3年OS率
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高危白血病移植后复发行供者淋巴细胞输注治疗的疗效分析
均高于未行DLI 患者，
两者OS 率无统计学差异（P =0．069）
。
Figure 1．OS and DFS curve of patients who received
DLI．
Figure 2．OS and DFS curve of patients who did not re-ceived
DLI．
Figure 3．Comparison of the OS curve between patients who received DLI and who did not received DLI．
hit训练讨论
Allo-HSCT 是治疗白血病的经典治疗手段之一，然
而对于具有高危因素的白血病患者，
其本身通过大剂量化疗较难达到完全缓解，移植后复发的治疗也难以取得满意的效果，此类患者通常具有较高的复
发率及死亡率［6］。Fieldling 等［7］
报道具有高危因素的白血病患者移植后的5年生存率为38%，移植后复发的患者5年生存率仅为7%。
DLI 是白血病患者移植后复发的适应症之一。
自从Komori 等［8］
采用DLI 方法治疗白血病患者allo-HSCT 后复发成功使患者获得长期CＲ以来，许多研究也相继表明DLI 可以有效诱导移植物抗白血
病（Graft versus leukemia ，GVL ）效应，维持患者的缓
解状态，有效促进患者移植后免疫功能的重建
［2，9］
。Takami 等人［10］对143例HSCT 术后首次血液学复
发的AML 患者进行回顾性分析得到：1、
2和5年的总体生存率分别为32%、17%和7%，然而只有8%
的患者获得完全缓解。Bejanyan 等［11］
对1788名行
allo-HSCT 术后复发的AML 患者（1990－2010年）进行回顾性研究分析，患者复发时接受强化治疗，即
采用化疗方案，
DLI 输注或化疗和DLI 输注联合方·
689·中国实验血液学杂志J Exp Hematol 2015；23（4）
