2021吸入性三联药物治疗慢性阻塞性肺疾病的研究进展（全文）
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是一种以持续存在的呼吸道症状和气流受限为特征的慢性进展性疾病，患病率高，疾病负担重。症状改善和减少急性加重是其治疗的主要目标。2021年慢阻肺全球倡议提出吸入性LABA/LAMA/ICS三联疗法在改善中/重度慢阻肺患者肺功能和生活质量，减少急性加重发生率等方面具有显著优势。本文旨在对吸入性三联药物治疗慢阻肺的研究进展进行阐述，以加强对慢阻肺疾病管理的认识。
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是一种以持续存在的呼吸道症状和气流受限为特征的慢性进展性疾病［1］。据估计2015年全球慢阻肺患病数约为1.74亿人，中国患者已报道达1亿人，该病带来了沉重的疾病和经济负担［2, 3］。2021年慢阻肺全球倡议（global initiative for chronic obstructive lung dia，GOLD）指南强调其主要治疗目标为症状改善和减少急性加重的发生，这意味着长期维持治疗非常关键［4］。该指南提出，长效β2受体激动剂（long-acting β2-adrenoreceptor agonist，LABA）/长效抗胆碱能药物（long-acting muscarinic antagonists，LAMA）/吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）固定剂量三联吸入与固定剂量LAMA/LABA双支气管舒张剂相比，对有频繁和（或）严重急性加重
史的症状型慢阻肺患者显示出降低病死率的益处［4］。
ICS、LAMA和LABA被公认为是治疗慢阻肺的三大基石，但在长期维持治疗过程中单药或双联应用的疗效并非完美。GOLD指南建议，使用单一支气管舒张剂未能缓解或出现持续急性加重时推荐LABA/LAMA双联治疗，可增加支气管舒张程度及减少药物不良反应；长期单独应用ICS不能改善FEV1或病死率，而LABA/ICS对减少慢阻肺急性加重的疗效优于单一LABA。对于使用LABA/ICS后仍然存在持续呼吸困难、运动受限或急性加重的情况，则应考虑LABA/LAMA/ICS的三联疗法［5］。与LAMA、LABA/LAMA或LABA/ICS相比，LABA/LAMA/ICS三联治疗可改善中/重度慢阻肺患者肺功能、症状和健康状况，并减少急性加重［4，6］。见表1职业生涯规划书封面［7-19］橙色图片。
重置系统一、开放三联治疗的研究
女开头成语
小惩大诫早期的慢阻肺吸入三联治疗为需要使用多个装置的开放三联方案。OPTIMAL研究首次证明了开放三联治疗，噻托溴铵（tiotropium，TIO）联合氟替卡松（fluticasone，FLU）/沙美
淘宝退款特罗（salmeterol，SAL），相比TIO单药或SAL+TIO，可改善中/重度患者的肺功能、生活质量和住院率，而急性加重率组间无明显差异［8］。随后越来越多的研究提示，多种开放三联吸入治疗在改善慢阻肺患者肺功能、健康状况和急性加重治疗等方面均具有显著优势［9，20, 21］。但在开放三联疗法中，通常需要同时2种吸入装置。由于需长期使用多种吸入装置，依从性不佳或装置使用不当发生率高达65%，这将影响药物疗效［22］，因此三联治疗的研发开始趋向安全、有效的单一装置（闭合三联制剂）设计［20］。
二、闭合三联制剂的研究
目前已获批上市了3种闭合三联吸入制剂，其药物配方、装置和用法各有不同（表2）。
晋级申请1. Trimbow：Trimbow是首个超细三联吸入制剂，包含丙酸倍氯米松（beclometasone dipropionate，BDP）、格隆溴铵（glycopyrrolate，GLY）和富马酸福莫特罗（formoterol fumarate，FOR）三种药物［21］。该药的三个疗效研究均纳入了慢阻肺评估测试（CAT）≥10，FEV1占预计值%<50%及过去1年内≥1次中/重度急性加重的患者，可对应GOLD指南定义的相对严重的D组患者［6，10，12，14］。TRILOGY研究结果显示治疗26周后，BDP/GLY/FOR组的给药前FEV1较基线升高82 ml，而BDP/FOR组仅增加 1 ml，
差异81 ml（P<0.001）；治疗52周，BDP/GLY/FOR组中/重度急性加重率降低23%（P=0.005）［10］。TRINITY研究结果发现，治疗52周，BDP/GLY/FOR组比TIO单药组中/重度急性加重率更低（P=0.002 5）［12］。TRIBUTE研究结果显示，治疗52周BDP/GLY/FOR组急性加重率比IND/GLY组降低了15%（P=0.043）［14］。
繁华过后2. 氟替美维吸入粉雾剂：氟替美维吸入粉雾剂（Trelegy Ellipta）是全球首个每日一次三联吸入制剂，包含糠酸氟替卡松（fluticasone furoate，FF）、乌美溴铵（umeclidinium，UMEC）和维兰特罗（vilanterol，VI）三种药物（表2）。FF具有比丙酸氟替卡松更强的抗炎作用；UMEC对M3受体的选择性高、解离慢、结合力强；VI具有起效迅速和作用时间长、安全性高的优势［22］。
FULFIL研究入组的患者中65%既往有中/重度急性加重病史［12］。结果显示，治疗24周，FF/UMEC/VI组FEV1谷值较基线增加142 ml，布地奈德（budesonide，BUD）/福莫特罗（formoterol，FOR）组较基线降低29 ml，两组差值为171 ml（P<0.001），对于年化中/重度急性加重率的降低，FF/UMEC/VI组高出BUD/FOR组达35%（P=0.002）［13］。IMPACT研究几乎全部入组具有中/重度急性加重史的慢阻肺患者，结果发现，治疗52周，与双联组（FF/VI和UMEC/VI）相比，FF/UMEC/VI组患者中/重度急性加重率分
别明显降低15%和25%（均P<0.001）；FEV1相对于基线的平均变化差异分别为97和54 ml（均P<0.001）。此外，FF/UMEC/VI全因病死率明显低于UMEC/VI组达42%（调整前P=0.01），总体安全性良好［15］。FULFIL和IMPACT研究结果证明了每日一次的FF/UMEC/VI三联制剂在减少急性加重、改善肺功能和生活质量等方面均可使患者显著获益［13，15］。该药是目前首个在前瞻性研究中观察到可显著降低慢阻肺患者全因病死率的三联制剂。
3. 布地格福吸入气雾剂：布地格福吸入气雾剂（Breztri Aerosphere），包含BUD、GLY和FOR三种药物。KRONOS研究与之前的三联制剂疗效研究不同，其纳入的慢阻肺患者中有73.6%既往1年中无急性加重史（表3）［17］。在治疗24周后，BUD/GLY/FOR显示出持续显著改善患者肺功能的作用，与GLY/FOR组比可显著降低52%的中/重度急性加重率（P<0.000 1），其原因可能与GLY/FOR治疗后急性加重率较基线升高有关［17］，但与BUD/FOR两个剂型组相比则无统计学差异。
