2023司美格鲁肽的临床应用研究进展（全文）
摘要
司美格鲁肽是一种新型的长效胰高糖素样肽‑1 受体激动剂（GLP‑1RA），和传统的GLP‑1RA比较，半衰期延长至7 d。笔者就分子结构和作用机制、降糖、心血管保护作用、减重、肾脏保护作用、在非酒精性脂肪肝病和神经退行性疾病中的治疗进展进行综述。除了降糖、减重作用显著外，司美格鲁肽还可从多方面实现对心脑血管的保护，包括保护血管内皮、降低血压、改善血脂、减轻炎症、改善微循环等，且耐受性良好。同时，司美格鲁肽还能降低2型糖尿病患者的白蛋白尿、保护肾脏、降低肾脏复合终点事件发生风险，可用于糖尿病肾脏病的防治。司美格鲁肽还具有改善肝脏和大脑中的胰岛素抵抗，发挥保护肝脏、减少肝脏中的脂肪含量以及提高认知能力、保护神经的作用，亦是非酒精性脂肪性肝病和神经退行性疾病的治疗选择。
司美格鲁肽是一种新型的长效胰高糖素样肽‑1 受体激动剂（glucagon‑like peptide‑1 receptor agonist，GLP‑1RA），2017年12月在美国获得批准上市，2021年4月在我国批准上市，目前已经在50多个国家和地区获批应用。司美格鲁肽是第6个上市的GLP‑1RA 药物，是第3 个每周1 次的长效GLP‑1RA 类降糖药。和传统的GLP‑1RA 比较，半衰期延长至7 d。笔者就司美格鲁肽的临床应用进展进行综述。
创业板市盈率一、分子结构和作用机制
司美格鲁肽的结构与天然的人胰高糖素样肽‑1（glucagon‑like peptide‑1，GLP‑1）相似，具有高达94%的氨基酸序列同源性，安全性良好。其结构改造主要是通过氨基酸的替换和脂肪酸侧链的添加而达到延长半衰期的目的［1］。首先，与度拉糖肽的外源性添加大分子蛋白不同，其在26位的赖氨酸上增加了18个长度的碳链和间隔物，使之与白蛋白的结合更紧密从而防止肾脏的滤过清除，延长半衰期；同时，第8位氨基酸由丙氨酸取代为α‑氨基异丁酸，改变了二肽基肽酶Ⅳ的剪切位点，使半胱氨酸对二肽基肽酶Ⅳ的降解具有抵抗力，进一步延长了半衰期。此外，第34位的氨基酸从赖氨酸取代为精氨酸，通过限制分子中剩余赖氨酸的酰化选择来提高半胱氨酸的稳定性。这些结构变化共同提供了一种有效的、长效的GLP‑1RA，使司美格鲁肽的半衰期达到165 h，长于度拉糖肽和洛塞那肽的半衰期，从而真正实现每周1次注射的频率，提高了患者依从性。另外，司美格鲁肽皮下注射之后经过吸收、分布、代谢和排泄，其代谢方式类似大分子蛋白，没有特定的代谢器官，而是在组织中广泛代谢，因此，用药不受肝肾功能影响。
syb培训与其他GLP‑1RA 一样，司美格鲁肽主要通过GLP‑1受体起作用。越来越多的证据表明，GLP‑1受体在胰腺（α、β和δ细胞）、肺、心脏、肾脏、胃、肠、垂体、皮肤和迷走神经神经节、中枢神经系统的多个区域（包括脑干、下丘脑、海马和皮质）中普遍表达，决定了GLP‑1生理作用的多样性。但司美格鲁肽同时具有自己独特的机制影响大脑，可改变食物/奖励系统，具
有控制个体增加食物摄入量和改变食物偏好的能力，使人对高脂肪食物存在较低喜好［2］。
菊花作文500字二、强效降糖
六一近年全球多中心大型临床试验SUSTAIN系列研究证实了司美格鲁肽具体良好的降糖疗效和安全性。该研究共纳入11 000余例2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者，其中包括605例中国T2DM患者，主要包括SUSTAIN 1（司美格鲁肽和安慰剂）、SUSTAIN 2（司美格鲁肽和西格列汀）、SUSTAIN 3（司美格鲁肽和艾塞那肽微球）、SUSTAIN 4（司美格鲁肽和甘精胰岛素）、SUSTAIN 5（司美格鲁肽+背景疗法和背景疗法）、SUSTAIN 7（司美鲁肽和度拉糖肽）、SUSTAIN 8（司美鲁肽和卡格列净）、SUSTAIN 10（司美鲁肽和利拉鲁肽）等，均分别证明了司美格鲁肽的降糖疗效明显优于安慰剂、西格列汀、艾塞那肽微球、甘精胰岛素、度拉糖肽、卡格列净及利拉鲁肽等多种降糖药物，给患者带来更大获益［3‑8］。
SUSTAIN 3［4］是司美格鲁肽和艾塞那肽微球的“头对头”临床试验，结果显示，司美格鲁肽降低糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c ，HbA1c ）疗效显著优于艾塞那肽，可以使HbA 1c 多下降0.6%，HbA1c 达标患者比例显著高于艾塞那肽，减重达5.6 kg，显著优于艾塞那肽的1.9 kg，降低收缩压亦显著优于艾塞那肽。SUSTAIN 7［5］是司美格鲁肽和度拉糖肽的“头对头”临床试验，结果显示，司美格鲁肽可平稳降低全天血糖水平，显著降低HbA1c 达1.8%，比度拉糖肽多下降0.3%，HbA1c黄米面的做法大全
达标率高达79%，显著优于度拉糖肽。此外，司美格鲁肽1.0 mg降低舒张压显著优于度拉糖肽1.5 mg，减重作用大约是度拉糖肽的2 倍，但司美格鲁肽更易引起恶心症状。SUSTAIN China［8］临床研究结果显示，在中国T2DM人群中，司美格鲁肽可显著降低HbA1c 水平达1.8%，HbA1c 的达标率高达86.1%，且低血糖发生率极低。进一步研究分析显示，司美格鲁肽能显著改善T2DM 患者的胰岛功能，无论患者是高基线HbA1c 或者接近于7%，患者的β细胞应答水平可类似健康人水平，按需降低HbA1c ，使其降至7%以内。SUSTAIN 8［6］研究比较了在二甲双胍基础上联合司美格鲁肽与卡格列净的疗效及安全性，结果显示，司美格鲁肽显著降低HbA1c 达1.5%，明显优于卡格列净。荟萃分析亦显示司美格鲁肽降低HbA1c 和空腹血糖的效果明显优于各种钠‑葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium‑gluco cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）［9］。
三、心血管保护作用
SUSTAIN 6［10］研究主要评估司美格鲁肽治疗T2DM 的主要心血管不良事件（major adver cardiovascular event，MACE，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）结局，结果显示，在标准药物治疗基础上，相对于安慰剂，司美格鲁肽大大降低MACE发生风险高达26%，且该效应长期持续；对MACE的3个组分进行进一步分析，发现司美格鲁肽也能显著降低非致死性卒中的发生风险达39%，提示其降低MACE 风险主要来自于非致死性卒中的驱动。基于SUSTAIN 6的研究结果，美
灭门绝户
超过英语国食品药品监督管理局（Food and DrugAdministration，FDA）正式批准了司美格鲁肽的心血管适应证，即用于T2DM合并已确诊心血管疾病的患者，以降低MACE风险。2021年4月27日，我国国家药品监督管理局也批准了司美格鲁肽注射液心血管适应证，即适用于降低伴有心血管疾病的T2DM成人患者的MACE风险，成为中国首个且唯一具有心血管适应证的GLP‑1RA周制剂。分发英语
一项纳入SUSTAIN 6和PIONEER 6研究人群的事后分析显示，司美格鲁肽可显著降低T2DM患者的MACE风险，其中降低非致死性卒中风险高达35%［11］。SUSTAIN 6事后分析提示，司美格鲁肽的卒中获益独立于其他因素存在，与性别、年龄、基线心血管危险因素等无关［12］。一项纳入LEADER、SUSTAIN 6和PIONEER 6研究人群的荟萃分析进一步证明GLP‑1RA 类药物对MACE 的影响，认为GLP‑1RA可作为患有或未患有T2DM患者的心血管和脑血管疾病的一级或二级预防［13］。另一项纳入7 个GLP‑1RA 心血管结局试验（cardiovascular outcomes trial，CVOT）研究的网状Meta 分析显示，司美格鲁肽周制剂显著降低T2DM卒中风险可能达59%，在降低卒中风险排名第一［14］。另外，在扩展的MACE方面的风险也是降低的。SUSTAIN系列研究显示，除了强效降糖外，司美格鲁肽还可显著改善T2DM患者多重心脑血管代谢危险因素，减少体重达6.5 kg，使收缩压降低高达7.3 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），同时降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，升高高密度脂蛋白胆固醇，有效减小腰围达6.0 cm［3‑8］。另有研究显示，司美格鲁
