胰高血糖素样肽-1受体激动剂临床研究进展及应用分析
摘要：糖尿病为代谢性疾病，该病是多种原因引起的一种慢性病，近几年，我国糖尿病的患病人数日渐增多，且日渐趋向于流行状态，已经成为了公共卫生问题中非常重要的一个。现阶段，在科学技术的不断发展下，对于管理糖尿病的理念也是持续改变着，重视对患者心肾结局的全面改善，同时也要控制血糖水平，在上述治疗中，胰高血糖素样肽-1受体激动剂存在重要作用。本文总结和分析了临床2型糖尿病管理中实施该类药物治疗的概况、减重、降糖效果等多个方面，希望临床医疗人员在制定糖尿病治疗的计划中具有合理用药的参考依据。
【关键词】应用分析；胰高血糖素样肽-1受体激动剂；糖尿病；临床疗效；流行趋势
Clinical rearch progress and application analysis of glucagon like peptide-1 receptor agonists
Abstract: diabetes is a metabolic dia, which is a chronic dia caud by many reasons. In recent years, the number of diabetes patients in China is increasing day by day,
and it is gradually becoming epidemic. It has become a very important public health problem. At the prent stage, with the continuous development of science and technology, the concept of managing diabetes is also constantly changing. We attach importance to the comprehensive improvement of the cardiac and renal outcomes of patients, and at the same time, we also need to control the blood sugar level. In the above treatment, glucagon like peptide-1 receptor agonists play an important role. This paper summarizes and analyzes the general situation, weight loss and hypoglycemic effect of this kind of drug treatment in the management of clinical type 2 diabetes, hoping that clinical medical personnel will have a reference basis for rational drug u in formulating the treatment plan of diabetes.
[Key words] application analysis; Glucagon like peptide-1 receptor agonist; Diabetes; Clinical efficacy; Trends警徽图案>很帅的男明星
糖尿病是环境因素、遗传因素等多种因素共同作用而导致的疾病，该病由于胰岛素作用缺陷或(和) 分泌缺陷而引起的综合性代谢疾病，其主要特征是血糖升高[1]。我国该病的患病
率超过了12.5%，其中2型糖尿病(T2DM)所占比例超过了90%[2]。但是患者采取降糖药物治疗时，其糖尿病的知晓率、治疗率、控制率分别为36.7%、32.9%、50.0%，所处水平一直较低[4]。降糖的治疗理念在科学的持续发展下也出现了明显变化，从过去的强化降糖阶段-个体化降糖阶段-多因素综合管理阶段，变成了现在的个体化治疗+心血管结局试验(CVOT)循证阶段。近几年，在各大指南中，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）由于其降糖效果明显、存在多重获益的特点，导致其体位是稳步上升。国内外的指南一致强调，明确了GLP-1RA在治疗心血管高风险或已经合并心血管疾病的T2DM患者中存在重要的地位，在患者肾脏、体重、血糖达标、心血管等较多发面存在较好作用。
1 GLP-1的发现及作用机制
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）为内源性激素，其可以对分泌胰岛素产生促进作用，进食后的机体，该物质由结肠、远端回肠的L细胞分泌，属于30-氨基酸肽。因为在人体内的大脑皮质、皮肤、肺、胰岛β细胞、免疫细胞、下丘脑、心脏中普遍分布着GLP-1，进而说明该物质存在多效性。其对胰岛β细胞作用，对分泌及合成胰岛素产生刺激作用，继而将血糖水平降低；也可以对胰岛β细胞产生保护作用，对其凋亡产生抑制效果；对胃排空产生延缓作
用，继而对食欲控制而使体重减轻；可改善糖尿病并发症中的神经病变、大小血管病变，实现保护肾脏、心血管作用。GLP-1由于其具有特别的作用机制已经变成治疗T2DM的靶标。但是，在循环系统中GLP-1存在很短的半衰期，只有1~2min，二肽基肽酶-4 (DPP-4)可对其快速灭活。新型的降糖药物GLP-1RA就是对存在于血液中GLP-1的半衰期增加而使GLP-1在胰岛细胞中的作用时间增加，从而实现不断降糖的目的。
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2 GLP-1RA的降糖疗效和安全性
相关研究表示，糖尿病管理以及控制血糖为基础，应该对降糖药物的降糖效果进行不断的重视。GLP-1可以将T2DM存在的多重病理、生理机制有效纠正，继而实现血糖浓度依赖性的降糖效果。有研究表示，仅采用利拉鲁肽注射液治疗可使糖化血红蛋白(HbA1C)的水平降低，会达到1.6%，同降糖药物联合治疗使用，HbA1C的疗效是1.1~1.5%；达标率为40%，存在显著的降糖效果，并且不会将低血糖风险增加[5]。相关结果表示，贝那鲁肽注射液HbA1C、餐后2小时血糖(2hPPG)降幅分别为2.87%， 5.46%，餐后血糖(FPG)3.04mmol/L(都是均值，且P<0.05)，表示降糖效果良好[6]。相关研究指出，度拉糖肽可以将T2DM患者的HbA1C水平降低，降幅在1.5%，达标率是72%，同时低血糖发生率
较低，存在良好的耐受性[7]。相关研究指出，洛塞那肽可以将HbA1C降低1.3%，降幅是47%[8]。相关研究结果指出，司美格鲁肽注射液可使HbA1C降低为1.8%，存在86.1%的达标率，明显降低餐后及空腹血糖；并且达到根据需求降低HbA1C水平，存在极低的低血糖发生率[8]。可知，对于中国T2DM患者来讲，GLP-1RA存在的降糖效果良好，并且存在较低的低血糖风险，会将患者用药依从性在不同程度上提升，进而让患者可以积极坚持用药且获得满意疗效。
3 GLP-1RA的降糖外作用和选择策略
3.1减轻体重
T2DM患者常常存在肥胖情况，该情况又是引起T2DM的危险因素。指南表示该类患者应该减重。在对患者体重关注的过程中也要对其体脂分布高度重视，减小腰围以及内脏脂肪，在保护患者心血管、胰岛素抵抗方面有重要作用。
相关研究数据表示，利拉鲁肽单一治疗中，可将体重减轻2.5kg，同格列美脲组相比较高；在与口服降糖药物联合治疗时，该药物可将患者体重减少3.4kg。有研究数据表示，贝那鲁
肽治疗T2DM后，其平均降低体重为10.05kg，降低幅度为12.90%(P<0.05)；同治疗前腰围相比平均降低9.83cm(P<0.05)；同治疗前体重相比降低5%和10%的患者分别占比84.96%、72.18%，存在较好的减重效果[9]。1.5mg度拉糖肽治疗26周后，患者体重降低1.5kg；1.0mg司美格鲁肽治疗30周，降低4.0kg体重，51%患者体重降低幅度不低于5%。司美格鲁肽还可以根据需求减轻体重，明显将腰围减少3.2~6.0cm。
3.2降低血压
尿素高不能吃什么 相关研究数据表示，GLP-1RA在收缩压降低方面存在明显效果，可降低238mmHg；其中口服司美格鲁肽可将收缩压显著降低3.06mmHg；皮下注射司美格鲁肽、每天2次艾塞那肽、利拉鲁肽分别降低2.93mmHg、2.68mmHg、2.48mmHg；艾塞那肽缓释微球及度拉糖肽可以将收缩压适当降低[10]。在舒张压降低方面：每天2次艾塞那肽、司美格鲁肽分别降低1.03 mmHg 、0.68mmHg。
临床选择用药：T2DM且需要降压者推荐GLP-1RA；治疗效果从低至高分别为度拉糖肽、艾塞那肽缓释微球、利拉鲁肽、每天2次艾塞那肽、司美格鲁肽；对于T2DM合并高血压患者者，可以利用上述药物实现降压、减重等额外作用。
3.3心血管结局
相关研究数据指出，利拉鲁肽同对照组比较，其可以将心血管不良事件(MACE)降低13%[11]，为第一个得到CVOT证实的存在心血管(CV获益的GLP-1RA药物，也是中国第一个存在心血管适应症的GLP-1RA，并且可将全因死亡率降低，增加患者生存时间。
相关研究数据指出，度拉糖肽同对照组相比，可以显著降低伴有心血管高危因素或心血管疾病T2DM患者的MACE风险12%，降低非致死性卒中风险24%[12]。
相关研究指出，司美格鲁肽同安慰剂相比，其可以将低MACE风险26%，降低非致死性卒中风险39%来学校的英文[13]。
临床选择用药：心血管合并的患者，推荐GLP-1RA(司美格鲁肽、度拉糖肽、利拉鲁肽)；合并心血管危险因素，同时需要一级预防心血管事件者可使用度拉糖肽。
3.4肾脏影响
对于T2DM患者来讲，慢性肾脏病(CKD)是其主要并发症，通过较多的试验可知，GLP-1RA可以降低患者的尿蛋白水平，继而获得肾脏效益。
T2DM患者中的高风险心血管疾病者实施常规治疗，度拉糖肽可降低肾脏复核事件15%；司美格鲁肽可降低36%。在利用GLP-1RA治疗时可将HbA1C水平降低，但对于肾损伤、低血糖风险不会增加。
4GLP-1RA的其他临床应用
情书简谱
4.1 代谢相关脂肪性肝病
NAFLD为多因素且复杂的疾病，同环境、代谢、遗传等因素有关，它同T2DM、肥胖、代谢综合征存在紧密联系。现阶段对于该种疾病并没有获得批准的药物。相关研究数据表示，利拉鲁肽对于NAFLD治疗中可减退其组织学，并且存在良好的耐受性及安全性[14]。现阶段，在有关NAFLD模型中，贝那鲁肽表示可以将胰岛素敏感性提升。并且该药物在在临床三期的研究中。GLP-1RA有希望对NAFLD治疗，那么就需要长时间的研究而保证其安全性和有效性。
4.2囊卵巢综合征
PCOS是一种育龄期女性疾病，该病的主要特征是内分泌代谢紊乱、不排卵等，其并没有
喝酒睡不着是什么原因明确的发病机制，且没有统一的治疗方案，选择何种药物成为了临床研究的热点问题。现阶段在PCOS患者中、肥胖患者中已经单独使用利拉鲁肽或者联合二甲双孤进行临床研究，发现，GLP-1RA在治疗代谢紊乱、肥胖等方面存在较好疗效，GLP-1RA在治疗PCOS中前景良好，但是也需要较多的研究对该类型药物对PCOS的效果进行评估。
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4.3 阿尔茨海默病
在认知障碍的危险因素中，糖尿病为其中一种，其中GLP-1可能是脑损伤和代谢之间的联系。相关研究结果表示，GLP-1RA可以将AD和全因痴呆的有关风险降低，表示可以对其他通路、神经炎症产生影响，可能会对该病的神经退行性改变产生减轻作用。但是也需要较多的试验证实药效。
5起始应用GLP-1RA的注意事项和其他降糖药物调整方案
对于基础方案中，HbA1C控制效果良好、低血糖频发者，起始治疗需停用格列奈类、磺脲类药物，合理减少总胰岛素用量的20%，加强1~4周血糖监测；减少用餐量而降低胃肠道症状，从最低剂量开始缓慢向最大剂量增加；如果12个月内，患者没有实施眼科检查，建议其进行检查，规避潜在风险；避免活动性胆囊疾病或胃轻瘫患者应用。
6临床使用情况
在治疗方面，GLP-1RA存在的临床地位比较重要，但是临床应用却不满意。现阶段，本院使用的GLP-1RA药物有司美格鲁肽、贝那鲁肽、利拉鲁肽、聚乙二醇洛塞那肽。在应用的12个月内，共使用GLP-1RA为6970支，同利用口服降糖药物相比，该种该类型药物治疗者占比仅为2.55%，没有较高的使用比例，同有关的调研结果相似。
