2018年GOLD慢性阻塞性肺疾病诊断、 治疗及预防全球策略解读（全文）
1998年慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）全球创议（global initiative for chronic obstructive lung dia，GOLD）启动，其目标是根据已发表的最佳研究结果制定慢阻肺的管理推荐。第1版慢阻肺诊断、治疗及预防全球策略于2001年发布，2006年和2011年分别根据已发表的研究进行了全面修订。GOLD 2011修订版的修订分别于2013年1月、2014年1月、2015年1月及2016年1月发布，国内呼吸领域相关专家亦分别对其进行了解读。2015—2016年，GOLD科学委员会发现，关于慢阻肺的病理生理、诊断、评估及治疗方法有较多的新内容出现，因此需要进行全面修订，并由写作委员会制订各章节大纲。2016年9月，GOLD科学委员会对各章节进行审阅，然后送至GOLD委员会之外的10名专家处，提出建议并进行修改。GOLD 2017作为第4次全面修订，于2016年11月16日在美国费城举行的GOLD慢阻肺全程管理会议上发布，笔者对其进行了详细解读。GOLD 2018检索了2016年1月至2017年7月发表的文章，新增42篇，其中有5篇来自中国学者的研究，于2017年11月15日世界慢阻肺日发布，其第四章（慢阻肺稳定期管理）和第六章（慢阻肺合并症）无修改，其他章节仅对GOLD 2017做少许修改。本文对其重要更新内容进行简介和解读。
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第一章：定义与概述
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1.1 吸烟与生命早期不良接触史的协同作用对肺功能的影响 认识慢阻肺的危险因素有助于采取一级预防措施干预其发生。生命早期不良接触史和成年吸烟是影响慢阻肺发生的危险因素。GOLD 2018引用了英国医学研究委员会国家卫生与发展调查队列研究，观察成年吸烟是否与生命早期不良接触史（婴儿期呼吸道感染、父亲从事体力劳动、生命早期家庭居住环境拥挤、大气污染）协同影响肺功能下降，结果发表于Am J Respir Crit Care Med 。该队列研究自1946年3月同一周出生的人群开始入组，共5362例，经过近70年的随访，约2172例纳入分析。研究发现，与不吸烟者比较，吸烟者与婴儿期呼吸道感染协同交互作用，使患者在43岁时的第一秒用力呼气容积（forced expiratory volume in first cond，FEV1）下降108.2 ml，吸烟与生命早期家庭居住环境拥挤协同作用，使FEV1下降89.2 ml；同时，吸烟会加速FEV1的下降。这项研究进一步解释了为何吸烟者肺功能下降存在异质性，也有助于识别易发生慢阻肺的危险人群。
1.2 大气颗粒物污染与慢阻肺 越来越多的中国研究被GOLD作为循证医学证据收录。GOLD 2018增加了2项来自中国学者关于大气颗粒物污染与慢阻肺患病率、住院率及病死率的研究。来自中国广州呼吸疾病研究所冉丕鑫教授团队的一项横截面研究发表于Thorax 。在广东四城市，采用多阶段整群抽样方法，研究大气颗粒物水平与慢阻肺患病率的相关性。与细颗粒物（fine particles，PM2.5）＜35 μg/mm3比较，PM2.5为35～75 μg/mm3的慢阻肺患病率OR为2.416，PM2.5＞75 μg/mm3的慢阻肺患病率OR为2.53。与PM10＜50 μg/mm3比较，PM10为50～150 μg/mm3的慢阻肺患病率OR为2.442。PM2.5每增加10 μg/mm3，FEV1下降26 ml，用力肺活量（forced vital capacity，FVC）下降28 ml，FEV1占FVC百分比（FEV1/FVC）下降0.09％。PM10每增加10 μg/mm3，FEV1下降14 ml，FVC下降16 ml，FEV1/FVC下降0.024％。需要进一步研究大气颗粒物不同成分的易感性、个体暴露差异以及引起慢阻肺发生的病理机制。上海肺科医院徐金富教授团队一项研究发表于Chest 。该研究纳入12项关于短期暴露PM2.5与慢阻肺急性加重住院率的研究，6项关于短期暴露PM2.5与慢阻肺病死率的研究。Meta分析结果表明，PM2.5每增加10 μg/m3，慢阻肺住院率增加3.1％（95％CI：1.6％～4.6％），病死率增加2.5％（95％CI：1.5％～3.5％）。需要进一步研究二者因果关系以及PM2.5促进慢阻肺急性加重的发病机
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1.3 慢阻肺发病机制与病理生理 气道炎症在慢阻肺发病机制中发挥重要作用，小气道黏膜表面免疫屏障对于维持内环境稳定发挥重要作用。发表于Am J Respir Crit Care Med的研究发现，慢阻肺既往吸烟者小气道局部免疫球蛋白A（immunoglobulin，IgA）分泌不足，驱动细菌移位，促进核因子κB（nuclear factor－κB，NF－κB）增加，巨噬细胞和中性粒细胞浸润，从而导致小气道炎症和气道重塑。肺气肿可以促进血管结构紊乱，但血管内皮功能紊乱及病理改变是否可以发生于肺气肿之前，CT肺灌注成像检查有助于明确这一问题。研究发现，即使是轻度慢阻肺或易患肺气肿的吸烟者，其肺部微血管血流也会出现显著异常，并随疾病进展而恶化。这项检查将有助于区分哪些患者容易发生肺气肿。
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第二章：慢阻肺诊断与评估
安全教育记录表>节目游戏 2.1 肺功能随访在慢阻肺诊断中的价值 肺功能是诊断慢阻肺的金标准，但不能仅依赖
一次肺功能检查，需要动态随访。发表于Am J Respir Crit Care Med的一项研究通过2个北美前瞻性随访队列[肺健康研究队列（lung health study，LHS），5861例，随访5年；加拿大阻塞性肺疾病研究队列（Canadian cohort of obstructive lung dia，CanCOLD），1561例，随访4年]观察到慢阻肺诊断存在不稳定性（包括2种情况：患者初始诊断为慢阻肺，随访肺功能正常，然后又出现肺功能下降；或患者初始正常，随访肺功能下降达到慢阻肺诊断标准，然后肺功能又正常）和逆转性（患者初始诊断为慢阻肺，随访结束后恢复正常）。该研究发现，轻－中度慢阻肺患者经常会出现诊断波动，LHS研究约占19.5％，CanCOLD研究占6.4％。部分慢阻肺发生逆转，LHS占12.6％，CanCOLD占27.2％。出现诊断波动的风险是患者吸入支气管扩张剂后FEV1/FVC接近诊断阈值，而诊断逆转的风险是患者在研究期间戒烟。
发表于NPJ Prim Care Respir Med的研究观察到同样的现象。共2352例研究对象入选，分别于基线、第1年及第2年测定3次肺功能。以正常下限（lower limit of normal，LLN）判断阻塞，约32.2％的患者存在阻塞，其中32.2％在随访第1年和（或）第2年不存在阻塞；以固定比率（＜70％）判断阻塞，46.6％的患者存在阻塞，其中23.8％在随访第1年和（或）
一双袜子英语金色的鱼钩第2年不存在阻塞。由阻塞变为不阻塞的患者多为高体质指数（body mass index，BMI）、基线应用短效β受体激动剂，较少为老年患者、FEV1占预计值百分比（FEV1％预计值）低、基线吸入激素、在第1年为现在吸烟者、应用短效β受体激动剂。由不阻塞变为阻塞的患者多为男性、老年、现在吸烟者、FEV1％预计值低，较少为高BMI。
因此，GOLD 2018指出，评估是否存在气流受限时，单次使用支气管扩张剂后FEV1/FVC为0.6～0.8时，应在另一场所重复肺功能检查以确诊。因为在某些情况下，间隔一段时间后，由于个体差异，FEV1/FVC可能会发生改变。若初始使用支气管扩张剂后，FEV1/FVC＜0.6，不太可能升至0.7以上。
2.2 慢阻肺急性加重频率的波动性及影响因素 既往大规模队列研究发现频发急性加重的发生率为14％～34％。对于急性加重风险的判断可以依据肺功能气流受限严重程度分级、既往1年急性加重频率以及外周血嗜酸细胞计数等。ECLIPSE研究证明，频发急性加重随时间变化保持稳定，在未来的随访期仍然频发急性加重。发表于Lancet Respir Med的SPIROMICS研究，共1105例慢阻肺患者有完整的3年随访数据，538例（49％）在3年随
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访中至少发生1次急性加重，567例（51％）未发生急性加重，82例（7％）每年至少发生1次急性加重，23例（2％）每年发生2次及以上急性加重；约456例（41％）患者急性加重的发生存在不持续性（某些年发生急性加重，某些年未发生急性加重）；发生持续急性加重（3年中每年发生急性加重事件≥1次）的危险因素包括：基线症状多、既往急性加重史、CT检查显示小气道功能异常、白介素（interleukin，IL）－15水平低、IL－8水平高。该研究发现慢阻肺急性加重频率存在波动性和不稳定性。因此，目前关于急性加重风险的判断方法对于识别高风险人群并给予个体化治疗策略也许并不是最好的选择。
2.3 慢阻肺新病情评估分布及意义 GOLD 2017将肺功能检查在慢阻肺整体管理中的作用主要定位于慢阻肺的诊断、气流受限严重程度评估及随访评估，依据症状和急性加重频率对慢阻肺进行综合评估后分为A、B、C、D四组，既往1年发生2次及以上急性加重或有至少1次住院史即为高风险患者。GOLD 2018仍然沿用GOLD 2017的评估工具，但对于急性加重史的判断修改为中度或重度急性加重，需要应用短效支气管扩张剂以及抗生素和（或）激素治疗为中度急性加重，需要住院或急诊就诊为重度急性加重，通常伴有急性呼吸衰竭（图1）。由于对于急性加重的判断缺乏一定的客观指标，而中重度急性加重相对较好判断，有助于识别高风险患者，可操作性强。
