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阿尼西坦对血管性痴呆大鼠的治疗作用
杨 琼１△，潘 娅２，陈 粲２，戴桃李３
（１．贵州民族大学民族医药学院，贵阳５５００２５；２．贵州医科大学生理学教研室，贵阳５５００２５；３．广州暨南大学医药生物技术研究
开发中心，广东广州５１０６３２）
【摘要】 目的：探讨阿尼西坦（Ａｎｉ）对血管性痴呆（ＶＤ）大鼠的治疗作用。方法：实验将４５只大鼠随机分为对照组、模型组和Ａｎｉ治疗组。采用改良四血管阻断法（永久灼闭椎动脉、可逆夹闭颈总动脉）建立ＶＤ大鼠模型，用Ａｎｉ（３００ｍｇ／ｋｇ）灌胃治疗４周；对照组大鼠手术同上，但不阻断血供，生理盐水２ｍｌ灌胃４周。４周后行Ｍｏｒｒｉｓ水迷宫实验，测试各组大鼠空间学习记忆能力；采用免疫组化法检测半胱氨酸天门冬氨酸蛋白酶 ３（ｃａｓｐａｓｅ ３）在海马齿状回的表达。结果：Ａｎｉ组大鼠学习记忆能力较模型组明显提高（Ｐ＜０．０５），ｃａｓｐａｓｅ ３在海马齿状回的表达水平比模型组明显降低（Ｐ＜０．０５）。结论：Ａｎｉ能增强ＶＤ大鼠的空间认知能力，机制可能与其下调ｃａｓｐａｓｅ ３表达而保护海马细胞免受凋亡损伤有关。
【关键词】 阿尼西坦；血管性痴呆；大鼠；半胱氨酸天门冬氨酸蛋白酶 ３；海马；学习记忆
【ＫＥＹＷＯＲＤＳ】 ａｎｉｒａｃｅｔａｍ； ｖａｓｃｕｌａｒｄｅｍｅｎｔｉａ； ｒａｔｓ； ｃａｓｐａｓｅ ３； ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ； ｌｅａｒｎｉｎｇａｎｄｍｅｍｏｒｙ
【中图分类号】Ｒ３３８．６ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】１０００ ６８３４（２０２０）０３ ２３２ ００３
【ＤＯＩ】１０．１２０４７／ｊ．ｃｊａｐ．６０５０．２０２０．０５１
【收稿日期】２０２０ ０１ １９【修回日期】２０２０ ０５ ２７
△【通讯作者】Ｔｅｌ：１３９８４３５０４２３；Ｅ ｍａｉｌ：３７０９６８８９３＠ｑｑ．ｃｏｍ 血管性痴呆（ｖａｓｃｕｌａｒｄｅｍｅｎｔｉａ，ＶＤ）是指脑血管疾病引起脑组织损害而产生的智能障碍综合征，表现为认知能力下降、记忆力减退及情感障碍等，它是常见的老年痴呆类型［１］。
２
３
２ＣｈｉｎＪＡｐｐｌＰｈｙｓｉｏｌ，２０２０，３６（３）
阿尼西坦（ａｎｉｒａｃｅｔａｍ，Ａｎｉ）是脑功能改善药，主要成分是１ ２ 吡咯烷酮，临床用于治疗儿童脑功能发育迟缓者、中老年及脑血管病后的记忆力损害等［２，３］。半胱氨酸天门冬氨
酸蛋白酶 ３（ｃｙｓｔｅｉｎｙｌａｓｐａｒｔａｔｅｓｐｅｃｉｆｉｃｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ，Ｃａｓｐａｓｅ ３）作为Ｃａｓｐａｓｅ家族中的一员，是凋亡的关键酶，它能使细胞凋亡精确、完整地实施［４］。海马脑区与机体的认知、情感密切相关，其神经细胞的大量凋亡，可引起情感及学习记忆功能障碍而导致ＶＤ［５］。鉴于此，本实验采用Ａｎｉ灌胃治疗ＶＤ模型大鼠，检测其海马齿状回Ｃａｓｐａｓｅ ３表达水平，来探讨阿尼西坦治疗ＶＤ的可能机制，以期为临床提供重要的实验依据。
１ 材料与方法
１．１ 实验动物和试剂
４个月龄左右的雄性（避免雌激素影响）Ｗｉｓｔａｒ鼠４５只，体重（２７０±１５）ｇ，购自贵州医科大学动物中心，合格证号ＳＣＸＹ（黔）２０１３ ０００１，普通饲养。阿尼西坦胶囊由无锡凯西药业有限公司生产。Ｍｏｒｒｉｓ水迷宫由上海软隆科技发展有限公司提供。Ｃａｓｐａｓｅ ３试剂盒购自上海谱振生物科技有限公司。
１．２ 实验分组与处理
大鼠随机分成３组（ｎ＝１５）：对照组（Ｃｏｎｔｒｏｌ组）、模型组（Ｍｏｄｌｅ组）和阿尼西
坦治疗组（Ａｎｉ组）。模型组、Ａｎｉ组大鼠采用改良四血管阻断（ｆｏｕｒｖｅｓｓｅｌｏｃｃｌｕｓｉｏｎ，４ ＶＯ）法建立ＶＤ模型［６］：颈部后方正中手术暴露第二颈椎，用电烙铁尖端烧灼第二颈椎横突翼小孔，造成小孔下走行的双侧椎动脉永久性闭塞；２４ｈ后行颈部前方正中切口，暴露双侧颈总动脉并用动脉夹夹闭３次，各次间隔１ｈ，每次持续５ｍｉｎ。模型制作成功的标准：夹闭双侧颈总动脉１ｍｉｎ内，翻正反射消失，瞳孔散大，呼吸频率变快，眼底变白［７］。不符合条件者淘汰，并另行补充成功的动物模型。对照组大鼠手术同上，但不做烧灼椎动脉、夹闭颈总动脉等阻断血供的操作。
Ａｎｉ组大鼠造模后用Ａｎｉ３００ｍｇ／ｋｇ（蒸馏水配成２ｍｌ）灌胃［６］，每天１次，共４周。对照组、模型组大鼠同时给予生理盐水２ｍｌ灌胃。
１．３ 行为学实验
术后第４周进行Ｍｏｒｒｉｓ水迷宫检测。水迷宫平均分为四个象限，站台置于第Ⅲ象限的水面下（非可见）。实验进行一个星期，前６ｄ做定向航行实验（测空间学习能力）：将每只大鼠按顺序（Ⅰ～Ⅳ象限）面向池壁单独放入水中，记录它６０ｓ内从入水点爬上站台所需的时间，为逃避潜伏期，６天×４次／只。第７日行空间探索实验（测空间记忆能力）：拆去站台，把大鼠从第Ⅰ象限放入水池，记录它１２０ｓ内穿越原站台位置的次数和在第Ⅲ象限活动时间。
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１．４ 免疫组织化学法检测ｃａｓｐａｓｅ表达
迷宫实验结束后，将大鼠麻醉、取脑、固定。经脱水、透明、石蜡包埋处理后，在海马处行冠状位连续切片，片厚４～５μｍ。Ｃａｓｐａｓｅ ３染色严格按试剂盒上ＳＡＢＣ方法进行。每组取切片６张×５个高倍视野（随机），进行ｃａｓｐａｓｅ ３阳性细胞计数；然后每幅图像选取五个孤立、分离的细胞进行平均光密度（ａｖｅｒａｇｅｏｐｔｉｃａｌｄｅｎｓｉｔｙ，ＡＯＤ）测量。
调研座谈会主持词
国家法定假日１．５ 统计学处理
结果以均数±标准差（珋ｘ±ｓ）表示，用ＳＰＳＳ１３．０软件包对数据进行单因素方差分析（ｏｎｅ ｗａｙＡＮＯＶＡ），组间差异采用ＳＮＫ检验。
２ 结果
２．１ 阿尼西坦对大鼠学习记忆的影响
２．１．１ 定向航行实验 实验显示Ｍｏｄｅｌ组平均逃避潜伏期显著长于Ｃｏｎｔｒｏｌ组（Ｐ＜０．０１，表１），且呈现越往后差距越大的趋势，这表明ＶＤ模型大鼠找到站台逃避危险能力下降，即空间学习能力明显受损。Ａｎｉ组平均逃避潜伏期明显短于Ｍｏｄｅｌ组（Ｐ＜０．０５），说明Ａｎｉ可明显改善ＶＤ大鼠的学习能力。Ａｎｉ组逃避潜伏期比Ｃｏｎｔｒｏｌ组延长，但无统
计学意义（Ｐ＞０．０５），表明治疗后大鼠学习能力在一定程度上接近于正常组。
Ｔａｂ．１ Ｄａｉｌｙａｖｅｒａｇｅｅｓｃａｐｅｌａｔｅｎｃｙｏｆｅａｃｈｇｒｏｕｐ（珋ｘ±ｓ，ｎ＝１５）
Ｇｒｏｕｐ１ｄ２ｄ３ｄ４ｄ５ｄ６ｄ Ｃｏｎｔｒｏｌ４３．５４±１３．２１２７．８５±８．９０２４．７６±６．１４１８．９１±５．１５１３．４０±５．５６１２．１０±４．５０Ｍｏｄｅｌ５４．７２±７．４１ ５２．７８±７．４５ ４３．２９±４．９１ ３９．４７±４．７５ ３４．９３±３．７４ ３３．７７±３．４８ Ａｎｉ４９．９５±６．７６３６．６８±６．５４＃３２．８０±５．１０＃２４．６３±５．８６＃２１．７５±４．７０＃１８．８５±５．７４＃ Ｐ＜０．０５， Ｐ＜０．０１ｖｓｃｏｎｔｒｏｌ；＃Ｐ＜０．０５ｖｓｍｏｄｅｌ
２．１．２ 空间探索实验 数据显示Ｍｏｄｅｌ组大鼠的空间记忆能力较Ｃｏｎｔｒｏｌ组显著降低（Ｐ＜０．０１，表２）；Ａｎｉ组空间记忆能力较Ｍｏｄｅｌ大鼠得到明显改善（Ｐ＜０．０１），但仍低于Ｃｏｎ ｔｒｏｌ组（Ｐ＜０．０５）。这表明经Ａｎｉ治疗后大鼠的空间记忆能力得到显著改善，但仍低于正常水平。Ｔａｂ．２ Ｓｗｉｍｍｉｎｇｔｉｍｅｉｎｔｈｉｒｄｑｕａｄｒａｎｔａｎｄｔｉｍｅｓｏｆｔｒａｖｅｒ ｓｉｎｇｐｌａｔｆｏｒｍｉｎｓｐａｔｉａｌｐｒｏｂｅｔｅｓｔｉｎｇｒｏｕｐｓ（珋ｘ±ｓ，ｎ＝
１５）
Ｇｒｏｕｐ
Ｓｗｉｍｍｉｎｇｔｉｍｅｉｎ
ｔｈｉｒｄｑｕａｄｒａｎｔ（ｓ）
Ｔｉｍｅｓｏｆｔｒａｖｅｓｉｎｇ脸部消肿
ｐｌａｔｆｏｒｍ（ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）Ｃｏｎｔｒｏｌ４９．２７±６．５３５．７５±１．８６
Ｍｏｄｅｌ２５．３５±５．７０ １．００±０．６４
Ａｎｉ３８．９２±７．６６＃＃３．５６±２．５５＃＃
Ｐ＜０．０１ｖｓｃｏｎｔｒｏｌ；＃＃Ｐ＜０．０１ｖｓｍｏｄｅｌ
３
３
２
中国应用生理学杂志，２０２０，３６（３）
２．２ 海马齿状回ｃａｓｐａｓｅ ３表达
海马齿状回ｃａｓｐａｓｅ ３阳性计数、ＡＯＤ值和细胞分布情况见表３和图１。可以看出，Ｍｏｄｅｌ组海马齿状回细胞排列紊乱、疏松，数目较Ｃｏｎｔｒｏｌ组明显减少，细胞内ｃａｓｐａｓｅ ３阳性表达显著增多。Ａｎｉ组海马齿状回细胞数目较模型组增多且排列紧密，细胞内ｃａｓｐａｓｅ ３表达水平较之降低（阳性数目减少、ＡＯＤ值增高）。这表明Ａｎｉ能降低ｃａｓｐａｓｅ ３所引起的海马细胞凋亡，即保护海马脑区细胞免受缺血缺氧损伤（图１见彩图页Ⅲ）。
Ｔａｂ．３ Ｃｏｕｎｔｓｏｆｃａｓｐａｓｅ ３ｐｏｓｉｔｉｖｅｎｅｕｒｏｎｓｉｎｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｄｅｎｔａｔｅｇｙｒｕｓｉｎｇｒｏｕｐｓ（珋ｘ±ｓ，ｎ＝１５）
ＧｒｏｕｐＰｏｐｕｌａｔｉｏｎ／ｆｉｅｌｄＡＯＤ
Ｃｏｎｔｒｏｌ８．５９±１．７９１４５．２６±８．０７
Ｍｏｄｅｌ６３．４２±６．７０ ９３．７２±１８．３７
Ａｎｉ３３．０８±３．１７＃１２７．０５±１．５４＃
Ｐ＜０．０５ｖｓｃｏｎｔｒｏｌ；＃Ｐ＜０．０５ｖｓｍｏｄｅ
３ 讨论
脑部血液供应主要来自于两大系统———颈内动脉系统和椎 基底动脉系统。当中二者或任一出现慢性脑血管病（如动脉粥样硬化、血栓等）引起脑供血不足而导致脑细胞缺血缺氧死亡是引发ＶＤ的主要原因［８］。本实验采用国际公认的４ ＶＯ改良法建立ＶＤ动物模型，较好地模拟ＶＤ的缺血／再灌注损伤机制［９］。
Ｍｏｒｒｉｓ水迷宫检测显示，模型大鼠学习、记忆能力明显低于对照组，表明本实验用４ ＶＯ法造模成功。ＶＤ大鼠经Ａｎｉ灌胃治疗后，学习记忆能力明显提高（尤其空间学习功能），这证实Ａｎｉ确有保护脑功能的良好作用。
海马是大脑边缘系统的一个重要组成部分，是学习记忆的重要脑区，也是缺血缺氧易损伤区［１０］。血管性痴呆患者认知功能障碍的一个重要原因就是由于脑缺血时海马结构中各功能亚区神经元的丢失，这是此病形成的一个重要病理学基础［１１］，因此本实验选用海马作为实验脑区。慢性脑缺血缺氧所致的脑细胞死亡以凋亡为主［１２］。细胞凋亡是多基因严格控制的程序性死亡过程，这
些基因在种属之间非常保守，如Ｂｃｌ ２家族、ｃａｓｐａｓｅ家族、癌基因如Ｃ ｍｙｃ、抑癌基因Ｐ５３等。Ｃａｓｐａｓｅ家族是一组介导细胞凋亡的关键性蛋白酶，其中Ｃａｓｐａｓｅ ３是细胞凋亡过程中最主要的终末剪切酶，在细胞凋亡中起着不可替代的作用［１３］。当机体缺血缺氧时，凋亡机制被级联激活，即上游Ｃａｓｐａｓｅ有序地激活下游，而下游终末执行酶Ｃａｓｐａｓｅ ３能降解多种胞内蛋白，导致细胞固缩凋亡［１４］。
本实验观察到Ａｎｉ干预后的ＶＤ大鼠海马神经元分布规则紧密，且细胞数目较模型组多，这可能与Ａｎｉ减少Ｃａｓｐａｓｅ ３表达、削弱各种促凋亡因子的作用而保护脑细胞有关。这可能是Ａｎｉ改善ＶＤ大鼠学习记忆能力的分子生物学基础，为Ａｎｉ临床治疗ＶＤ提供实验依据。
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