2023颐高糖素样肤－1曼体激动剂的发展历程和临床应用避展（全文）摘要笛福简介
糖尿病的治疗理念不断更新，为患者的治疗与管理带来新希望与挑战。基于肠促膜素作用机制的药物与治疗方法在糖尿病患者的治疗管理中得到了广泛深入的研究，且已经逐步应用于临床实践。膜高糖素样肤斗受体激动剂（GLP-1 R A）真奇多重获益，笔者梳理GLP-1制剂的发展历程，阐述真对糖尿病治疗思念的影响、治疗机制、疗效与安全性等。
网站建设方案孟健根据国际糖尿病联盟2021年的数据，全球20～79岁人群中约有5.37亿糖尿病患者，预计到2030年，该数字将上升到6.43亿，到2045年将增至7.83亿，糖尿病已经成为威胁全球健康的主要慢性疾病。长期高血糖导致机体组织产生慢性损害及功能障碍，尤冥窑易严生严重的微血管和大血筐并发症风险，是各种心脑血管疾病的高危因素［1 ］。P细胞功能减退是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus , T2DM ）进展的主要原因，而肠道L细胞分泌的膜高糖素样肤－1( glucagon-like peptide-1 , GLP-1 ) 调节膜岛素对摄食的反应，不仅能增加膜岛素分泌量，同时也对膜高糖素有抑制作用，还能剌激F细胞增殖、分化［2, 3］。人类对肠促膜素的探索已经有超过100年的历史，肠促膜素最阜是指1种具有降低血糖功能但不会引起膜腺外分泌的上段肠黠膜提取物［2, 3］；迄今发现的肠促膜素包捂葡萄糖依赖性促膜岛素分泌‘多肤（gluco-dependent insulinotropic polypeptide , GIP ）和GLP-1[4］。肠促膜素在正常的葡萄糖耐受中起重要作用，该肠j原性激素在食物剌激下，由肠道内分泌细胞合成，通过多
个途径（如促进膜岛素分泌、即制膜升糖素过度分泌及延缓胃排空等）参与调节维持机体稳定血糖状态、［5 ］。GLP-1制剂的研发与应用探索为糖尿病管理提供了新思路，也带来了新希望。我们通过析U!GLP-1制剂的发展历丰勤人而阐述真对糖尿病治疗理念和对患者的影响。
一、GLP-1的发现开启了糖尿病治疗的新靶点
（一）GLP-1的发现历史地球是什么星球
1902年，Bayliss和Starling在动物中发现了第1个肠胃多肤激素，并将这种能够剌激膜液分j必的激素命名为促膜液素［6 ］。Moor e[ 7］由此受到启发，提出井检验了十二指肠勤膜的酸性液提取物可能对糖尿病患者具有降糖作用的假设，这也是最阜提示肠道分泌物对血糖影响的研究。20世纪60年代，英国和美国的研究团队独立发现了”肠促膜素效应”，即相比于静脉注射，口服葡萄糖促进膜岛素分泌的作用明显更强［8,9］。肠促膜素机制由此七得到证实，并催化了新的人体肠促膜素研究。在研究体内定量葡萄糖诱导肠促膜素作用方面，Perley和Kipnis[ 10 ］于1967年证实人体肠促膜素效应中产生的膜岛素占口服葡萄糖后分泌膜岛素总量的一半以上。基于20世纪60年代放射免疫测定法观察到肠蒙古膜表达的膜高糖素样免疫反应［11 ] Bell等［12,13 ］在对哺乳动物膜富槽素基因进行克隆和测序后，于1983年证实GLP-1由膜高糖素原在肠道剪切而来。由cDNA推导的膜富槽素原结构也表明，GLP-1是激素原含奇的膜富槽素样肤序列之一（另一个是GLP-2)[ 14］。肠道提取物纯化实验结果表明，GLP-1被合成为真奇显著膜岛素释放作用的短肤（7-36）形式［15 ］。负薪挂角
(7-36）－酷肢还可以用制膜高糖素分泌，稳定血糖［16 ］。此外，GLP-1的多重获益也使GLP-1成为治疗T2DM新的药物靶点［3 ］。目前，一些膜高糖素样肤－1受体激动剂（gl u cagon-l i ke pepti d e-1 receptor agonist , G LP-RA）药物己上市并完成了临床随机对照试验，真苟较好的疗效和安全性。
（二）GLP-1分泌及主要作用
晚上吃什么1.GLP斗的分泌：GLP-1主要由束端空肠、回肠相结肠的Lang er hans细腼L细胞汾泌是膜高糖素原基因翻译后的加工产物，包括GLP-1(7-37) NH2和GLP-1( 7-36) NH2两种形式。GLP-1( 7-36) NH2是人体内GLP斗的自然存在形式，促进膜岛素分泌作用在GLP-1肤中最强。肠道L 细胞受到口服葡萄糖或摄入营养物质（尤真是富含脂肪和碳水化合物的膳食）、神经和内分泌因素剌激下分泌GLP-1[17］。
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2.G LP-1对各组织器官的作用：GLP-1最主要的靶器官是膜腺，对院田胞和d田胞进行双重调节。血糖升高时，GLP-1与膜岛F细胞上的受体（GLP-1 受体）结合诱导产生膜岛素分泌囊泡的胞吐作用［18 ］，同时通过与c幽胞的受体结合或间接卿制d田胞分j必膜高糟素［4］。此外，GLP-1受体不仅存在于膜腺细胞，胃肠道、心脏、皮肤、博经系统等也有GLP-1受体的表达。GLP-1通过拥制胃排空手日胃酸分泌、作用于中枢神经系统使人体食欲下降并产生饱腹感实现多途径体重控制［19 ］；在膜岛素作用的真他靶器官（如肝脏、骨髓肌、脂肪组织等）通过受体结合促进相应组织的糖原
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合成和脂肪生成，实现降压、降脂相心血管系统保护作用［4 ］；还可作用于中枢冲经，增强学习和记忆功能以保护神经［20］。综上，G L P-1可以广泛作用于胃肠道、肝脏、骨髓肌、大脑、心脏、肾脏等膜外组织和器官，严生多样化的生物学效应，参与血糖调控。
3肠促膜素效应及冥与T2DM的关系：肠促膜素效应明确了L细胞分泌L P-1与进食或葡萄糖摄入量呈正相关关系［21 ］。研究证实，T2DM患者F细胞质量和功能均显著下降，对肠促膝素的敏感性降低，而E平均L P-1分泌量减少［22］，肠促膜素效应显著低于健康人群，甚至完全消失［23 ］。通过对T2DM患者进行4周的强化膜岛素治疗发现，患者血糖在得到控制的同时，F细胞恢复了对肠促腆素及葡弯槽的敏感性［24］。因此，F细胞功能障碍或肠促膜素效应受损是T2DM的重要致病因素之一[ 5 ］，可以考虑基于恢复肠促膜素效应制定T2DM治疗策略。由于单次皮下注射G L P-1在人体血浆的半衰期过短（约2mi n) [ 25］，且为了研究长期使用G L P-1的可倒金，有研究者给肥胖T2DM患者连续皮下注射G L P-1共6周，发现接受治疗的患者空腹和平均血糖分别降低了4.3和5.5mmol/L，体重下降2kg，受试者的膜岛素敏感性和F细胞功能得到改善，E无明显不良反应［19],G L P-1用于治疗糖尿病的潜力由此得到证实。
二、L P-1的分类及特点
肠道L细胞分泌G L P-1后易被二肤激肤酶IV( dipeptidyl p eptida IV , DPP-4）迅速裂解而失去洁性［26］。因此，G L P-1相关药物包括G L P-1
类似物（即GLP-1RA）和DPP-4即制剂。2005年，美国食晶药晶监督管理局批准酋个GLP-1类似物艾塞那肤上市，临床试验结果显示，艾塞那肤能够有效抑制餐后血清中的膜高糖素并减缓胃排空，而E耐受性好[ 27］。2009年利拉鲁肤获批上市，该化合物具有长效活性，只需每日1次给药，同时防止肾脏消除并抵抗DPP-4降解［28］。2011年开发出了艾塞那肤周制剂，制剂中允许缓梧的主要成分为D L－丙交醋－C o－乙交醋，在注射部位形成微球贮库以减缓注射部位药物消散，以此改善了药代动力学，实现2mg剂量每周1次给药，并E对血糖控制和体重的疗效与艾塞那肤每日2次给药的疗效相同［29］。利司那肤是艾塞那肤的类似物，于2013年上市，真苟同等的药代动力学特性［30］。2014年度拉糖肤获批上市，该化合物由2个GLP-1分子组成，提高了生物利用度的同时减缓了肾脏清除率，E半衰期长，可以每周1次给药［31 ］，在改善血糖控制的同时也看到了真心血管的获益。由2个GLP-1分子头尾串联成的化合物阿必鲁肤也于同年上市，将半衰期延长至120h [ 32］。司美格鲁肤于2017年上市，将半衰期延长至160h，不仅可以更高效率地稳定控糖并达标，还可以降低主要心血管不良事件（m句or adver cardiovascular event , MAC E）风险［33］。
1项2021年的套萃分析显示，口服司美格鲁肤在预防低血糖方面优于皮下洼射给药［34］。目前，口服司美恪鲁肤正在等待获批上市。2020年发布的《膜高糖素样肤（GLP-1）受体激动剂用于治疗2型糖尿病的临床专家共识》中列举了部分当时已经上市的Gll.P-1RA药物［35 ］，肯定了
