doi：10.3969/j.issn.1000-484X.2021.07.009
川芎嗪通过JAK2/STAT3信号通路调节线粒体自噬减轻心肌缺血再灌注损伤的机制研究
陈乘波陈天宝许友榜（福建医科大学附属泉州第一医院心内科，泉州362000）
中图分类号R361+.2文献标志码A文章编号1000-484X（2021）07-0819-05
［摘要］目的：探究川芎嗪对心肌缺血再灌注的保护作用与机制。方法：结扎SD大鼠左冠状动脉前降支，缺血30min 后再灌注60min建立心肌缺血再灌注模型，将造模成功的大鼠随机分为4组，分别为对照组（IR组）、川芎嗪治疗组（Lig组）、川芎嗪治疗且Janus酪氨酸蛋白激酶2（JAK2）抑制剂AG490处理组（Lig-AG组）及AG490处理组（AG组）。通过传感器检测左心室舒张压（LVDP）、心率（HR）、左心室压力微分（±dp/dt max）及冠脉血流量（CF）；TTC染色法检测心肌梗死面积；TUNEL染色法
检测心肌细胞凋亡；线粒体膜电位检测试剂盒检测线粒体膜电位变化；丙二醛（MDA）测定试剂盒、总超氧化物歧化酶（SOD）测定试剂盒、过氧化氢（H2O2）测定试剂盒及总谷胱甘肽（T-GSH）/氧化型谷胱甘肽（GSSG）测定试剂盒分别检测MDA、SOD、H2O2的表达及GSH/GSSG比值；Western blot检测JAK2、STAT3、Bcl2及Bax蛋白表达。结果：与IR组相比，Lig组LVDP、HR、±dp/dt max
和CF明显升高，心肌组织氧化应激指标SOD活性、Eh水平及线粒体膜电位明显增加，JAK2、STAT3、Bcl2蛋白表达明显升高，心肌梗死面积、心肌细胞凋亡率明显减少，心肌组织中MDA、H2O2水平及Bax蛋白表达明显降低，差异具有统计学意义（P< 0.05）；与Lig组相比，Lig-AG组、AG组LVDP、HR、±dp/dt max和CF水平明显降低，心肌组织氧化应激指标SOD活性、Eh水平及线粒体膜电位明显降低，JAK2、STAT3、Bcl2蛋白表达明显下降，心肌梗死面积、心肌细胞凋亡率明显升高，心肌组织中MDA、H2O2水平及Bax蛋白表达明显升高，差异具有统计学意义（P<0.05）。结论：川芎嗪可缓解心肌缺血再灌注损伤，其机制可能与对线粒体自噬及JAK2/STAT3信号通路的调控有关。
［关键词］川芎嗪；JAK2/STAT3信号通路；线粒体自噬；缺血再灌注损伤；机制
Mechanism of ligustrazine on mitochondrial autophagy reducing myocardial ischemia reperfusion injury through JAK2/STAT3signaling pathway
CHEN Cheng-Bo，CHEN Tian-Bao，XU You-Bang.Department of Cardiology，Quanzhou First Hospital Affiliated to Fujian Medical University，Quanzhou362000，China
［Abstract］Objective：To investigate the protective effect and mechanism of ligustrazine on myocardial ischemia-reperfusion injury.Methods：SD rats were ligated with the anterior descending
branch of the left coronary artery and reperfusion for60min after 30min of ischemia to establish a scheme-induced ischemia reperfusion model.Rats with successful modeling were randomly divided into4groups，namely control group（IR group），ligustrazine treatment group（Lig group），ligustrazine treatment and treatment with Ja‐nus tyrosine kina2（JAK2）inhibitor AG490group（Lig-AG group）and AG490treatment group（AG group）.Left ventricular diastolic pressure（LVDP），heart rate（HR），left ventricular pressure differential（+dp/dt max）and coronary flow（CF）were measured by n‐sors.The area of myocardial infarction was measured by TTC staining.Myocardial apoptosis was detected by TUNEL staining.Changes of mitochondrial membrane potential were detected by mitochondrial membrane potential detection kit.Malondialdehyde（MDA）assay kit，total superoxide dismuta（SOD）assay kit，hydrogen peroxide（H2O2）assay kit and total glutathione（T-GSH）/oxidized glutathi‐one（GSSG）assay kit were ud to detect expressions of MDA，SOD，H2O2and GSH/GSSG ratio，respectively.Western blot was ud to detect expression of JAK2，STAT3，Bcl2and Bax protein.Results：Compared with IR group，LVDP Lig group，HR，±dp/dt max and CF incread significantly，SOD activity of myocardial tissue oxidative stress index，level of Eh，and obviously increa the mitochon‐drial membrane potential and JAK2and STAT3and Bcl2protein expression significantly increas，myocardial infarction area，signifi‐cantly reduce the myocardial cell apoptosis rate，MDA，H2O2lev
els in the myocardial tissue and Bax protein expression significantly reduced，statistically significant difference（P<0.05）.Compared with Lig group，LVDP Lig-AG group，AG group，HR，±dp/dt max and CF decread obviously，and myocardial tissue SOD activity of oxidative stress indicators，significantly lower level of Eh and mitochon‐drial membrane potential，JAK2and STAT3and Bcl2protein expression decread obviously，and myocardial infarction area，myo‐cardial apoptosis rate incread significantly，the myocardial tissue of MDA，H2O2levels and Bax protein expression significantly in‐creas，statistically significant difference（P<0.05）.Conclusion：Ligustrazine can alleviate myocardial ischemia-reperfusion injury，which may be related to the regulation of mitochondrial autophagy and JAK2/STAT3signaling pathway.
［Key words］Ligustrazine；JAK2/STAT3signaling pathway；Mitochondrial autophagy；Ischemia-reperfusion injury；Mechanism 作者简介：陈乘波，男，硕士，副主任医师，主要从事冠心病的诊治及介入治疗方面的研究，E-mail：。
心肌缺血是心脏性猝死的主要原因之一，冠状动脉再灌注是治疗缺血性疾病最有效的方法，但其可能加重细胞损伤，即缺血再灌注损伤。由于心肌细胞无法再生，减少心肌细胞缺血再灌注损伤的策略受到了广泛关注［1］。目前，心肌细胞缺血再灌注损伤的防治主要包括通过腺苷与别嘌呤醇减少炎症反应、阿托伐他汀钙降低TNF-α、IL-1β浓度与心肌细胞凋亡及心肌缺血预处理等［2］。心肌再灌注
期由于血氧的突然再补给而伴随活性氧（reactive oxy‐
gen species，ROS）的积累。线粒体不仅是心肌细胞产生ATP的关键细胞器，也是ROS的主要来源和靶点。ROS可通过过氧化氢离子氧化细胞膜和细胞器脂质，这种脂质过氧化进一步导致反应性醛的增加，进而导致线粒体损伤。内源性酪氨酸激酶2（ja‐nus kina signal transducers2，JAK2）是一种信号转导因子，信号传导和转录激活因子3（signal transduc‐ers and activators of transcription3，STAT3）为其受体，JAK2与STAT3结合后可启动目的基因表达，促进多种生长因子表达，减少细胞凋亡［3］。AG490为JAK2激酶的有效抑制剂，可抑制JAK2/STAT3信号通路的激活［4］。川芎嗪是从中药伞形科植物川芎提取出的四甲基吡嗪有效成分，具有抗血小板聚集、扩张血管等作用，临床常用于心脑血管疾病的治疗，但对于心肌缺血再灌注损伤的保护作用与机制鲜有报道［5］。本研究采用川芎嗪治疗心肌缺血再灌注损伤，阐明其保护作用并对可能的机制进行探究。
1材料与方法
1.1材料
1.1.1实验动物与试剂SD雄性大鼠购自北京维通利华实验动物技术有限公司，体重200~220g，生产许可证号：SCXK（京）2017-0011。戊巴比妥钠、肝素钠购自北京索莱宝科技有限公司；AG490、TTC、DAPI购自西格玛奥德里奇（上海）贸易有限公司；Bcl2、Bax、琥珀酸脱氢酶（succinate deh
ydrogena，SDH）及β-actin一级抗体购自细胞信号技术有限公司；抗JAK2、STAT3一级抗体购自圣克鲁斯生物技术公司；线粒体膜电位检测试剂盒（JC-1）购自中山公司；脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记（TdT-mediated dUTP nick labeling，TUNEL）染色试剂盒购自罗氏公司。
1.1.2主要仪器Langendorff小动物心脏灌注装置购自安徽正华生物仪器设备有限公司；Bio-Rad凝
胶成像系统购自美国Bio-Rad公司，Leica RM2135组织切片机购自德国Leica公司；LIOOS600T荧光显微镜购自日本尼康公司。
1.2方法
1.2.1动物造模及分组SD大鼠腹腔内注射戊巴比妥钠（50mg/kg），腹腔注射500U/kg肝素钠
20min后，仰卧位固定于无菌操作台。采用冠状动脉结扎术建立缺血再灌注模型，将左上肢、右上肢和左下肢接针形电极，用以记录大鼠心电图（elec‐trocardiogram，ECG）和心率（heart rate，HR）；于气管处行纵切口，插管连接动物呼吸机。同时参照文献［9］采用6-0线结扎左冠状动脉前降支，稳定10min 后，收紧线结即造成左冠状动脉闭塞以致大鼠心肌缺血，由左冠状动脉所支配的局部心肌发绀，心脏局部搏动受限，血压下降，ECG显示ST段波动较大或抬高或降低，呈现心肌梗死改变，视为大鼠心脏缺血成功，缺血30min后再灌注60min，以心电图ST抬高≥0.15mV为结扎成功的标
准，松开线结后ST-T回落超过50%为再灌注成功的标志。造模成功后将大鼠随机分为：对照组（IR组）、川芎嗪治疗组（Lig组）、川芎嗪治疗且AG490处理组（Lig-AG 组）及AG490处理组（AG组），15只/组。Lig组造模前灌胃3mg/L川芎嗪；Lig-AG组灌胃3mg/L川芎嗪且含有5mg/L的AG490；AG组灌胃5mg/L的AG490；给药体积5ml，IR组给予等体积生理盐水。
1.2.2LVDP、HR、±dp/dt max及CF的检测心脏缺血再灌注结束后，通过传感器（Biopac System）检测各组大鼠LVDP、HR及CF，该传感器与通过左心房插入左心室的注水乳胶球囊相连。心肌功能指数由左室舒张压和最大压力变化率（+dp/dt max）决定。在实验开始时，通过充气使LVEDP调整到大约5mmHg。隔离的心脏被恒温玻璃罩（37℃）包围以保持温度。所有数据均采用AcqKnowledge3.8.1软件包和Biopac数据采集系统进行记录和存储。
1.2.3心肌梗死面积检测心功能检测结束后，迅速剥离大鼠心脏，并沿长轴连续切成6片。在37℃、1%TTC孵育10min后，分别称重6个心肌切片。计算机辅助平面测量法（OPTIMAS v5.2）评估梗死区域的年龄百分比。标准化梗死面积（%）=梗死面积/总危险面积×100%。
1.2.4心肌细胞凋亡检测TUNEL染色检测心肌细胞凋亡水平。采用双染色法，TUNEL染色定量凋亡核，DAPI染色定量心肌细胞核总数。在400倍放大条件下，随机选取5个区域，对绿色染色的TUNEL
阳性细胞和所有蓝色DAPI 染色的细胞进行计数。细胞凋亡指数（%）=总阳性凋亡心肌细胞/总肌细胞
数×100%。1.2.5
线粒体膜电位检测
采用线粒体膜电位检
测试剂盒（JC -1）染色，荧光显微镜观察拍照。自噬细胞经JC -1染色后观察应显示绿色荧光，正常细胞经JC -1染色后应显示红色荧光，常用红绿荧光的相对比例来衡量线粒体去极化的比例。从红色荧光到绿色荧光的转变作为细胞凋亡早期的检测指标之一，荧光定量采用Image J 软件。1.2.6
氧化应激水平检测
取部分大鼠心脏组
织，试剂盒测定SOD 活性和H 2O 2、MDA 、GSH 、GSSG 水平。GSH 和GSSG 的值用于使用能斯特方程计算线粒体氧化还原电位（E h ）。1.2.7
Western blot华中师范大学研招网
提取心肌组织总蛋白并定
木瓜树长什么样
量。在蛋白样品中加入上样缓冲液，95℃或更高温度下变性10min 。将样品加入SDS PAGE 胶样品孔
（80V ，2h ）。膜转移后（90V ，60min ），2%BSA 密封过夜。TBST 清洗4次后，4℃下一级抗体孵育过夜。TBST 清洗4次，37℃下二级抗体孵育1h 。TBST 清洗4次，反应30s 后，将显影液加入成像系统进行曝光和图像采集，并以β-actin 作为内参蛋白计算蛋白相对表达量。1.3
统计学方法
数据统计采用SPSS16.0软件，
作图工具采用Graphpad5.01软件，组间比较采用t 检验，P <0.05表示差异具有统计学意义。
2
结果
2.1
LVDP 、HR 、±dp /dt max 及CF 的比较
如图1所
示，与IR 组相比，Lig 组LVDP 、HR 、+dp /dt max 和CF 明
显升高，差异具有统计学意义（P <0.05）；与Lig 组相比，Lig -AG 组、AG 组LVDP 、HR 、+dp /dt max 和CF 明显降低，差异有统计学意义（P <0.05）。2.2
大鼠离体心脏梗死面积比较
如图2所示，
TCC 染色结果显示，与IR 组相比，Lig 组心肌梗死面
积明显减小，差异具有统计学意义（P <0.05）；与Lig 组相比，Lig -AG 组、AG 组心肌梗死面积明显增加，差异具有统计学意义（P <0.05）
。
图1Lig 对缺血再灌注心脏功能损伤的影响Fig.1
Effect of Lig on ischemia reperfusion injury
Note ：Compared with IR group ，*.P <0.01；
compared with Lig group ，#.P <0.
01.
图2Lig 对大鼠心脏梗死体积的影响
Fig.2怎样做课件
Effect of Lig on the volume of heart infarction in rats
Note ：Compared with IR group ，*.P <0.05；
compared with Lig group ，#.P <0.
05.
图3Lig 对缺血再灌注后心肌细胞凋亡的影响（×400）Fig.3
Effect on myocardial cell apoptosis after ischemia reperfusion （×400）
Note ：Compared with IR group ，*.P <0.05；
compared with Lig group ，#.P <0.
05.
图4Lig 对缺血再灌注后线粒体膜电位的影响
Fig.4
Influence of Lig on mitochondrial membrane poten⁃tial after ischemia reperfusion
Note ：Compared with IR group ，*.P <0.05；
compared with Lig group ，#.P <0.
05.
2.3心肌细胞凋亡比较如图3所示，与IR 组相比，Lig 组细胞凋亡率明显减少，差异具有统计学意义（P <0.05）；与Lig 组相比，Lig -AG 组、AG 组细胞凋亡率明显增加，差异具有统计学意义（P <0.05）。2.4
线粒体膜电位比较
如图4所示，与IR 组相
比，Lig 组线粒体膜电位明显增加，差异具有统计学意义（P <0.05）；与Lig 组相比，Lig -AG 组、A
G 组线粒体膜电位明显降低，差异具有统计学意义（P <0.05）。2.5
线粒体氧化损伤的比较
如图5所示，与IR
组相比，Lig 组心肌组织SOD 活性、Eh 水平明显升高，MDA 、H 2O 2水平明显降低，差异均有统计学意义
（P <0.05）；与Lig 组相比，Lig -AG 组、AG 组SOD 活性、Eh 水平明显降低，MDA 、H 2O 2水平明显升高，差异均具有统计学意义（P <0.05）。2.6
JAK2、STAT3、Bcl2、Bax 的表达
如图6所示，
与IR 组相比，Lig 组JAK2、STAT3、Bcl2蛋白表达明
显升高，Bax 蛋白表达明显降低，差异均具有统计学意义（P <0.05）；与Lig 组相比，Lig -AG 组、AG 组JAK2、STAT3、Bcl2蛋白表达明显降低，Bax 表达明
显升高，差异均具有统计学意义（P <0.05）。3讨论
缺血性心脏病是临床常见心血管系统疾病之
一，实行冠状动脉再灌注可有效降低死亡率［6］。然而，在短时间内中断心肌供血，一定时间后恢复供血，原缺血心肌会发生较为严重的损伤，包括心肌功能异常和细胞死亡等，这种情况称为心肌再灌注损伤［7］。通常认为，再灌注时自由基爆发、细胞自噬、细胞凋亡等是缺血再灌注损伤的重要原因［8］。
细胞通过自噬机制来清除受损或不需要的线粒体称为线粒体自噬，发生缺血再灌注损伤时，线粒体可产生大量ROS ，且线粒体通透性发生改变，从而诱发线粒体自噬，线粒体通过细胞的自噬机制被清除［9-10］。另外，MDA 是自由基引起不饱和脂肪过氧化作用的特征产物，心肌缺血再灌注损伤时，线粒体内MDA 含量显著升高［11-12］。同时，GSH 是哺乳动物细胞内含量最丰富的多肽，研究表明，GSH 预处理可减少线粒体氧化应激，减少缺血再灌注损伤［13-14］。因此，缺血再灌注导致的线粒体能量障碍是细胞坏死和凋亡的关键环节。
川芎嗪对心血管病的治疗具有显著疗效，其作用机制主要有清除自由基、抗脂质过氧化、促进心肌细胞能量代谢、调控凋亡相关基因表达、影响细
胞因子等。熊响清等［15］研究表明，川芎嗪可以和参麦注射液协同作用治疗脑缺血再灌注损伤，缓解大鼠大脑缺血再灌注与多器官损伤；彭淼云等［16］研究表明当川芎嗪与地塞米松联合用药时，用于治疗肾缺血再灌注损伤，可能通过诱导Bcl2蛋白的合成，下调c -Fos 、ICAM -1蛋白的合成减轻肾损伤；有研究表明，川芎嗪能够平衡eNOS /iNOS 两种蛋白表达，维持体内NO 正常浓度以防止过量NO 造成的心肌组织损伤［17-18］。李鹏飞等［19］研究表明，川芎嗪作用于缺血再灌注的大脑时还可减少线粒体损伤。然而，川芎嗪对于心肌缺血再灌注损伤的保护与机制的研究鲜有报道。实验结果表明，川芎嗪能够显著
减小心肌梗死面积、改善心肌功能、减少心肌细胞凋亡，可对缺血再灌注后的心肌细胞产生明显保护作用。且川芎嗪能够抑制线粒体膜电位降低，抑制线粒体内MDA 表达、GSH /GSSG 升高并促进SOD 表达，
提高缺血再灌注后心肌细胞内线粒体的氧化应
图5Lig 对缺血再灌注后氧化应激反应的影响
Fig.5
Effect of Lig on oxidative stress respon after isch⁃emia reperfusion
Note ：Compared with IR group ，*.P <0.05；
compared with Lig group ，#.P <0.
05.
图6Lig 对缺血再灌注后JAK2/STAT3通路及Bcl2、Bax 蛋白表达的影响
Fig.6
Effects of Lig on JAK2/STAT3pathway ，Bcl2and Bax protein expression after ischemia reperfusion
Note ：Compared with IR group ，*.P <0.05；
compared with Lig group ，#.P <0.05.
激，进而抑制线粒体自噬，最终缓解缺血再灌注对于心肌细胞的损伤。
JAK2/STAT3信号通路是参与机体分化、代谢、血管再生与侵袭的重要信号通路，多种因子及药物可通过激活此通路促进细胞新生，改善缺血，参与心肌保护［20］。Bcl2蛋白质家族可在线粒体水平上决定细胞的存活或死亡，定位于细胞内膜系特别是线粒体外膜上的Bcl2可起抗凋亡作用［21-22］。Bax作为促凋亡因子可活化转移至线粒体外膜形成蛋白性孔道，改变线粒体膜通透性，激活下游caspa-9而诱导凋亡起始［23］。实验结果表明，川芎嗪能够促进JAK2/STAT3信号通路的激活与Bcl2的表达，同时抑制Bax表达。因此，川芎嗪可通过对JAK2/ STAT3信号通路的激活促进心肌细胞的保护作用，并可通过调节Bcl2与Bax表达抑制心肌细胞凋亡。
综上所述，JAK2/STAT3信号通路可能与缺血再灌注后的细胞凋亡相关，通过川芎嗪治疗可缓解缺血再灌注后心肌细胞的损伤。川芎嗪对于心肌缺血再灌注损伤的保护作用可能是通过对JAK2/ STAT3信号通路及线粒体自噬的调控实现的。
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［收稿2019‐11‐13修回2020‐03‐09］
（编辑陈阳）
